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1、房颤抗栓治疗2017,南昌大学第一附属医院心内 聂俊刚,AF抗栓治疗的意义,流行病学：在人群中的发病率约为1%2%，我国3085 岁居民房颤患病率为0.77，其中80 岁以上人群患病率达30以上,流行病学：非瓣膜病房颤占房颤患者的绝大多数，缺血性脑卒中的年发生率约5，是无房颤患者的27 倍,流行病学：瓣膜病中，二尖瓣狭窄患者房颤的患病率最高，约占40%，而瓣膜病房颤脑卒中发生率是无房颤患者的17倍,AF抗栓治疗的意义,流行病学：房颤所致脑卒中占所有脑卒中的20%相同的栓塞风险评分下，亚洲人群发生脑卒中风险高于非亚洲人 房颤相关脑卒中，病死率2倍于非房颤相关的脑卒中；医疗费用1.5 倍于非房颤相
2、关脑卒中,房颤患者脑卒中风险评估与抗凝策略,推荐采用CHA2DS2-VASC 评分系统瓣膜性房颤,房颤患者脑卒中风险评估与抗凝策略,瓣膜性房颤：风湿性二尖瓣狭窄、机械瓣或生物瓣置换术后、或二尖瓣修复术后合并的房颤瓣膜病房颤为栓塞的主要危险因素，具有明确抗凝适应证，无需再进行栓塞危险因素评分,房颤出血风险评估与抗凝策略,风险因素:分为可纠正和不可纠正的危险因素,出血风险增高者亦常伴栓塞风险增高，纠正出血风险的可逆性因素，严密监测，制定适宜的抗凝治疗方案华法林出血风险：规范治疗情况下，颅内出血的发生率0.1%0.6%,房颤出血风险评估与抗凝策略,华法林VS安慰剂,脑卒中的相对危险度降低64缺血性脑
3、卒中相对危险度降低67%每年所有脑卒中的绝对风险降低2.7%全因死亡率显著降低26,华法林VS新型口服抗凝药,优点：不需常规凝血指标的监测，较少食物和药物相互作用减少脑卒中及体循环栓塞疗效上不劣于华法林（达比加群酯110 mg，每日2 次和利伐沙班）优于华法林（达比加群酯150 mg，每日2 次和阿派沙班）每年所有脑卒中的绝对风险降低2.7%全因死亡率显著降低26大出血不多于华法林（达比加群酯150 mg，每日2 次和利伐沙班）,抗凝策略选择,非瓣膜病房颤患者：华法林或NOACs 均可选用，优先推荐NOACs瓣膜病房颤患者：由于NOACs 尚无证据支持用于此类患者，故应选用华法林,华法林策略选
4、择,SAMe-TT2R2 评分可能预测INR控制不佳最高分为8 分性别、年龄（2 分时更换为NOACs,华法林策略选择,华法林药代学特征：口服吸收迅速：强水溶性、胃肠道迅速吸收，生物利用度100%达峰时间：给药后90 min 达血药浓度峰值，半衰期3642 h 蛋白结合率高：吸收后与血浆蛋白结合率达98 99，主要在肺、肝、脾和肾中储积，经肝脏细胞色素P450 系统代谢，代谢产物由肾脏排泄 影响因素：遗传及环境因素,华法林作用机制,华法林作用靶点1、环氧化维生素K还原酶（抑制）环氧化维生素K-维生素K 抑制 维生素K-还原型维生素K2、抑制抗凝蛋白调节素S 和C 的羧化作用而具有促凝血作用,凝
5、血因子II、VII、IX、X-激活活化的凝血因子（还原型维生素K),华法林使用方式,华法林药物用法：初始剂量：1-3mg 2-4周达到目标值 快速抗凝：与肝素或低分子肝素合用5d以上，达标后停用肝素 华法林维持剂量均值 3mg,不建议用负荷剂量 INR 2.03.0 TTR60%的疗效最佳,特殊患者INR要求,华法林监测：老年人：INR 目标值（2.03.0）主动脉瓣置换术：INR目标为2.03.0 二尖瓣置换术后：INR 目标为2.53.5，植入两个瓣膜的患者，建议INR 目标为2.53.5 INR 在1.52.0 范围时脑卒中风险增加2 倍,暂不宜使用华法林,围术期（含眼科与口腔科手术）或
6、外伤明显肝、肾功能损害中重度高血压 血压 160/100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）凝血功能障碍伴有出血倾向活动性消化性溃疡两周之内大面积缺血性脑卒中妊娠 其他出血性疾病,INR升高处理方式,INR 5.0-10.0 维生素K1 1.02.5 mgINR 在10.0 以上 维生素K1 5.0 mg轻微出血而INR 在目标范围内:不必立即停药或减量，应寻找原因并加强监测与华法林相关的严重出血:首先立即停药，输注凝血酶原复合物迅速逆转抗凝，静脉注射维生素K1 5.010.0 mg。,华法林不良反应,出血：INR 23时严重出血的发生率为每年1.4 3.4，颅内出血的发生率为每年0
7、.4 0.8非出血反应：皮肤坏死和肢体坏疽，还能干扰骨蛋白的合成，导致骨质疏松和血管钙化（罕见）,NOACs适宜人群,非瓣膜性房颤其他瓣膜性疾病：自体主动脉瓣狭窄、关闭不全、三尖瓣关闭不全、二尖瓣关闭不全患者合并房颤可以使用瓣膜性房颤：心脏人工机械瓣膜和中度至重度风湿性二尖瓣狭窄房颤患者禁用NOACs,新型口服抗凝药药代学,新型口服抗凝药药代学,NOACs推荐使用剂量,达比加群酯 150 mg，每日2 次或 110 mg，每日2 次利伐沙班 20 mg，每日1 次阿派沙班 5 mg，每日2 次艾多沙班 60 mg，每日1 次,NOACs降低剂量,对高龄（80 岁），或肌酐清除率3049 ml/
8、min，或出血风险高，或同时使用有相互作用的药物（如维拉帕米）者，达比加群酯应使用每次110 mg，每日2 次对肌酐清除率3049 ml/min，或出血评分高者利伐沙班应使用每次15 mg，每日1 次其他出血高危的患者因病情需要联合抗血小板药物治疗的患者,NOACs与华法林桥接,INR2.5，应监测INR 变化，待INR2.5 后按上述办法换药,NOACs与其他抗栓药桥接,使用普通肝素抗凝的患者，可在停用肝素后立即使用NOACs肾功能不良者可延迟数小时使用低分子量肝素者，可在下次应该用药时换用NOACs使用口服抗血小板药物者，可直接换用NOACs,NOACs监测及注意事项,1）NOACs 半衰
9、期短，用药后1224 h 作用即可消失，因此必须保证患者服药的依从性2）每日2 次用药的药物漏服6 h 以内，应该补服前次漏服的剂量，对于高脑卒中风险和低出血风险的患者，补服药物可延长至下次；计划服药时间每日1 次用药的药物漏服12 h 以内，应该补服前次漏服的剂量。超过此期限，不再补服，而且下一次仍使用原来剂量，不要加倍,NOACs监测及注意事项,3）如果忘记是否已经服用，每日1 次的药物，若出血风险较低或栓塞风险较高（CHA2DS2-VASc 3），可再服1 次，以后按正常服用。若出血风险较高或栓塞风险较低（CHA2DS2-VASc 2），可下次按正常服用。每日2 次的药物下次按常规时间和
10、剂量服用4）如果不慎服用了2 倍的剂量，每日1 次的药物可按原计划在24 h 后继续服用原剂量；每日2次的药物，停服1 次，在24 h 后开始按原剂量服用,NOACs监测及注意事项,5）严重超量服用NOACs（2 倍），需要立即到医院就诊，以便严密观察有无出血发生6）服用NOACs 不需常规进行有关凝血的化验检查。但若发生严重出血，血栓事件，需要急诊手术，肝肾功能不良，怀疑药物相互作用或过量服用时，可进行相应检测。服用达比加群酯者，活化部分凝血活酶时间（APTT）2 倍正常上限，服用利伐沙班者，PT（需用敏感试剂）2 倍正常上限，说明出血风险增加,NOACs监测及注意事项,7）服用NOACs
11、需对患者进行定期随访，至少每3 个月1 次。每次随访应了解是否有血栓栓塞和出血事件，药物不良反应，用药依从性和合并用药8）对正常肾功能者每年进行1 次血常规和肝肾功能检查,NOACs出血处理,1）如果是小出血，可以延迟或暂停1 次药物，观察出血情况，确定以后是否继续服用。注意是否同时应用具有相互作用的药物2）发生非致命性大出血，应立即采用压迫止血或外科止血，补充血容量，必要时给予补充红细胞，血小板或新鲜血浆。对达比加群酯还可采用利尿和透析3）发生危及生命的大出血，除上述措施外，可考虑给予凝血酶原复合物浓缩剂，活化因子a 等药物4）可考虑应用NOACs 逆转剂,肾脏疾病的抗凝治疗,慢性肾脏疾病合
12、并房颤患者的抗凝治疗：CKD 既是出血危险因素又是血栓事件的危险因素华法林-可显著降低CKD 患者的脑卒中或血栓栓塞风险，但也显著增加出血风险剂量 几乎完全通过肝脏代谢清除，代谢产物仅有微弱抗凝作用，通过肾脏排泄，肾功能不全患者根据INR 调整剂量,肾脏疾病的抗凝治疗,NOACs：适应证：对非瓣膜病房颤合并轻或中度CKD 患者，可以选择NOACs，达比加群酯不推荐用CrCl30 ml/min 的患者。利伐沙班和艾多沙班不能用于透析患者 剂量调整：CrCl 3049 ml/min 时NOACs 应采用低剂量，达比加群酯每次110 mg，每日2 次；利伐沙班达每次15 mg，每日1 次,围术期患者
13、的抗凝治疗,华法林 手术前：接受华法林治疗的房颤患者在手术前需暂时停药 若非急诊手术，一般需要在术前5 天左右（约5 个半衰期）停用华法林，并使INR 降低至1.5 以下。若INR1.5 但患者需要及早手术，可予患者口服小剂量维生素K1（12 mg），如存在较高血栓栓塞风险，建议桥接治疗当INR 下降时，开始全剂量UFH 或治疗剂量的LMWH 治疗。术前持续静脉应用UFH 至术前6 h 停药。皮下注射UFH 或LMWH，术前24 h 停用,围术期患者的抗凝治疗,华法林 手术后：根据手术出血的情况，在术后1224 h重新开始抗凝治疗，出血风险高的手术，可延迟到术后4872 h 再重启抗凝治疗，术
14、后起始可用UFH或LMWH 与华法林重叠。华法林抗凝达标后，停用UFH 或LMWH,围术期患者的抗凝治疗,服用NOACs 的患者：无需桥接治疗手术前：根据出血风险及肾功能状态决定停用的时间。当无临床重要出血危险，可以在NOACs 抗凝治疗的谷值浓度时进行手术（如最近1 次服药12 h 或24 h 之后，根据每日2 次或每日1 次服药而定）。肾功能正常的患者有轻微出血风险的择期手术，推荐在手术前24 h 停服NOACs；对有大出血风险的手术，推荐手术前48 h 停服NOACs。服用利伐沙班且肌酐清除率在1530 ml/min 的患者，出血风险低危及高危停药时间分别为36 h 或48 h。服用达比
15、加群酯的患者，主要依据患者肾功能的情况，术前2496 h 停药。,围术期患者的抗凝治疗,服用NOACs 的患者：手术后：如果手术后即刻能够完全止血，可在68 h 后开始服用NOACs。大多数外科手术后4872 h 再重启抗凝治疗,房颤射频消融围术期抗凝,射频消融术前：华法林达标或NOACs 至少3 周或行经食管超声排除心房内血栓。华法林抗凝达标者术前无需停药，维持INR2.02.5。NOACs 可以术前1224 h 停用或不停用）射频消融术中：予普通肝素，并维持ACT 在300400 s射频消融术后：止血充分，无心包积液，鞘管拔出34 h 后恢复使用NOACs或华法林。消融后应用华法林或NOA
16、Cs 抗凝治疗至少2 个月。此后是否需要长期抗凝取决于栓塞危险因素,植入器械围术期抗凝,华法林：围术期不停用华法林，可减少出血及血栓事件。NOACs：术前根据出血风险及肌酐清除率停用NOACs 1248 h，无需桥接治疗，术后数小时至2 d（根据CHA2DS2-VASc 危险评分）重新启用抗凝药,房颤合并冠心病的抗栓治疗,行急诊或择期经皮冠状动脉介入术（PCI）华法林：继续使用NOACs：在行PCI 时均建议停用。故目前仍建议择期PCI 时，应停用NOACs 最好24 h 以上,房颤合并冠心病的抗栓治疗,行急诊或择期经皮冠状动脉介入术（PCI）华法林：继续使用NOACs：在行PCI 时均建议停
17、用。故目前仍建议择期PCI 时，应停用NOACs 最好24 h 以上,房颤合并冠心病的抗栓治疗,合并急性冠状动脉综合征（ACS）和/或PCI 出血风险高：三联（华法林或NOACs、阿司匹林联合氯吡格雷）1 个月，其后华法林或NOACs 与1 种抗血小板药物（阿司匹林或氯吡格雷）的两联抗栓治疗至ACS 和/或PCI 术后1 年出血风险低：三联6 个月，其后应用华法林或NOACs 与一种抗血小板药物（阿司匹林或氯吡格雷）的两联抗栓治疗至ACS 和/或PCI 术后1 年,房颤合并冠心病的抗栓治疗,择期PCI 患者联合抗栓治疗建议出血风险高：三联抗栓治疗1 个月，其后应用华法林或NOACs 与一种抗血
18、小板药物（阿司匹林或氯吡格雷）的两联抗栓治疗至PCI 术后6 个月。其后，单用口服抗凝药。出血风险低：三联抗栓治疗1 个月，其后应用华法林或NOACs 与一种抗血小板药物（阿司匹林或氯吡格雷）的两联抗栓治疗至PCI 术后1 年,其他情况,房颤合并稳定性冠心病或动脉粥样硬化：均推荐口服抗凝药单药治疗，除非患者冠状动脉事件风险非常高，且出血风险较低，否则不主张口服抗凝药联合抗血小板治疗肥厚型心肌病合并房颤：血栓栓塞事件发生率高，无需进行CHA2DS2-VASC 评分，均应抗凝治疗,房颤转复的抗凝治疗,房颤持续时间48 h 或不明的患者：使用剂量调整的华法林（INR 2.03.0）或NOACs 进行至少3 周的抗栓治疗。或经食管超声心动图检查无左心房或心耳血栓，在抗凝治疗下，提前进行转律治疗（不必等待3周的抗凝）。复律后继续进行4 周的抗凝治疗。其后，具有栓塞危险因素的患者，继续长期抗凝治疗房颤发作48 h：在应用普通肝素或低分子肝素或NOACs 治疗下可直接进行心脏复律。转律后无论有否栓塞危险因素继续进行4 周的抗凝。其后，具有脑卒中危险因素的患者，长期抗凝治疗,房颤转复的抗凝治疗,房颤持续时间48 h且伴血流动力学不稳定（心绞痛、心肌梗死、休克或肺水肿）：应立即进行心脏复律，尽快启动抗凝治疗。复律后继续抗凝治疗。口服抗凝治疗的持续时间（4 周或长期）取决于患者,
