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1、第十一章 细胞的信号转导,Cell signal transduction,General process for transmembrane signal transduction,信号转导系统 signal transduction system 第一信使 受体 第二信使 效应蛋白 效应蛋白,胞外信号分子，也称为第一信使（first messenger），包括激素、神经递质、药物、光子;细胞表面以及细胞内部（指细胞核）能接受这些化学信号分子的受体；受体将信号分子所携带的信号转变为细胞内信号分子，也称为第二信使（second messenger），如cAMP、cGMP、Ca2等；胞内信号的转
2、导途径，最终转化为细胞的各种复杂的生物学效应。,组成要素：,胞外信号受体G蛋白G蛋白偶联受体介导的下游信号体系信号转导引起的细胞生物学效应信号转导途径的共同特点信号转导与医学,主要内容,第一节 胞外信号,胞外信号的分类化学信号成员化学信号共同特点,胞外信号的分类,胞外信号,化学信号,神经递质,物理信号：光、热、电流等,局部化学介导因子,气体分子,内分泌激素,内分泌,自分泌,旁分泌,产生及作用方式,作用距离,1.神经传递,2.内分泌,3.旁分泌,4.气体分子（扩散）,1.神经传递,2.内分泌,化学信号成员自化学结构看主要包括：短肽、蛋白质、气体分子、氨基酸、脂类、胆固醇衍生物等。,化学信号共同特
3、点：特异性：只能与特定的受体结合高效性：几个分子即可发生明显的生物学效应，这一特性有赖于细胞的信号逐级放大系统可被灭活：完成信息传递后可被降解或修饰而失去活性，保证信息传递的完整性和细胞免于疲劳,第二节 受体,定义特点分类,定义,存在于细胞膜上或细胞核内具有特定功能的蛋白质，能接受外界信号并将这一信号转化为细胞内的一系列生物化学反应，对细胞的结构和功能产生影响。,特点,特异性饱和性高度的亲和力,受体分类细胞表面受体（cell surface receptor）细胞内受体（intracellular receptor）,细胞表面受体,离子通道偶联受体（ion-channel-linked rec
4、eptor）G蛋白偶联受体（G-protein-linked-receptor）酶偶联受体（enzyme-linked-receptor）,配体闸门通道(ligand-gated ion channel)自身为离子通道的受体，主要存在于神经、肌肉等可兴奋性细胞，其分子信号为神经递质。作用机制：神经递质通过与受体的结合而改变通道蛋白的构象，导致离子通道的开启与关闭，改变质膜的离子通透性，在瞬间将胞外化学信号转换为电信号，继而改变突触后细胞的兴奋性。,Chemical synapse,乙酰胆碱受体的结构模型,Three conformation of the acetylcholine recep
5、tor,乙酰胆碱受体的结构模型,Ion-channel linked receptors in neurotransmission,受体酪氨酸激酶(tyrosine kinase,trk)概念：位于膜上起受体作用的酪氨酸激酶，在化学信号的刺激下，激活后使底物蛋白上的酪氨酸残基磷酸化。结构：,朝向细胞外的部分称为配体结合区，起受体的作用，与相应的配体结合；越膜区由疏水氨基酸组成；朝向细胞质一侧的部分称为激酶活性区，具有酪氨酸激酶的活性。,当配体与配体结合区结合后，通过蛋白质构象的变 化，使位于细胞质部分的激酶活性区的酪氨酸残 基发生自体磷酸化（autophosphorylation），激活 下游
6、的蛋白质，可进一步催化细胞内的生物化学 反应，从而把细胞外的信号传导到细胞内。,Receptor Tyrosine Kinases,此类受体的配体主要有：胰岛素生长因子、血小板生长因子、集落刺激因子和表皮生长因子等。,G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptor)类型：包括激素受体、神经递质受体、光激活受体、嗅觉有关受体等结构：1条多肽链，7次跨膜蛋白,G-protein linked receptor,胞外,胞内,由一条多肽链组成，含有7个跨膜-螺旋区域；氨基末端朝向胞外，有4个胞外区，羧基末端朝向胞质，有4个胞内区；氨基末端有一些糖基化位点，胞内的第三个袢及羧基末端
7、各有一个磷酸化位点。,作用机制：胞外结构域识别信号分子，胞内结构域与G蛋白耦联，与相应配体结合后，触发受体蛋白的构象改变，后者再进一步调节G蛋白的活性，调节相关酶活性，在胞内产生第二信使。,胞内受体分为胞浆受体和核受体。配体主要是甾体类激素、甲状腺激素、维生素D等。,甾类激素,受体是胞内激素激活的基因调控蛋白。受体与配体（如皮质醇）结合，使抑制性蛋白与受体分离，暴露与DNA的结合位点。受体结合的序列是受体依赖的转录增强子。,第三节 G蛋白,概念结构分类作用机制,又称鸟苷酸结合蛋白（guanine nucleotide-binding protein）指的是在信号转导途径中与受体偶联的鸟苷酸结合
8、蛋白。,G蛋白（G protein）概念：,Martin Gilman,Alfred G.Gilman,G蛋白结构特征：由、3个不同的亚单位构成的异三聚体；具有结合GTP或GDP的能力，并具有GTP酶的活性；本身的构象改变可进一步激活效应蛋白，从而把胞外信号传到胞内。,G蛋白异三聚体的分子结构,G蛋白作用机制,G蛋白亚基的分类,第四节 G蛋白偶联受体介导的下游信号体系,G蛋白偶联受体激活或抑制腺苷酸环化酶（AC）G蛋白偶联受体调控离子通道G蛋白偶联受体激活蛋白激酶C(PKC)G蛋白偶联受体激活基因转录,cAMP信号转导途径,当一个特定的荷尔蒙或神经递质（比如肾上 腺素）结合到受体上后，受体被激
9、活。受体 的分子形状改变了，它得以结合到G蛋白上。这导致了G蛋白释放GDP并和GTP结合。GTP引发了一系列变形反应，G蛋白因此分裂 成两部分。,作用过程,亚基成为自由亚基，和结合在它上面的 GTP一起沿着细胞膜移动并最终和腺苷酸 环化酶(adenylate cyclase,AC)结合,AC 被激活。活跃的AC生产出大量可以在细胞 内传递信息的环腺苷酸（cAMP）。同时结合在亚基上的GTP将变成GDP，G蛋白将回到不活跃状态。,GTP-binding regulatory protein,这个过程最大的优点在于信号被放大了。这个信息传递链可以指示出，单个分子可以因此诱生大量的环腺苷酸分子。通过
10、和一个酶形成联盟，一个胞外的弱信号可以在细胞内转换成强信号。,优点,信号分子,受体,G蛋白,腺苷酸环化酶,ATPcAMP,A激酶(PKA),ProPro-p,生理功能调节,cAMP信号途径,通过调节胞内cAMP的浓度，将细胞外信号转变为细胞内信号。主要组分：受体：Rs、Ri G蛋白：Gs、Gi,腺苷酸环化酶：跨膜12次。在Mg2+或Mn2+的存在下，催化ATP生成cAMP。,Adenylate cyclase,蛋白激酶A（Protein Kinase A，PKA）：由两个催化亚基和两个调节亚基组成。,cAMP与调节亚基结合，使调节亚基和催化亚基解离，释放出催化亚基，激活蛋白激酶A的活性。,环腺
11、苷酸磷酸二酯酶(PDE)：降解cAMP生成5-AMP，终止信号。,Degredation of cAMP,cAMP信号途径可表示为：激素受体G蛋白腺苷酸环化酶cAMP蛋白激酶A基因调控蛋白基因转录。,cAMP activate protein kinase A,which phosphorylate CREB（CRE binding protein）protein and initiate gene transcription.CRE is cAMP response element in DNA with a motif 5TGACGTCA3,肾上腺素,毒蕈碱（M）型乙酰胆碱受体通过Gi蛋白
12、诱导相关K通道的开放,G蛋白偶联受体调控离子通道,G蛋白受体激活PKC，调节Ca2+的释放,磷脂酶C,二磷酸酯酰肌醇,甘油二酯,三磷酸肌醇,磷脂酰肌醇途径,Tubby转录因子的激活与释放,G蛋白受体激活基因转录,第五节 信号转导引起的细胞生物学效应,胞外信号分子可引起细胞的运动胞外信号刺激增殖细胞合成新的蛋白质信号转导可参与细胞物质代谢的调节信号转导途径可决定细胞分化的方向细胞信号转导激发细胞凋亡,第六节 信号转导途径的共同特点,蛋白质的磷酸化和去磷酸化是信号转导分子激活的共同机制,信号转导过程中的各个反应相关衔接而形成级联式反应,信号转导途径具有通用性与特异性,胞内信号转导途径相互交叉,蛋白
13、质的磷酸化和去磷酸化是信号转导分子激活的共同机制,信号转导过程中的各个反应相关衔接而形成级联式反应,细胞内蛋白质的磷酸化和去磷酸化可以引起级联（cascade）反应，即催化某一步反应的蛋白质由上一步反应的产物激活或抑制。对细胞至少有两方面好处：一系列酶促反应仅通过单一种类的化学分子便可以加以调节；使信号得到逐渐放大。,信号转导途径具有通用性与特异性,通用性，是指同一条信号转导途径可在细胞的多种功能效应中发挥作用，如cAMP途径不仅可介导胞外信号对细胞的生长分化产生效应，也可在物质代谢的调节、神经递质释放等方面起作用 特异性，其产生基础首先是受体的特异性，如生长因子受体的TPK活性，能在生长因子
14、刺激的细胞增殖中起独特作用。,胞内信号转导途径相互交叉,每一种受体被活化后通常导致多种第二信使的生成；另一方面，不同种类的受体也可以刺激或抑制产生同一种第二信使，使得个信号转导途径之间可相互交叉及影响，形成复杂的信号网络。,第七节 信号转导与医学,细胞外信号分子异常受体的缺陷G蛋白功能异常蛋白激酶功能异常,一、细胞外信号分子异常：过多,谷氨酸门冬氨酸,NMDA R,钙内流,癜痫神经退行性疾病,细胞外信号分子异常：缺乏,胰岛细胞受损,胰岛素,高血糖,糖尿病(型),受体病(receptor disease):因受体的数量、结构或调节功能变化，使受体不能正常介导配体在靶细胞中应有的效应所引起的疾病。
15、,二、受体异常与疾病,受体异常与疾病,1.遗传性胰岛素抵抗糖尿病,受体合成障碍受体向胞膜运输受阻受体与胰岛素亲和力降低受体活性降低受体降低加快,胰岛素受体基因突变,靶细胞对胰岛素反应性降低(型糖尿病),2.家族性肾性尿崩症,因遗传性ADH 受体(V2型)及受体后信号转导异常引起。,性连锁隐性遗传男性儿童发病多尿，烦渴，多饮血浆ADH水平无降低,ADH 的信号转导,Gs,ADH,编码V2受体的基因突变,多尿，烦渴，多饮血浆ADH水平无降低,3.自身免疫性甲状腺病,因抗TSH(thyroid-stimulating hormone)受体的自身抗体引起的甲状腺功能紊乱。,刺激性抗体,刺激性抗体模拟TSH 的作用促进甲状腺素分泌和甲状腺腺体生长女性男性甲亢、甲状腺弥漫性肿大、突眼,桥本病(Hashimotos thyroditis),阻断性抗体与TSH受体结合减弱或消除了TSH的作用抑制甲状腺素分泌甲状腺功能减退、黏液性水肿,因存在抗n-Ach受体的抗体而引起的自身免疫性疾病。,重症肌无力,三、G蛋白异常与疾病,肢端肥大症(acromegaly)和巨人症(gigantism),佛波酯型促癌物,PKC慢性稳定激活,四、蛋白激酶功能异常 例:癌症,复习题,名词：受体、G蛋白问答题化学信号的共同特点？根据不同的分类依据，胞外信号主要有哪些分类？简要回答G蛋白的结构特征作用机制。,
