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1、血管炎（Vasculitis）,讲者：李然,1,概念,血管炎（Vasculitis）是一组以血管的炎症与坏死为主要病理改变的炎性疾病。临床表现因受累血管的类型、大小、部位及病理特点不同而表现各异。其常累及全身多个系统，引起多系统多脏器功能障碍，但也可局限于某一脏器。常累及的部位为皮肤、肾脏、肺、神经系统等。多数血管炎是原发的，常称之为系统性血管炎，还有一些与结缔组织病、感染、药物反应和肿瘤等相关，称为继发性血管炎。,2,历史,1866年临床医师Kssmaul和病理医师Maier描述了一例 具有发热、厌食、感觉异常、肌无力、肌痛、腹痛以及少尿的患者，血管病理显示为全身中小动脉小动脉结节性炎性损害
2、，称之为结节性动脉周围炎(periarteritis nodosa)。1903年Ferrari在报道类似病例时称之为结节性多动脉炎(polyarteritis nodosa)，后来被称为“经典的结节性多动脉炎”。1866年临床医师Kssmaul和病理医师Maier描述了一例 具有发热、厌食、感觉异常、肌无力、肌痛、腹痛以及少尿的患者，血管病理显示为全身中到小动脉的结节性炎性损害，称之为结节性动脉周围炎(periarteritis nodosa)。1903年Ferrari在报道类似病例时称之为结节性多动脉炎(polyarteritis nodosa)，后来被称为“经典的结节性多动脉炎”。,3,历
3、史,1952年Zeek在综述结节性动脉周围炎后首次对血管炎进行了分类，并首次提出了坏死性血管炎(necrotizing angiitis)用以区分5类系统性血管炎，即超敏性血管炎、变应性肉芽肿性血管炎、风湿性动脉炎、结节性动脉周围炎和颞动脉炎，此分类中未包括韦格纳肉芽肿以及大动脉炎(Takayasu arteritis)。1964年Alarcn-Segovia分类标准1975年de shazo分类标准1978年Fauci分类1984年lanham分类标准。,4,历史,1990年 美国风湿病学会(ACR)发表的血管炎的分类标准，主要就结节性多动脉炎、Churg-Strauss 综合征、韦格纳肉芽
4、肿、超敏性血管炎、过敏性紫癜(Henoch-Schnlein purpura)、颞动脉炎以及大动脉炎7种明确的血管炎病变进行了分析定义。1948年就被提及的“显微镜下的动脉周围炎(microscopic form of polyarteritis nodosa)”，即显微镜下多血管炎(microscopic polyangiitis)并未包括在ACR的分类中。,5,历史,1994年Chapel Hill会议（Chapel Hill Consensus Conference,CHCC）主要根据受累血管的大小对系统性血管炎进行了命名和定义。此次会议首次提及并建议使用显微镜下多血管炎这一命名，而非显
5、微镜下多动脉炎(microscopic polyarteritis)，因为显微镜下多血管炎主要累及微动脉、静脉和毛细血管，可无动脉受累。根据Chapel Hill会议的定义，显微镜下多血管炎的发病远多于结节性多动脉炎的发病。确定了主要血管炎性疾病的分类诊断标准,6,1994年Chapel Hill分类诊断标准,一、大血管炎巨细胞（颞）动脉炎（Giant cell arteritis）累及主动脉及其主要分支的肉芽肿性动脉炎，经常累及颈动脉的颅外分支，通常为颞动脉。经常发生于大于50岁的患者而且与风湿性多肌痛相关。大动脉炎（Takayasus arteritis）累及主动脉及其主要分支的肉芽肿性炎
6、症。通常发生在小于50岁的患者。,7,1994年Chapel Hill分类诊断标准,二、中血管炎结节性多动脉炎（Polyarteritis nodosa）累及中小动脉的坏死性炎症，无肾小球肾炎或发生于小动脉、毛细血管或者小静脉的炎症。川畸病（Kawasaki disease）累及大中小动脉的动脉炎，与皮肤粘膜淋巴结综合征相关。冠状动脉经常受累。主动脉或者静脉可能受累。通常发生于儿童。,8,1994年Chapel Hill分类诊断标准,三、小血管炎ANCA相关性血管炎韦格纳肉芽肿病（Wegeners Granulomatosis）累及呼吸道的肉芽肿性炎症，累及中小血管的坏死性血管炎（毛细血管、小
7、静脉、小动脉和动脉）。坏死性肾小球肾炎常见。变应性肉芽肿性血管炎（Churg-Strauss 综合征）累及呼吸道的富含嗜酸性粒细胞的肉芽肿性病变，并且存在累及中小血管的坏死性炎症，与哮喘和血嗜酸粒细胞增多症相关。显微镜下型多血管炎（Microscopic Polyangiitis）坏死性血管炎，少或无免疫沉积，累及小血管（毛细血管、小动脉、小静脉）。可见累及中小动脉的坏死性动脉炎。坏死性肾小球肾炎非常常见。经常发生肺毛细血管炎。,9,1994年Chapel Hill分类诊断标准,三、小血管炎非ANCA相关性血管炎过敏性紫癜（Henoch-Schnlein purpura）伴有以IgA为主的免疫
8、复合物沉积的血管炎，通常累及小血管（毛细血管、小动脉、小静脉）。典型者可累及皮肤、胃肠道和肾小球，与关节疼痛或者关节炎相关。冷球蛋白血症（Cryoglobulinemic Vasculitis）伴有以冷球蛋白免疫沉积的血管炎，通常累及小血管（毛细血管、小动脉、小静脉）。血中可发现冷球蛋白。皮肤或者肾小球经常受累。皮肤白细胞破碎性血管炎（Cutaneous Leukocytoclastic Vasculitis）单独发生的皮肤白细胞破碎性血管炎，无系统性血管炎或肾小球肾炎表现。,10,11,ANCA相关性血管炎,12,什么是ANCA？,13,抗中性粒细胞细胞浆抗体（Antineutrophil
9、Cytoplasmic Antibody,ANCA）,一种以接免疫荧光法（IIF）可观察到两种荧光类型：在胞浆内呈粗大颗粒状、不均匀分布者称为胞浆型（c-ANCA）；荧光沿细胞核周围呈线条状分布者称为核周型（p-ANCA）。髓过氧化物酶(MPO)和蛋白酶 3(PR3)是 ANCA 相关小血管炎血清中ANCA的两个主要靶抗原。c-ANCA的特异性靶抗原为PR3，与WG密切相关；p-ANCA的主要靶抗原为 MPO，与CSS及MPA密切相关。,14,ANCA,IIF联合ELISA检测，若cANCA合并抗PR3抗体阳性，pANCA合并抗MPO抗体阳性，则二者用于诊断原发性小血管炎的特异性到达99%AN
10、CA可以作为诊断、指导治疗和监测病情活动、复发的诊断血清学指标。Hagen EC,Daha M,Hermans J,et al.Kidney Int,1998;53:74353.,15,ANCA,结缔组织病的病人如RA、SLE和肌炎，偶可表现出ANCA阳性，但大多是非MPO-ANCA,和非PR3ANCA。胆囊纤维化、心内膜炎感染、HIV感染，溃疡性结肠炎，肝硬化，偶尔会出现ANCA阳性。这有特殊的临床意义，因为感染可以出现酷似血管炎的症状。一项大型多中心合作的欧洲实验总结。其结果强调大量原发性小血管炎的病人ANCA阴性，因此阴性结果无法排除高度可疑血管炎的病人。ANCA只有在临床综合分析下才有
11、效。,16,病因及发病机制,到目前为止，关于 ANCA 相关小血管炎的发病机制还不清楚，可能涉及以下因素：1、遗传易感性 FcRIIa 基因 H/H131 和 V/V158纯合子2、环境暴露 不同的地域 硅暴露3、感染因素 金黄色葡萄球菌 细小病毒 B194、药物因素 丙基硫氧嘧啶（PTU）总的来说，血管炎主要由外来或自身抗原诱发的免疫复合物沉积与补体激活、T细胞介导的细胞免疫、自身抗体及细胞因子的活化等异常免疫反应所致。,17,临床表现,中老年为主 非特异性表现发烧、乏力、体重下降多脏器受累实验室检查,18,肺受累的表现,肺受累50%肺出血咳嗽、咯血、呼吸困难胸片阴影、结节和空洞易误诊为感染
12、、肿瘤和结核弥漫性肺泡毛细血管炎易误诊为感染、肺水肿,19,20,肾脏受累表现,血尿、蛋白尿、细胞管型可隐袭起病多为非少尿性易误诊为CRF免疫病理和电镜寡免疫性（Pauci-immune）肾小球肾炎局灶阶段性肾小球肾炎,21,头颈部受累的表现,眼-结膜炎、角膜溃疡、巩膜、畏光流 泪、视力下降耳-中耳炎、耳鸣，听力下降鼻-鼻窦炎，鼻息肉，鼻甲肥大、鼻鞍部变形咽喉-咽炎、咽鼓管炎，声门下狭窄,22,其他器官受累表现,外周神经系统多发性单神经炎感觉过敏、迟钝关节肌肉痛皮肤-皮疹，溃疡，坏疽，结节，网状青斑消化道-食道炎，溃疡，出血前列腺炎，睾丸炎,23,实验室检查,一般指标白细胞增多、血小板增高及与
13、出血不相称的贫血血沉(ESR)升高、C反应蛋(CRP)增高蛋白尿、血尿、血尿素氮升高、肌酐升高特异性指标-ANCA,24,血管炎的诊断,关于系统性血管炎的分类及诊断问题一直存在争论。目前有两种主要的分类方法：1990 年美国风湿病协会（ACR）诊断标准 1994 年 Chapel Hill 会议（CHCC）分类诊断标准 Fries JF,Hunder GG,et al.:Rheum 1990;33:1135-1136.Jennette JC,et al.Arthritis Rheum 1994;37:187-192.,25,美国1990年WG诊断标准,鼻或口腔炎，口腔溃疡，脓性或血性鼻分泌物胸
14、片示结节，固定性浸润或空洞尿沉渣示镜下血尿（5RBC/HP），或RBC管型活检见动脉壁，动脉周围或血管外部位有肉芽肿性炎症有2项阳性，即可诊断为WG,26,1990年美国PAN诊断标准,体重下降4kg网状青斑睾丸痛或压痛肌痛、无力、腿肌压痛单或多神经病变舒张压90mmHg血尿素氮或肌酐升高血清HBV标记阳性动脉造影异常活检示中、小动脉炎症 10条中至少有3条可以考虑PAN,27,1990年美国CSS的诊断,1 哮喘史2 血嗜酸性粒细胞增高10%3 单神经炎，多发性单神经炎4 游走性或一过性肺浸润5 副鼻窦炎6 病理血管壁及血管壁外嗜酸性粒细胞浸润，甚至肉芽肿形成 4/6阳性可诊断,28,29,
15、CHCC对AAV的分类诊断,小血管炎ANCA相关性血管炎韦格纳肉芽肿病 累及呼吸道的肉芽肿性炎症，累及中小血管的坏死性血管炎（毛细血管、小静脉、小动脉和动脉）。坏死性肾小球肾炎常见。变应性肉芽肿性血管炎 累及呼吸道的富含嗜酸性粒细胞的肉芽肿性病变，并且存在累及中小血管的坏死性炎症，与哮喘和血嗜酸粒细胞增多症相关。显微镜下型多血管炎 坏死性血管炎，少或无免疫沉积，累及小血管（毛细血管、小动脉、小静脉）。可见累及中小动脉的坏死性动脉炎。坏死性肾小球肾炎非常常见。经常发生肺毛细血管炎。,30,血管炎的诊断,上述分类存在许多缺陷：ACR 诊断标准是通过对大宗系统性血管炎分析得出的标准，该标准为研究血管
16、炎病人提出了标准的方法，并且能够尽量做到区别不同的血管炎综合征，但是不能准确区分血管炎与其他疾病；而且该标准没有MPA作为一类独立的疾病，也没有ANCA 作为潜在的分类标准。CHCC 分类诊断标准的目的是为每一类疾病提出一个绝对的病理上的定义，因此并不宜用作分类或者诊断标准。,31,血管炎的诊断,“替代标志”（surrogate marker）Sorensen 等人为了 CHCC 分类诊断标准能够方便的应用于临床，对于肾小球肾炎和肉芽肿性病变提出了简明的临床的替代标志，即如果临床出现该类症状或表现时，那么则高度提示相应器官存在病变累及。,32,替代标志(surrogate marker),受累
17、器官肾小球肾炎动脉炎 下呼吸道的肉芽肿性病变 上呼吸道的肉芽肿性病变,替代标志蛋白尿以及伴红细胞管型血尿 血管造影或超声提示动脉狭窄或者动脉瘤在除外其他病因的情况下（如 感染和恶性 肿瘤），影像学提示肺部浸润、空洞超过一个月血性鼻腔分泌物和/或硬痂大于 一个月；慢性鼻窦炎、中耳炎 或者乳突炎(影像学证实，CT 或者MRI)；颅骨或者软骨毁损；没有外伤的情况下急性听 力丧失,Sorensen SF,Slot O,Tvede N,Petersen J:Ann Rheum 2000;59:478-482.,33,新分类方法,不同的医院或研究中心在血管炎的分类中使用的分类方法通常并不一致，往往造成诊断
18、的不一致，因此也造成在流行病学研究和其他临床研究中其研究结果没有可比性。为解决这一问题，英国风湿病领域的流行病学家 Watts 等人最近对于系统性血管炎包括 ANCA 相关小血管炎和结节性多动脉炎提出了新的分类法则。Watts R,Lane S,Hanslik T,Hauser T,Hellmich B,Koldingsnes W,Mahr A,Segelmark M,Cohen-Tervaert JW,Scott D:Ann Rheum Dis 2007;66:222-227.,34,35,36,新分类方法,我们意识到新的分类法则尽可能减少重叠诊断和不能分类诊断的数量，但是忽略了部分病理、病
19、因以及预后因素,因此不能反映潜在的病理表现或者不同的病因。这些缺点限制了该法则在某些临床研究中的应用，但是为临床流行病学的研究提供了一个较好的方法，能够使不同的研究中心对于诊断具有一致性和可比性。,37,如何诊断ANCA相关小血管炎？,临床表现非特异性症状 多脏器受累符合诊断标准病理学证据：金标准ANCA,综 合 分 析,38,鉴别诊断,39,伯明翰系统性血管炎活动评分(Birmingham vasculitis activity score,BVAS),40,以下各项为前4周内，由血管炎所致的新近表现或病情加重 系统性表现 3(最高总分)皮肤表现 6(最高总分)粘膜/眼 6(最高总分)耳鼻喉
20、 6(最高总分)胸部 6(最高总分)心血管 6(最高总分)腹部 9(最高总分)肾脏 12(最高总分)神经系统 9(最高总分)说明：1各系统评分皆有最高限，评分总分最高63分215分以上为活动3Loqmani R A,Bacon P A,moots R J,et al.Birmingham vasculitis activity score(BVAS)in systemic necrotizing vasculitis.Q J Med,1994,87:671-8.,41,血管炎的治疗,治疗原则早期诊断早期治疗足够疗程治疗阶段诱导缓解维持缓解治疗,42,诱导治疗：糖皮质激素和CTX（一线）,强的松
21、剂量：1mg/kgd，4-6周5-10mg/d 维持,即作为细胞毒药物的伴随药物或基础药物,累计激素治疗的时间为1-2年甲泼尼龙冲击疗法主要用于重症患者如急进性肾小球肾炎和肺大出血,一般静脉点滴每次0.51g,每日或隔日1次,连续3次为1个疗程,个别重症患者需要23个疗程环磷酰胺（CTX）口服：2mg/kg d 静点：0.5-1.0g/m2，每月1次，连续3-6个月。两种给药途径疗效相当，但口服给药途径副作用更大,43,诱导期治疗注意事项,感染：可有机会性感染，类似免疫缺陷真菌卡氏肺孢子菌混合感染环磷酰胺副作用出血性膀胱炎、膀胱癌骨髓抑制。对不耐受者可用甲氨蝶呤及硫唑嘌呤替代,44,维持缓解治
22、疗总结,本病容易复发，不宜过早停药激素：小剂量或停用环磷酰胺副作用大，一般用其他免疫抑制剂代替，除CTX外，证据最为充分的是硫唑嘌呤（AZA）可用AZA长期维持1-2年或小剂量强的松联合AZA,45,其他治疗方法,血浆置换用于MP+CTX治疗欠佳的病例特异性单克隆抗体静注大剂量免疫球蛋白（0.4g/kg/d）终末期肾衰竭者可透析或肾移植。,46,血浆置换与激素冲击比较（MEPEX研究）,血浆置换相对于静脉注射甲基泼尼松龙对于严重病例的治疗作用机理最近已在MEPEX研究中确定，这项研究对象是151名患有肾脏血管炎（大部分是MPA），而且血清肌酐大于500mol/L的患者。除常规口服泼尼松龙和环磷
23、酰胺的治疗以外，患者或接受血浆置换60mL/kg7次，或给予3天剂量的甲基泼尼松龙15mg/kg。中期分析显示，3个月后，血浆置换组69的患者仍然存活并且不需要透析治疗，而静脉注射甲基泼尼松龙组这一比例只有49（P=0.02）。在1年随访期内，仍能观察到这一优势。,47,血浆置换疗法,适应症合并抗GBM抗体急性肾衰竭依赖透析肺出血方法每次置换血浆24 L，每天1次，连续数日后依情况改为隔日或数日1次。,48,丙种球蛋白,大剂量静脉丙种球蛋白0.4 g/kg/d，35 d为1个疗程，部分病人有效，但价格昂贵。目前临床效果还没有定论。,49,抗B细胞疗法,利妥昔单抗是直接对抗CD20分子的特异性单
24、克隆抗体，一般分布在B细胞表面，但不分布于浆细胞。在一项小型公开试验中，该药表现出B细胞清除和随后发生的ANCA消失以及临床症状缓解。,50,TNF-拮抗剂,阻断肿瘤的生物制剂坏死因子（TNF）包括依那西普、英夫利昔单抗、阿达木单抗，其中依那西普是没有额外的有效性在维持缓解期，并出现了与恶性肿瘤的风险相关联，目前没有可用的数据证明使用阿达木单抗的疗效，只有有限的数据证明英夫利昔单抗是有效的。,51,others,其他新的治疗方法包括足叶乙甙，15-脱氧精胍菌素，静脉硫唑嘌呤，治疗剂量辐射和高剂量清髓性化疗与干细胞移植。然而，这些方法中具有很强的相关联不利的影响。在没有进一步的数据，这些不应该被用于实验性疗法。,52,小结,血管炎的基本概念及分类目前关于ANCA相关性的诊断标准多种多样，明确诊断需综合分析ANCA相关性血管炎的治疗以糖皮质激素联合环磷酰胺为一线治疗方案，其他治疗方法有待进一步研究,53,54,
