细胞因子兼容课件.ppt

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1、级细胞因子兼容,2023年3月18日星期六,第四章 细胞因子,2,在免疫细胞分化发育、免疫调节、炎症反应、造血功能中均发挥重要作用，并参与人体多种生理和病理过程的发生和发展。,细 胞因 子,是由多种细胞，特别是免疫细胞所产生、具有广泛生物学活性的小分子蛋白（分子量约8-80kD），目前已发现200余种。,作 用,2023年3月18日星期六,第四章 细胞因子,3,Contents,细胞因子概述,1,细胞因子的种类,2,细胞因子的生物学活性,3,重组细胞因子类药物,4,2023年3月18日星期六,第四章 细胞因子,4,第一节 细胞因子概述,细胞因子的来源和分布,细胞因子的一般特性,2023年3月1

2、8日星期六,第四章 细胞因子,5,免 疫细 胞,非 免 疫 细 胞,肿 瘤细 胞,细 胞因 子,多数以单体形式存在，少数如IL-10、IL-12、M-CSF、TGF-等以双体形式存在，TNF形成三聚体。,来源：单核吞噬细胞单核因子，如：IL-2.4.5、IFN等。淋巴细胞淋巴因子，如：TNF-a、IL-1.6.8 分布：组织间质和体液（多数），细胞的表面（少数如TNF）,第一节 细胞因子概述,一、细胞因子的来源和分布,2023年3月18日星期六,第四章 细胞因子,6,1、均为低分子量的多肽或糖蛋白，分子量 660 KD,少于200氨基酸。2、细胞因子的产生具有：多向性：一种淋巴细胞 多种CKs

3、多源性：多种细胞 一种CKs,二、细胞因子的一般特性,第一节 细胞因子概述,3、与相应受体特异性结合才能发挥作用。细胞因子可以旁分泌、自分泌或内分泌的方式发挥作用。,2023年3月18日星期六,第四章 细胞因子,7,4、具有高效性、多效性、网络性1）高效性：在PM（10-1010-15M）就能发挥作用。2）多效性：一种CKs 多种生物学效应。3）网络性：CKs相互渗透，调节细胞的活化与分化，表现增强或抑制，具有免疫调节作用。5、细胞因子作用的两面性生理条件：发挥免疫调节，抗感染、抗肿瘤。大量产生引起病理现象,二、细胞因子的一般特性,第一节 细胞因子概述,IL-1,协同刺激APC和T细胞活化，促

4、进B细胞增殖和分泌抗体,诱导肝脏急性期，蛋白合成；引起发热和恶病质,局 部低浓度,大量分泌,2023年3月18日星期六,第六章 细胞因子,8,2023年3月18日星期六,第四章 细胞因子,9,种类,白细胞介素,趋化性细胞因子,干扰素,集落刺激因子,生长因子,肿瘤坏死因子,第二节 细胞因子的种类,2023年3月18日星期六,第四章 细胞因子,10,IL是一组由淋巴细胞、单核吞噬细胞和其它免疫细胞产生的能介导白细胞和其它细胞间相互作用的细胞因子。主要作用：调节细胞生长、分化。参与免疫应答和介导炎症反应。有33种以上：IL1-IL33,一、白细胞介素（IL）,第二节 细胞因子的种类,1.IL-1(又

5、称淋巴细胞刺激因子)：细胞来源：主要由活化的单核巨噬细胞产生。存在形式：IL-1和IL-1。主要生物学功能：局部低浓度免疫调节：协同刺激APC和T细胞活化，促进B细胞增殖和分泌抗体。大量产生内分泌效应：诱导肝脏急性期蛋白合成；引起发热和恶病质。,2.IL-2(又称T细胞生长因子,T CGF)：细胞来源：主要由T细胞产生。作用方式：以自分泌和旁分泌方式发挥效应。主要生物学功能：（1）活化T细胞，促进细胞因子产生；（2）刺激NK细胞增殖，增强NK杀伤活性及产生 细胞因子，诱导LAK细胞产生；（3）促进B细胞增殖和分泌抗体；（4）激活巨噬细胞。,3.IL-4 细胞来源：主要由Th2细胞、肥大细胞及嗜

6、 碱性粒细胞产生。主要功能：（1）促细胞增殖、分化；（2）诱导IgG1 和IgE产生；（3）促进Th0细胞向Th2细胞分化；（4）抑制Th1细胞活化及分泌细胞因子；（5）协同IL-3刺激肥大细胞增殖等。,4.IL-6：细胞来源：主要由单核巨噬细胞、Th2细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞产生。主要功能：（1）刺激活化细胞增殖，分泌抗体；（2）刺激细胞增殖及CTL活化；（3）刺激肝细胞合成急性期蛋白，参与炎症反应；（4）促进血细胞发育。,5.IL-10：细胞来源：主要Th2细胞和单核巨噬细胞产生。主要功能：（1）抑制前炎症细胞因子产生；（2）抑制MHC-II类分子和B-7分子的表达；（3）抑制T细胞

7、合成IL-2、IFN-等细胞因子；（4）可促进B细胞分化增殖。,6.IL-12：细胞来源：主要由单核-巨噬细胞、B细胞产生。主要功能：（1）激活和增强NK细胞杀伤活性及IFN-产生；（2）促进Th0细胞向Th1细胞分化，分泌IL-2、IFN-；（3）增强CD8+CTL细胞杀伤活性；（4）可协同IL-2诱生LAK细胞；（5）抑制Th0细胞向Th2细胞分化和IgE合成。,2023年3月18日星期六,第四章 细胞因子,19,IFN是最先发现的CKs，具有干扰病毒感染和复制的能力。IFN分为：IFN-IFN-IFN-r 三种。,二、干扰素（IFN）,第二节 细胞因子的种类,IFN-IFN-（型IFN）

8、,由白细胞、成纤维细胞、病毒感染的组织细 胞产生，具有抗病毒、抗肿瘤作用，也有一定调节作用。,IFN-r（型IFN）,.,由活化T、NK产生。以免疫调节为主，抗病毒作用弱。,干扰素对人体有利的方面,1、是一种广谱抗病毒剂，并不直接杀伤或抑制病毒，而主要是通过细胞表面受体作用使细胞产生抗病毒蛋白，从而抑制乙肝病毒的复制；2、可增强自然杀伤细胞（NK细胞）、巨噬细胞和T淋巴细胞的活力，从而起到免疫调节作用，并增强抗病毒能力。3、它们在同种细胞上具有广谱的抗病毒、影响细胞生长，以及分化、调节免疫功能等多种生物活性。,干扰素对人体的毒副反应,干扰素在对疾病起治疗作用的同时也会给机体带来一定的毒副反应，

9、尤其是在治疗肾癌、恶性黑色素瘤等恶性疾病时，由于用药剂量高，毒副反应相对较明显，这些副作用可能会导致患者的生活质量有所下降，严重时甚至会使医生和患者不得不调整最初的治疗方案。,干扰素对患者的神经系统、内分泌系统和精神系统也有副作用。对中枢神经系统的副作用表现为昏睡和意识障碍，在外周神经系统表现为肢体麻痹和刺痛感。干扰素还会影响下丘脑-垂体轴的许多激素,刺激激素的分泌，使得肾上腺皮质激素过量释放和男性激素的分泌不足，甚至可以引起男性性功能障碍。,干扰素的发现,1957年，英国病毒生物学家Alick Isaacs和瑞士研究人员Jean Lindenmann，在利用鸡胚绒毛尿囊膜研究流感干扰现象时了

10、解到，病毒感染的细胞能产生一种因子，后者作用于其他细胞，干扰病毒的复制，故将其命名为干扰素。,2023年3月18日星期六,第四章 细胞因子,24,19661971年，Friedman发现了干扰素的抗病毒机制，引起了人们对干扰素抗病毒作用的关注，而后，干扰素的免疫调控及抗病毒作用、抗增殖作用以及抗肿瘤作用逐渐被人们认识。1976年Greenberg等首先报道用人白细胞干扰素治疗4例慢性活动性乙肝，治疗后有2例HBeAg消失。但是由于人白细胞干扰素原材料来源有限，价格昂贵，因此未能大量应用于临床。,1980-1982年，科学家用基因工程方法在大肠杆菌及酵母菌细胞内获得了干扰素，从每1升细胞培养物中

11、可以得到20-40毫升干扰素。从1987年开始，用基因工程方法生产的干扰素进入了工业化生产，并且大量投放市场。,干扰素应用研究存在的问题,从多个角度对IFN的结构进行改造，以赋于其新的功能及大量生产高质量的IFN 制剂，可能是最重要的两大问题。不同IFN的组织亲和性和生物学作用亦有待了解，IFN的提纯和测定方法尚不够稳定和简化。应用干扰素诱生剂和人工干扰素产品治疗病毒性疾病取得了一定进展，今后一段时间内要加快基因工程干扰素产品的商品化研制。,2023年3月18日星期六,第四章 细胞因子,28,三、肿瘤坏死因子（TNF）,第二节 细胞因子的种类,TNF-,TNF-（淋巴毒素）,由单核/巨噬细胞及

12、其它多种细胞产生。,主要由淋巴细胞、NK细胞等产生。,由于其在体内外均可直接杀伤肿瘤细胞而得名。其家族成员约有30个。,功 能,参与免疫应答、抗肿瘤、介导炎症反应、参与内毒素休克、引起恶液质等,主要功能：低浓度-自分泌、旁分泌效应（1）诱导炎症反应：a.使血管内皮细胞表达ICAM-1，促白细胞 聚集于炎症局部；b.刺激单核巨噬细胞等合成、分泌细胞因 子(如IL-1、IL-6、IL-8、TNF-等)，导 致炎性细胞浸润和增强吞噬细胞的杀伤。（2）促进MHC-I类分子表达，增强CTL对靶细 胞(如病毒感染细胞)的杀伤。（3）杀伤肿瘤细胞：直接杀伤，引起组织出血 坏死。,高浓度-内分泌效应（1）引起

13、发热；（2）协同IL-1、IL-6诱导肝细胞合成急性期蛋白；（3）抑制骨髓造血干细胞的分裂；（4）引起代谢紊乱，导致恶液质；（5）介导内毒素致感染性休克。,2023年3月18日星期六,第四章 细胞因子,31,凡能促进造血细胞增殖分化的CKs，称为CSF。是由活化T细胞、单核吞噬细胞、血管内皮细胞和成纤维细胞产生。目前发现的集落刺激因子有:粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)单核-巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)粒细胞集落刺激因子(G-CSF)红细胞生成素(EPO)干细胞生长因子(SCF)血小板生成素(TPO)作用刺激多能干细胞和各种前体细胞的分化与成熟。,四、集落刺激因子（CSF）,

14、第二节 细胞因子的种类,2023年3月18日星期六,第六章 细胞因子,32,2023年3月18日星期六,第四章 细胞因子,33,主要包括：1）转化生长因子-（TGF-）2）表皮生长因子（EGF）3）血管内皮生长因子（VEGF）4）成纤维细胞生长因子（FGF）5）神经细胞生长因子（NGF）6）血小板衍生的生长因子（PDGF）7）肝细胞生长因子（HGF）作用：对细胞的生长、分化和免疫功能具有重要的调节作用。,五、生长因子（GF）,第二节 细胞因子的种类,TGF-（TGF-1、TGF-2和TGF-3）：细胞来源：T、B细胞、巨噬细胞及肿瘤细胞生物学功能（免疫抑制调节剂）：抑制T细胞增殖和细胞因子产生

15、；抑制B细胞增殖和T细胞依赖性多克隆抗体的产生；抑制NK细胞活化和IL-2的LAK细胞诱导作用；抑制M活化和前炎性细胞因子产生；抑制多种细胞增殖（如内皮细胞、上皮细胞和平滑肌细胞），但促成纤维细胞增殖，加速伤口愈合；某些肿瘤细胞分泌TGF-，可逃避免疫应答。,34,2023年3月18日星期六,第四章 细胞因子,35,六、趋化因子,是一个蛋白质家族，已发现50余个成员，此家族由十余种结构有较大同源性，分子量多为810kD的蛋白组成。,第二节 细胞因子的种类,主要由白细胞与造血微环境中的基质细胞分泌，可结合在内皮细胞的表面，具有对中性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞、嗜酸性细胞和嗜碱性细胞的趋化和激活活

16、性。,2023年3月18日星期六,第四章 细胞因子,36,第三节 细胞因子的生物学活性,2023年3月18日星期六,第四章 细胞因子,37,一、介导和调节固有免疫,介导固有免疫的细胞因子主要由 单核巨噬细胞分泌，表现 抗病毒、抗细菌感染的作用。,第三节 细胞因子的生物学活性,2023年3月18日星期六,第四章 细胞因子,38,1、抗病毒,I 型干扰素（IFN-/）、IL-15和IL-12是三种重要的抗病毒细胞因子。受到病毒感染的细胞可合成和分泌IFN-/刺激邻近的细胞合成抑制RNA及DNA病毒复制的酶类使其进入抗病毒状态。,IFN-/,IL-12,IL-15,具有增强NK细胞裂解病毒感染细胞的

17、功能，增强CTL的活性。,能刺激NK细胞的增殖。抗病毒细胞因子的这些功能均有利于消除病毒的感染。,能增强激活的NK细胞和CD8+T细胞裂解靶细胞。,第三节 细胞因子的生物学活性,2023年3月18日星期六,第六章 细胞因子,39,2023年3月18日星期六,第四章 细胞因子,40,2、抗细菌感染,TNF、IL-1、IL-6和趋化性细胞因子被称为促炎症细胞因子，是启动抗菌炎症反应的关键细胞因子。促进肝脏产生急性期蛋白 TNF-（1）引起白细胞在炎症部位的聚集。（2）激活炎性白细胞去杀灭微生物。,IL-1-刺激单个核吞噬细胞和内皮细胞分泌趋化性细胞因子。IL-6刺激肝细胞分泌急性期蛋白，有利于抑制

18、和排除细菌。,第三节 细胞因子的生物学活性,2023年3月18日星期六,第四章 细胞因子,41,二、介导和调节特异性免疫应答,主要由抗原活化的T淋巴细胞分泌，调节淋巴细胞的激活、生长、分化和发挥效应。在受到抗原的刺激后，淋巴细胞的活化受到细胞因子的正负调节。如：,IFN-通过刺激APC表达MHC II类分子促进CD4+细胞的活化；IL-2.4.5.6等可促进T/B细胞激活、增殖和分化；,2023年3月18日星期六,第六章 细胞因子,42,2023年3月18日星期六,第四章 细胞因子,43,三、刺激造血,由骨髓基质细胞和T细胞等产生刺激造血的细胞因子在血细胞的生成方面起重要作用。,第三节 细胞因

19、子的生物学活性,2023年3月18日星期六,第四章 细胞因子,44,第四节 重组细胞因子类药物,与血管有关的CK,集落刺激因子,干细胞因子,血小板生成素,白血病抑制因子,转化生长因子,肿瘤坏死因子,白细胞介素,促红细胞生成素,2023年3月18日星期六,第四章 细胞因子,45,血管内皮生长因子（VEGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）、血小板源生长因子（PDGF）肿瘤新生微血管的生长及刺激动脉内壁的内皮细胞生长来促进形成新的血管。阻断VEGF受体2（VEGFR-2）和PDGF受体（PDGFR-）等，可达到通过抗血管生成来治疗肿瘤的目的,一、与血管发生有关的细胞因子,第四节 重组细胞因子类药物,

20、2023年3月18日星期六,第四章 细胞因子,46,能提高病人的耐受力，增加化疗强度和敏感性，加速骨髓移植后造血功能的恢复。CSF能增强APC的免疫功能，利用重组人CSF基因的反转录病毒载体，转导鼠和人肿瘤细胞，制作肿瘤疫苗。重组CSF还被广泛用作疫苗佐剂，协助接种疫苗,二、集落刺激因子,第四节 重组细胞因子类药物,2023年3月18日星期六,第四章 细胞因子,47,促进造血细胞分化，应用于外周血造血前体细胞的移植、放疗和化疗、再生障碍性贫血及遗传性骨髓缺陷综合征的治疗。在临床上，用于建立体外造血前体细胞库，如骨髓库、脐血库，并进行体外扩增。助于肿瘤免疫治疗中树突状细胞的扩增、基因治疗中靶细胞

21、的扩大。,三、干细胞因子,第四节 重组细胞因子类药物,2023年3月18日星期六,第四章 细胞因子,48,TNF是人体内对肿瘤有直接杀伤作用的一种细胞因子，可使瘤体缩小或消失，对多种肿瘤的中晚期患者有一定治疗作用。但在临床应用中发现有明显的毒副反应，如发热、寒战、恶心呕吐、头痛、肝肾功能衰退等。,四、肿瘤坏死因子,第四节 重组细胞因子类药物,2023年3月18日星期六,第四章 细胞因子,49,IL19对APC具有调节和促增殖的效应。IL20刺激中性粒细胞的移动。IL21促进骨髓NK细胞的增殖和分化。IL23促使活化的T细胞增殖并产生干扰素，还可诱导记忆性T细胞增殖。是一组介导白细胞间相互作用的

22、细胞因子，在免疫系统中发挥重要的生理功能。,五、白细胞介素,第四节 重组细胞因子类药物,2023年3月18日星期六,第四章 细胞因子,50,人EPO是一种高度糖基化的蛋白质类激素样物质，主要来自肾脏，极小部分来自肝脏，能促进红细胞的生成。在临床上，EPO主要用于治疗各种贫血，对慢性肾衰性贫血起补充治疗作用，对于诸如类风湿引起的贫血也有较好的疗效。,六、促红细胞生成素,第四节 重组细胞因子类药物,2023年3月18日星期六,第四章 细胞因子,51,TPO是一种作用于巨核细胞-血小板生成系统的造血细胞生长因子，能特异地刺激巨核细胞增殖、分化、成熟和产生血小板，从而增加血循环中的血小板数量。在临床上

23、，TPO对血小板减少症有良好疗效，属特效药物。,七、血小板生成素,第四节 重组细胞因子类药物,2023年3月18日星期六,第四章 细胞因子,52,在临床上，LIF与子宫内着床、急性期反应等许多过程及征象密切相关，还可抑制脂蛋白脂酶的活性，促进骨吸收，使血小板增加，刺激肝细胞合成急性反应蛋白，并参与胚胎及造血系统的发育，还能促进神经肌肉的生长并维持垂体的功能。,八、白血病抑制因子,第四节 重组细胞因子类药物,2023年3月18日星期六,第四章 细胞因子,53,许多肿瘤和肿瘤细胞株TGF-的过量合成。TGF-有助于肿瘤的诊断和预后、临床外伤的治疗。TGF-刺激细胞的增殖和分化，对细胞进行双向调节。糖尿病性肾病过度表达 TGF-，用抗TGF-抗体 中和。TGF-在肿瘤治疗中能抑制新生血管的形成,九、转化生长因子,第四节 重组细胞因子类药物,