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1、孕激素与成功妊娠的维持,内 容,孕激素的分类及特点孕激素与成功妊娠的维持地屈孕酮在保胎中的应用,内 容,孕激素的分类及特点孕激素与成功妊娠的维持地屈孕酮在保胎中的应用,天然孕激素,合成孕激素,孕激素分类,17-羟孕酮,19-去甲基睾酮,醋酸甲羟孕酮(MPA)醋酸甲地孕酮 醋酸氯地孕酮 醋酸环丙孕酮(CPA),甾烷 炔诺孕酮 地索高诺酮 诺孕酯 孕二烯酮,19-去甲基孕酮,地美孕酮 普美孕酮 Nestorone 屈美孕酮,雌烷 炔诺酮(NETA)烯丙雌醇 Ethinodiol diacetate 利奈孕酮 Norethinodrel,黄体酮,逆转孕酮 地屈孕酮,1,Schindler AE，et
2、 al.Maturitas 2003;46S1:S7-S16,Schindler AE.Maturitas 2009;65S:S3-S11,孕酮和孕激素与受体亲和力比较,Schindler AE，et al.Maturitas 2003;46S1:S7-S16,孕酮和孕激素的生物学作用,Schindler AE.Maturitas 2009;65S:S3-S11,孕酮和孕激素的生物学作用,内 容,孕激素的分类及特点孕激素与成功妊娠的维持地屈孕酮在保胎中的应用,流产及常见病因,染色体异常（50%）母亲年龄35岁双胎或多胎妊娠子宫畸形免疫性因素遗传疾病未能控制的糖尿病,母-胎界面中免疫排斥,母-胎
3、界面免疫屏障,母胎界面(Maternal-Fetal Interface）：母体组织与胎儿成分直接接触的界面，胎儿的滋养层和母体的底蜕膜构成胎儿作为一种同种的半异体抗原能够在母体内生存、生长和发育而不被排斥，母胎界面的特殊免疫现象起着关键性作用,母-胎界面免疫屏障,母-胎界面中的子宫蜕膜局部：聚集多种免疫活性细胞，产生不同细胞因子，发挥不同作用母胎界面的细胞因子：维持同种异体耐受的核心，滋养层细胞及与蜕膜层的免疫学微环境免疫耐受中孕酮的关键性协调作用,孕酮维持妊娠的机制,第一阶段：黄体期孕酮与胚胎着床第二阶段：孕酮与胚胎保护性免疫调节,第一阶段：黄体期孕酮与胚胎着床,下丘脑,垂体,子宫内膜,宫
4、颈粘液,卵巢激素,囊胚粘着的调控,Norwitz ER,et al,N Engl J Med,2001,345(19):1400-1408,内细胞群,宫腔上皮细胞,COX-2,子宫内膜基质,子宫内膜腺体,子宫内膜毛细血管,合体滋养层微绒毛,松柏网,调节前列腺素合成,生长因子和细胞因子,孕酮,白细胞抑制因子,表皮生长因子,生长因子和细胞因子,调节上皮细胞表面的改变,孕酮和胚胎种植,维持子宫内膜蜕膜化改善胚胎着床环境，提高子宫内膜容受性调节子宫平滑肌的收缩性和宫颈机能促进母体免疫系统对半同种异体移植物胎儿的免疫耐受，通过淋巴细胞分泌的孕酮诱导封闭因子（PIBF）使免疫内环境向有利于妊娠的方向发展,
5、排斥,还是保护?,滋养层,发育中的胚胎,母体血供,第二阶段：孕酮与胚胎保护性免疫调节,Th1细胞介导,NK细胞介导,免疫排斥途径,Th1:1型T辅助细胞 NK:自然杀伤细胞,抗体介导,抗体（Ab）介导的胚胎毁损或保护,对称性抗体结合效应器功能补体激活细胞毒作用 吞噬细胞作用,胚胎毒性抗体,Fab,Fc,不对称抗体结合无效应器功能 无补体 无细胞毒作用 无吞噬细胞作用,封闭抗体(掩蔽胎儿抗原),流产倾向,胚胎保护,Th1细胞介导的胚胎毁损,“血供自主性截断”凝血因子 胎盘血管内凝血 血管炎 胚胎血供激活淋巴因子激活的杀伤（LAK）细胞,导致流产,Th1TNFaIFNIL-2IL-12IL-18,
6、Th2IL-4IL-5IL-6IL-10IL-13,Th1应答为主Th1细胞因子触发,Raghupathy R,et al.BJOG 2005,Vol.112,pp.10961101,NK细胞介导的胚胎毁损,导致流产,Th1TNFIFNIL-2IL-12IL-18,Th2IL-4IL-5IL-6IL-10IL-13,蜕膜NK细胞活性增加IL-2 和TNFa使NK细胞转为LAK细胞(向细胞内注入穿孔素颗粒而杀死细胞)。,PIBF-胚胎存活的关键,PIBF（progesterone-induced blocking factor）胎儿-母体界面蜕膜细胞合成孕激素与孕激素受体结合激活后产生1989年
7、匈牙利的学者Julia 首次报道13q22.1，编码蛋白34 kDa,孕酮诱导封闭因子,Joachim R,et al.Steroids.2003,68(10-13):931-40,一氧化氮与流产,胚胎植入部位蜕膜巨噬细胞使NO产生增多是自发流产的病因。有研究结果显示反复自发流产患者血清及胎盘中NO的含量明显高于正常妊娠组。反复自然流产患者血清NO的含量与细胞因子的相关性 NO的含量与TNF呈正相关，而与IL-10呈负相关。-Haddad EK,Duclos AJ,Laoo WS,et al.J Immunol,1997.-Haddad EK,Duclos AJ,Baines MG.J Exp
8、 Med,1995.,一氧化氮与流产,正常妊娠时，NO通过抑制TH1型反应维持免疫耐受，自然流产时NO的水平异常增高与TH1反应占主导，说明NO在影响TH1/TH2平衡时存在双向调节作用。Ogando等发现，在脂多糖（LPS）诱导的小鼠流产模型中，LPS可通过介导iNOS表达使NO产生增加，NO抑制剂可使流产发生率显著降低，说明NO高表达可增加流产发生。,内 容,孕激素的分类及特点孕激素与成功妊娠的维持地屈孕酮在保胎中的应用,.,地屈孕酮药代动力学特点（1）,口服易吸收，Tmax 0.5-2.5hrs，服药3天后血药浓度达稳态，5-20mg/d范围内药动学呈线性关系；平均生物利用度 28%，高
9、于微粉化孕酮10-20倍，有效剂量10-20mg/d，肝脏负荷小。,地屈孕酮药代动力学特点（2）,主要代谢产物为双氢地屈孕酮（DHD）保持较强的孕激素活性 AUC（DHD/地屈孕酮）=40 Cmax（DHD/地屈孕酮）=2563%经尿排出，24h排出85%，72h完全排除 半衰期 地屈孕酮 5-7h DHD 14-17h,地屈孕酮,地屈孕酮具有孕激素的一般特性，补充黄体功能不足，舒张子宫平滑肌，调节早孕期母体免疫应答，合成PIBF而抑制滋养层的炎性反应和继发的血栓形成，主要通过以下三个途径：诱导不对称保护性“封闭抗体”阻断NK细胞的活性诱导TH2细胞因子产生，以激发TH2主导的细胞保护性免疫应
10、答,循证医学证据-基础研究证据地屈孕酮阻断小鼠应激诱发的流产,Arck P.22nd Annual Meeting of the American Society of Reproductive Immunology,2002.,吸收(%),12.5,44.1,25.4,18.7,5.8,0,10,20,30,40,50,对照组,应激组,应激组,15 mg/kg,达芙通,应激组,50 mg/kg,达芙通,应激组,200 mg/kg,达芙通,*,*p 0.05,*,血浆PIBF(ng/ml),对照组,应激组,应激/地屈孕酮组,20,40,60,*,上调应激诱导流产模型的PIBF,Arck P.2
11、2nd Annual Meeting of the American Society of Reproductive Immunology,2002.,%不对称 IgG,对照组,应激组,应激/地屈孕酮组,20,40,60,*,上调应激诱导流产模型的不对称抗体,Arck P.22nd Annual Meeting of the American Society of Reproductive Immunology,2002.,地屈孕酮对先兆流产妇女妊娠结局及 PIBF的影响,分组治疗组27例先兆流产连续服用地屈孕酮（30-40 mg/天）10天对照组16例健康孕妇不接受任何治疗作为对照观察和测定
12、项目（开始前和治疗10天后）血清孕酮尿PIBF的浓度,Kalinka J,et al.Am J Reprod Immunol 2005;53:16671,循证医学证据-临床研究证据,表1：地屈孕酮对PIBF浓度的影响,PIBF(pg/ml),检测（均值标准差）检测（均值标准差）,P值,先兆流产（n27）正常对照（n16）,453.3+496.3 1291.6+1132.9 0.008,1057.9+930.8 1831.6+1979.2 0.26,Kalinka J,et al.Am J Reprod Immunol 2005;53:16671,表2：地屈孕酮对妊娠结局的影响,先兆流产（n=2
13、7）正常对照（n=16）,P值,稽留流产早产分娩时的孕龄（周数，均值+标准差）新生儿出生体重（g,均值+标准差）,3/27 1/16 NS,39.2+2.25 39.5+1.12 NS,Kalinka J,et al.Am J Reprod Immunol 2005;53:16671,2/27 0/16 NS,3373.57+789.64 3436.67+343.11 NS,循证医学证据-临床研究证据地屈孕酮改善习惯性流产的妊娠结局,1.El-Zibdeh MY.Gynecol Endocrinol 2001;15(S5):442.El-Zibdeh MY.Poster presented a
14、t the International Menopause Society,Berlin 20023.El-Zibdeh MY.Gynecol Endocrinol 2002;16(S1):29,*p0.05,空白对照组(n=30),达芙通治疗组(n=48),流产率(%),一项随机安慰剂对照的试验共有114名习惯性流产参加，随机分为达芙通治疗组(10mg 2次/d n=48),安慰剂治疗组（不接受任何治疗 n=30）。一旦确诊妊娠后即开始治疗，治疗维持至12孕周。结果显示：与安慰剂治疗组相比，达芙通能降低27的流产率(p0.05)。,DHD:促进NO合成,DHD 促进人脐静脉内皮细胞NO合成,
15、Simoncini T et al.Fertil 86(3):1235-42,DHD(ng/ml),Conc Dependent,2824201612840,302520151050,Nitrites(nMoles/mollion cells),eNOS activity(Converted Citrulline p mol/mg),051050100,DHD-NO合成信号通路,Simoncini T et al.Endothelial effects of dydrogesterone Fertil 86(3):1235-42,DHD:ERK 1/2-MAPK signaling pathw
16、ay,DHD-NO合成信号通路,由于黄体酮介导的免疫调节机制失败，出现胎儿母体界面免疫冲突蜕膜血管免疫性血管炎机制-Th1细胞血管内凝血&蜕膜血管截断 Th2阻断上述损伤，发挥免疫保护,绒毛膜下出血,Dimitrie PO.,Gynecological Endocrinology,October 2007;23(S1):7781,100例妊娠出血并被超声诊断为绒毛膜下血肿（7-11周）的女性予以地屈孕酮40mg/d，诊断后用药至16周,100例妊娠出血并被超声诊断为绒毛膜下血肿（7-11周）的女性予以地屈孕酮40mg/d，诊断后用药至16周，其中68%的病人来自IVF。流产率为7%流产率为18.7%(微粒化黄体酮),结论循证医学证据提示地屈孕酮可能通过诱导PIBF的产生改善先兆流产和习惯性流产孕妇的妊娠成功率。,推荐剂量,先兆流产 起始量：达芙通 4片/天；症状缓解后1片/8小时至症状消失，改为 2片/日 习惯性流产 达芙通 1片/次，2次/日至怀孕16-20周,
