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1、抗恶性肿瘤药物,概述,恶性肿瘤严重危害人类健康，是城市人口的第一死因。治疗手段：手术切除、放射治疗、化学治疗新治疗手段：免疫治疗、血管生成抑制剂治疗、基因治疗、生物反应调节剂治疗等抗肿瘤药：地位及局限性 辅助：控制播散和转移，抑制复发 可治愈：睾丸癌、绒癌、淋巴瘤、白血病等,一、抗肿瘤药的分类,按作用方式：细胞毒类（传统化疗药）非细胞毒类,细胞毒类抗恶性肿瘤药分类,根据化学结构及来源分类烷化剂抗代谢药(结构类似物)抗肿瘤抗生素抗肿瘤植物药其他,根据作用机制分类1.干扰核酸生物合成的药物2.直接影响DNA结构与功能的药物3.干扰转录过程阻止RNA合成的药物4.干扰蛋白质合成与功能的药物 根据药物
2、作用的细胞增殖周期分类1.细胞周期非特异性药物2.细胞周期特异性药物,非细胞毒类抗恶性肿瘤药分类,根据作用机制分类调节体内激素平衡药单克隆抗体信号转导抑制剂细胞分化诱导剂细胞凋亡诱导剂新生血管生成抑制剂抗肿瘤侵袭及转移药肿瘤耐药性逆转药其他,二、抗肿瘤药的药理作用机制,细胞毒类抗肿瘤药的作用机制非细胞毒类抗肿瘤药的作用机制,细胞毒类抗肿瘤药的作用机制,肿瘤细胞生物学共性：分化不良、增殖过度诱导分化、抑制增殖或导致死亡,肿瘤细胞增殖动力学,增殖细胞群 指标生长比率(growthfraction,GF)细胞周期:G1期、S期、G2期、M期;控制点:G1/S期、S/G2期和G2/M期特点：呈指数方式
3、生长，生化代谢活跃，对药物敏感。非增殖细胞群静止(G0)期细胞 暂不增殖的后备细胞,肿瘤复发的根源，对药物不敏感无增殖力或已分化细胞 肿瘤中比例很少死亡细胞,细胞增殖周期及药物作用,抗肿瘤药物按细胞增殖周期分类:,细胞周期非特异性药物 可杀灭处于增殖周期各时相的细胞甚至包括G0期细胞的药物，如烷化剂和抗癌抗生素。细胞周期特异性药物 仅对增殖周期的某些时相敏感而对G0期细胞敏感的药物，如作用于S期的抗代谢药和作用于M期的长春碱类等。,各类抗肿瘤药杀灭小鼠细胞的量效曲线：骨髓干细胞，-：淋巴瘤细胞,氮芥,非细胞毒类抗肿瘤药的作用机制,改变激素失衡状态抑制增殖相关受体活性抑制细胞信号转导分子诱导分化
4、诱导凋亡抑制新生血管生成抑制转移逆转肿瘤耐药性其他,第二节 细胞毒类抗肿瘤药,一、影响核酸生物合成的药物（抗代谢药）核酸合成前体的结构类似物 主要作用于S期 周期特异性药物,核酸碱基结构示意图,腺嘌呤,鸟嘌呤,胞嘧啶,尿嘧啶,胸腺嘧啶,一碳单位与四氢叶酸,5,10-甲酰四氢叶酸,脱氧胸苷酸（dTMP）,嘌呤核苷酸的合成1.从头合成5-R-P IMP 2.补救合成 腺嘌呤 AMP PRPP+次黄嘌呤 IMP+PPi 鸟嘌呤 GMP 腺嘌呤核苷,C8 N5,N10=CH-FH4 C2 N10_CHO_FH4,APRT HGPRTHGPRT,腺苷激酶,AMP,磷酸核糖转移酶,（5磷酸核糖焦磷酸）,次
5、黄嘌呤核苷酸,嘧啶核苷酸的合成1.从头合成 UMP UDP2.补救合成嘧啶+PRPP一磷酸嘧啶核苷酸+PPi尿嘧啶核苷 UMP 胞嘧啶核苷 CMP 脱氧胸苷 dTMP,CO2 谷氨酰胺,嘧啶磷酸 核糖转移酶,胞苷激酶,UTP CTP dCTP,CTP 合成酶,尿苷激酶,磷酸戊糖途径的氧化反应 葡萄糖 6 磷酸葡萄糖+2NADP+H2O G-6-PD 5 磷酸核糖+CO2+2NADPH+2H+脱氧(核糖)核苷酸的生成 NDP dNDP,核糖核苷酸还原酶,己糖激酶,抗肿瘤药阻断DNA合成的作用环节,甲氨喋呤(methotrotrexate,MTX,氨甲喋呤),1.二氢叶酸还原酶抑制剂,药理作用对二
6、氢叶酸还原酶有强而久的抑制作用 使dTMP合成受阻 也可阻止嘌呤核苷酸的合成。临床应用 急性白血病（儿童）；绒癌等。亚叶酸钙作为救援剂可减轻骨髓毒性（大剂量MTX经一定时间后用救援剂，提高对实体瘤的效果）,氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-FU),2.胸苷酸合成酶抑制剂,药理作用5-FU在胞内转变为5F-dUMP(5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸)抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻止dUMP甲基化为dTMP，阻止DNA合成，影响S期(5F-UMP)掺入RNA中干扰蛋白质的合成，对其他各期细胞也有作用临床应用 对多种肿瘤有效，消化道肿瘤及乳腺癌疗效好,6-巯嘌呤(6-mercaptopurine,6-MP
7、),次黄嘌呤,巯嘌呤,3.嘌呤核苷酸互变抑制剂,药理作用6-MP转化为硫代肌苷酸(TIMP)阻止IMP转变为AMP和GMP，干扰嘌呤代谢，阻碍核酸合成，影响S期(对G1期也有延缓作用)临床应用 急性淋巴细胞白血病(儿童)慢;绒癌(大剂量),4.核苷酸还原酶抑制剂羟基脲(hydroxycarbamide,hydroxyurea,HU),药理作用 抑制核苷酸还原酶，抑制核苷酸转变成脱氧核苷酸,抑制DNA的合成;选择性地作用于S期细胞。临床应用 慢粒；暂时缓解转移性黑色素瘤肿瘤细胞部分同步化，集中于G1期,5.DNA多聚酶抑制剂阿糖胞苷(cytarabine,Ara-C),药理作用Ara-C转化为A
8、ra-CMP（磷酸胞苷）;经磷酸激酶作用转化为Ara-CDP和Ara-CTP,抑制DNA多聚酶,阻止DNA合成;也可掺入DNA中干扰其复制,使细胞死亡。临床应用 用于急粒、急单等,干扰核酸合成药的主要特点,不良反应消化道反应、骨髓抑制：均可出现，5-FU、MTX显著脱发、肾损（大剂量）：5-FU、MTX肝脏损害,二、直接影响DNA结构及功能的药物 周期非特异性药物 多可直接与DNA共价键结合，从而破坏 DNA。包括以下药物：1.烷化剂 2.铂类 3.某些抗癌抗生素 4.拓扑异构酶抑制剂,1.烷化剂,具有活泼的烷化基团：氯乙胺基，乙撑亚胺基，磺酸酯基主要与DNA两条互补链上的鸟嘌呤N7或其他碱基
9、基团结合，导致：交叉联结，阻碍DNA复制；脱嘌呤，DNA链断裂；季铵N致电子密度和分布变化，复制时碱基配对错码,CH2CH2Cl NRN CH2CH2Cl(双)氯乙胺基 乙撑亚胺基,CH2OSO2CH3 CH2OSO2CH3 磺酸酯基,烷化剂的烷化作用示意图,环磷酰胺(cyclophosphamide,CTX),药理作用 抗肿瘤，免疫抑制 CTX 醛磷酰胺 磷酰胺氮芥 丙烯醛 临床应用 广谱，对恶性淋巴瘤疗效较显著，多发性骨髓瘤、急淋、卵巢癌、乳腺癌等不良反应 消化道反应，骨髓抑制，出血性膀胱炎，脱发,白消安(busulfan,又名马利兰myleran)窄谱,慢粒疗效显著(缓解率8090%),
10、亚硝脲类(nitrosoureas)p494脂溶性高,易透BBB,用于脑瘤、黑色素瘤及胃肠道肿瘤等,烷化剂的主要特点,顺铂（cisplatin，DDP）与DNA单链内或双链间的交叉联结广谱，对多种实体瘤有效，与BLM、VLB联合化疗可根治睾丸肿瘤不良反应 消化道反应，肾脏毒性，骨髓抑制，听力减退等卡铂 作用同顺铂，肾毒性等小但骨髓抑制奥沙利铂 第三代铂类,2.铂类,3.破坏DNA的抗生素类丝裂霉素(mitomycin C,MMC)周期非特异性药物。与DNA双链形成交叉联结;广谱,常用于消化道肿瘤；毒性较大。,氨甲酰酯基,丝裂霉素的生物还原活化及对DNA链内交联的作用,与DNA的A-T结合，导致
11、DNA单链或双链断裂，阻止DNA复制以皮肤、肺分布较多且不易灭活，鳞状上皮癌首选，也用于淋巴瘤、睾丸癌（与DDP及VLB合用可部分根治）无免疫抑制，骨髓抑制轻，可致肺纤维化,博来霉素（BLM）,博来霉素的结构,不同组分R不相同,博来霉素与DNA相互作用,形成 BLM-DNA-Fe2+-O2复合物,4.拓扑异构酶抑制剂,喜树碱类 干扰DNA拓扑异构酶，破坏DNA结构，抑制DNA合成，主要作用于S期。喜树碱 用于胃癌、肠癌、绒癌、粒系白血病。不良反应较大：胃肠反应、骨髓抑制、血尿、脱发等。羟基喜树碱 用于原发性肝癌、头颈部癌、白血病。不良反应较轻。,鬼臼毒素类,鬼臼毒素与微管蛋白结合，破坏纺锤丝形
12、成依托泊苷干扰DNA拓扑异构酶，使DNA双链断裂，常与顺铂、博来霉素联用于治疗肺癌及睾丸肿瘤替尼泊苷用于儿童白血病（婴儿单核细胞性白血病）不良反应：骨髓抑制，消化道反应，大剂量肝毒性,三、嵌入DNA干扰转录RNA的药物周期非特异性药物影响转录过程嵌入DNA，干扰模板功能如放线菌素D和蒽环类抗生素(柔红霉素、阿霉素等),放线菌素D(dactinomycin,DACT),嵌入DNA双螺旋链中相邻的G-C碱基对之间，与DNA结合成复合体，阻碍RNA多聚酶的功能阻止mRNA的合成周期非特异性药物，对G1期作用较强，抑制G1期转变成S期。窄谱，用于肾母细胞瘤、横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤等,放线菌素D 嵌入
13、DNA的模式图,蒽环类,嵌入DNA碱基对之间，抑制DNA的模板功能阻止转录及DNA复制.不良反应为骨髓抑制和心脏毒性多柔比星(doxorubicin，阿霉素 ADM)广谱，可用于急性白血病、恶性淋巴瘤及实体瘤等多种联合化疗方案柔红霉素(daunorubicin,DNR)用于急淋，急粒,四、抑制蛋白质合成与功能的药物影响蛋白质合成的各个环节。干扰氨基酸供应的药物(如门冬酰胺酶);影响微管蛋白的药物(如长春碱类、鬼臼毒素类和紫杉醇);干扰核蛋白体功能的药物(如三尖杉酯碱),1.微管蛋白活性抑制剂,长春碱类 能与微管蛋白特异性结合；抑制微管蛋白聚合，阻止微管形成，抑制有丝分裂。周期特异性药物。长春碱
14、（vinblastin，VLB）急性白血病，何杰金氏病，绒癌，睾丸肿瘤主要引起骨髓抑制，偶见外周神经炎长春新碱（vincristin，VCR）急淋（童），淋巴瘤，其他肿瘤的联合化疗主要不良反应为神经毒性，骨髓抑制不明显,紫杉醇(paclitaxel）,选择性促进微管蛋白聚合并抑制解聚，影响纺锤丝功能，抑制有丝分裂。对转移性卵巢癌和乳腺癌效果较好不良反应：骨髓抑制，周围神经病变等,影响核蛋白体功能 阻止蛋白质合成的药物三尖杉酯碱类抑制蛋白质合成的起步阶段,并使核蛋白体分解,释放新生肽链,但不阻止mRNA或tRNA与核蛋白体的结合。用于急粒、急单,影响原料供应的药物L-门冬酰胺酶(L-aspara
15、ginase)水解门冬酰胺,使肿瘤细胞缺乏门冬酰胺,生长受抑制。正常细胞影响小。主要用于急性淋巴细胞性白血病骨髓抑制作用罕见,第三节 细胞毒类抗肿瘤药的存在问题和应用原则,一、毒性反应近期毒性 共有：骨髓、消化道、毛囊 特有：心、肾、肺、神经、膀胱远期毒性 第二原发恶性肿瘤、不育、致畸,脊髓抑制较轻博来霉素,多柔比星,顺铂,博来霉素,长春新碱,环磷酰胺,二、耐药性,天然耐药性获得性耐药性 原药耐药性(primary drug resistance,PDR)多药耐药性(multidrug resistance,MDR)主要机制：P-糖蛋白（P-gp）主动外排克服耐药：用药方案、新药 逆转抗药性、
16、基因治疗、抗P-gp抗体,三、应用原则,从细胞增殖动力学考虑 招募作用 增长慢者先用周期非特异性;增长快者如白血病,先用周期特异性药物 同步化作用 从作用机制考虑 不同机制合用从药物毒性考虑减少重叠降低毒性从药物的抗瘤谱考虑 消化道腺瘤(氟尿嘧啶,环磷酰胺,丝裂霉素);鳞癌(博来霉素,甲氨喋呤);肉瘤(环磷酰胺,顺铂,阿霉素)给药方法 大剂量间歇疗法,一、调节体内激素平衡的药物,第四节 非细胞毒类抗肿瘤药,二、单克隆抗体曲妥珠单抗 人表皮生长因子受体蛋白2利妥昔单抗 CD20三、信号转导抑制剂伊马替尼 Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂 慢粒吉非替尼 EGFR酪氨酸激酶抑制剂,四、分化诱导剂 全反
17、式维A酸 缓解急性髓白;13-顺式维A酸预防头颈部鳞癌。五、细胞凋亡诱导剂 As2O3治疗早幼粒 六、新生血管生成抑制剂 重组人血管内皮抑素,Thank you！,干扰核酸合成,影响分裂,影响DNA,影响蛋白合成,嵌入DNA,抗恶性肿瘤药对生物大分子的影响,5-R-P IMP,C8 N5,N10=CH-FH4 C2 N10_CHO_FH4,dUMP dTMP,N5,N10CHFH4,dTMP 合成酶,5FU抑制脱氧胸苷合成酶示意图,dUMP,dTMP,巯嘌呤作用机制示意图,HGPRT,AMP,GMP,HGPRT,次黄嘌呤,6-巯嘌呤,IMP,TIMP,羟基脲作用机制示意图,阿糖胞苷机制示意图,
18、Ara-C,Ara-CDP,Ara-CTP,抗肿瘤作用的生化机制 干扰核酸(DNA、RNA)生物合成二氢叶酸还原酶抑制药 胸苷酸合成酶抑制药 嘌呤核苷酸互变抑制药 核苷酸还原酶抑制药 DNA多聚酶抑制药直接影响DNA结构与功能破坏DNA结构：交联、断裂、碱基错误配对抑制拓扑异构酶活性干扰转录过程和阻止RNA合成 嵌入DNA干扰蛋白质合成与功能 影响微管蛋白活性 干扰核蛋白体功能药 影响氨基酸供应药影响激素平衡直接或反馈作用 阻断性激素受体作用,抗代谢药,影响分裂,影响DNA,影响蛋白合成,嵌入DNA,抗恶性肿瘤药对生物大分子的影响,肿瘤细胞生物学与药物治疗,细胞周期 细胞凋亡 端粒酶与细胞增殖失控 细胞分化 侵袭和转移 肿瘤抑制基因失活 原癌基因激活,诱导分化抑制增殖促进凋亡,三、肿瘤细胞耐药性,天然耐药性获得性耐药性 原药耐药性(primary drug resistance,PDR)多药耐药性(multidrug resistance,MDR)主要机制：P-糖蛋白（P-gp）将药物排 出细胞外 克服耐药：用药方案、新药 其他：逆转抗药性、基因治疗、抗P-gp抗体,四、抗肿瘤药的不良反应,骨髓抑制 胃肠毒性毛囊毒性儿童生长抑制影响伤口愈合生殖系统毒性致突变/致癌,肝毒性肾毒性及膀胱毒性肺毒性心肌毒性神经毒性及耳毒性免疫抑制,
