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1、磷酸二酯酶(PDE)及其抑制剂概述,氨茶碱 抑制PDE,使环磷酸腺苷(cAMP)的水解速度减慢,升高组织中cAMP/cGMP比值，松弛气道平滑肌。双嘧达莫 可逆性地抑制PDE,使血小板中的的cAMP增多，从而抗血小板聚集。同样抑制PDE,药理作用却有很大差异?,药理书上写道：,内容提要,PDE 同工酶结构，种类和分布PDE3分布，特点及其抑制剂PDE4分布，特点及其抑制剂PDE5分布，特点及其抑制剂PDE抑制剂在特应性疾病中的作用联合用药问题展望,一 PDE同工酶结构，种类和分布,磷酸二酯酶（phosphodies-terase，PDE）全酶是多聚体，由若干亚单位组成，包括催化区，调节区和未知
2、功能区。催化区是高度保守同源的区域，有20%25%的序列是一致的,也是PDE 非选择性抑制剂的作用靶点。各种PDE同工酶的调节区与未知功能区在氨基酸链长度与顺序上有很大差异。,AC,cAMPcGMP,PDE1-4,8,10,GC,5pAMP5pGMP,ATPGTP,作为神经递质、激素、光和气味等物质的第二信使，广泛作用于靶器官。,PDE5,7,二 PDE3分布，特点及其抑制剂,主要分布在心肌、血管平滑肌内，该酶可被咪唑类、双吡啶类化合物所抑制，如氨力农、米力农等。PDE3被抑制时，细胞内cAMP的分解代谢受阻，cAMP可激活多种蛋白激酶，肌浆网上大量Ca2+大量释放，进而使心肌收缩增强和周围血
3、管扩张。,氨力农,作用机制抑制细胞因子的产生抑制NO的过度产生对神经激素的影响药理作用研究可改善血管疾病患者的微循环有较强的抗血栓形成作用通过改善血流动力学，增加呼吸肌收缩力，改善肺顺应性对冠状动脉血流动力学有改善作用增加出血性休克的生存率,米力农,氨力农长期治疗的效果不佳，口服反而使心力衰竭加重的病例数增加，并引起消化道反应，血小板减少等不良反应。口服制剂早已被各国撤消，仅作为一种短期应用的药物而投放市场。米力农较氨力农作用强20-30倍，起效迅速，半衰期1.5-2h。可明显改善血流动力学异常情况。,三 PDE4分布，特点及其抑制剂,PDE 4 主要分布于各种炎性细胞内,包括肥大细胞、巨噬细
4、胞(M)、嗜酸粒细胞(EOS)、淋巴细胞和上皮细胞等。研究发现PDE 有2 种同工酶,即HPDE 和LPDE,对于HPDE 的抑制会引起严重的胃肠道副作用,而抑制LPDE 则有较好的疗效。在此基础上进行第二代PDE 抑制剂的开发研究。,PDE 4 抑制剂具有明显抗炎、抗过敏、抗血小板活化作用。甚至有人认为PDE 4 抑制剂的抗炎作用仅次于肾上腺皮质激素。主要药物：第一代 洛利普兰（rolipram）美国葛兰素-史克公司的西洛司特（cilomilast）,德国Byk-Gulden 公司的罗氟司特（roflumilast）,洛利普兰(rolipram),商品名为Adeo，约十年前由Schering
5、 AG开发研制，后由日本明治精工株式会社生产，目前正处于上市申请阶段。Rolipram 起初被用于精神抑郁症的治疗，后来发现其抑制PDE4的作用可用于哮喘和COPD的治疗。有强烈的头晕、头痛和恶心、呕吐等不良反应，从而限制了该药的临床应用。研究表明这是由于高亲和力Rolipram结合位点（PDEH）与PDE4结合所致。,西洛司特（cilomilast）,是葛兰素史克公司正在开发的新一代PDE4抑制剂，国外多项临床试验显示长期口服西洛司特可以缓解COPD患者临床症状，提高生活质量，阻止患者肺功能下降的趋势；由于选择性地与PDEL相结合，其胃肠道不良反应较第一代的洛利普兰明显减轻；目前该药在我国治
6、疗COPD正在做/期临床试验。,罗氟司特(roflumilast),临床研究对于治疗COPD，哮喘等呼吸道炎症性疾病，口服罗氟司特疗效、安全性和耐受性均良好；目前还处于临床研究阶段。,四 PDE5分布，特点及其抑制剂,PDE 5 主要分布在海绵体组织及血小板中,以cGMP 为特异性底物。主要药物：西地那非，伐地那非，塔达拉非双嘧达莫扎普司特(zaprinast),三种PDE5抑制剂比较,Sildenafil,sildenafil通过内皮依赖性海绵体组织NO 释放,继之利用NO/cGMP 通路达到舒张效果。,PDE5抑制剂的副作用,全身症状：头痛，面颊部潮红，焦虑，消化不良，腹部不适，肌肉疼痛，
7、骨骼疼痛，血尿；循环系统：心率失常，心肌梗死，脑血管出血，高血压；视觉系统：对光敏感，视力模糊，复视，眼部肿胀，眼内压升高；,PDE5抑制剂的药物相互作用,PDE5抑制剂可扩张血管，增加硝酸酯类药的降压作用，正在使用硝酸甘油、硝酸山梨酯、硝普钠或其他有机硝酸盐药、降压药者禁用。与CYP450 3A4抑制剂克拉霉素、伊曲康唑、酮康唑等药联合应用，可增加血浆浓度和药-时曲线下面积，宜酌减剂量。,双嘧达莫(dipyriamole),一、心血管方面AB,抑制心肌对其摄取,兴奋AC,抑制PDE,腺苷,cAMP,冠脉扩张,减少腺苷的分解和再摄取,腺苷,激活AC,抑制血小板的聚集作用,血小板中cAMP,抑制
8、PDE,二、抗病毒作用与应用 广谱的对DNA病毒和RNA病毒均有明显的抑制作用，并能增强某些抗病毒药作用。临床报道治疗有效的病毒感染性疾病。包括急性病毒性肝炎、流行性乙型脑炎、水痘、流行性腮腺炎、婴幼儿秋冬季腹泻、普通感冒等，均取得了不同程度的疗效；三、皮肤病：寻麻疹，冻疮；四、肾病综合征；,扎普斯特（敏喘宁，Zaprinast）,阻止细胞内cAMP分解，提高cAMP水平；稳定支气管黏膜上肥大细胞，阻止组胺、慢反应物质的释放；主要用于预防和治疗支气管哮喘、喘息型支气管炎、过敏性鼻炎、过敏性皮炎等；片剂：10mg,20mg口服：10-20mg,tid,五 PDE抑制剂在特应性疾病中的作用,茶碱：
9、具有多种可能的作用机制，如拮抗腺苷受体，刺激儿茶酚胺的释放以及弱的PDE抑制作用。由于是非选择性抑制剂，因此，既可以通过抑制PDE3使支气管舒张，也可以通过PDE3和PDE4抑制炎症细胞的活性，其起效浓度比舒张支气管所需的浓度低得多。用于轻中度哮喘的预防和治疗中重度COPD 的支气管扩张治疗。但是,氨茶碱对中枢神经系统、胃肠道及心血管系统的PDE 的抑制作用,导致很多副作用,如 头痛、头昏、恶心、心悸、腹泻和心律失常。这些副作用限制了它的应用。,长春西汀（百瑞得，润坦）脑血管扩张药，能抑制PDE活性，增加血管平滑肌松弛，选择性地增加脑血流量。此外，还能抑制血小板聚集，降低人体血液黏度，增加红细
10、胞变形力，改善血液流动性和微循环。,六 某些抗生素与PDE抑制剂联合应用中的问题,病例1：患者，女性，50岁，因感冒、发热38.5度引起咳嗽，服用先锋霉素号胶囊，3d后，病情加重，X线诊断为间质性肺炎；用药处方：克拉仙0.25g,bid；葆乐辉（茶碱缓释片）0.4g,qd；安普索（盐酸溴环己胺醇）30mg,tid。患者于晚饭后同时服用这3种药物，服药约2h后，出现头晕、心悸、血压下降等症状。,病例2：患者，女性，45岁，因感冒、发热引起咳嗽。听诊闻肺部罗音，诊断为支气管炎；用药处方：悉复欢（环丙沙星）500mg,bid；氨茶碱片，0.2g,tid。饭后同时口服上述药物，服药后约1.5-2h，患
11、者出现心悸、心率失常、血压下降，口吐白沫，随后抢救。,讨论：当茶碱及其衍生物与大环内酯类或喹诺酮类药物联合应用时，后二者会严重抑制茶碱正常代谢，可致使茶碱浓度异常升高而致中毒、甚至死亡。,七 展望,PDEs 同工酶分布在不同组织中,具有不同的生理功能。选择性PDEs 抑制剂可特异性作用于不同的同工酶而发挥不同的作用。所以PDEs 成为药物开发很有吸引力的作用靶点。在心血管、生殖、抗炎、免疫等诸多领域均涉及到PDE 同工酶家族。对于选择性PDEs 抑制剂的研究,目前大多尚处于基础试验阶段,临床试验刚刚起步。而且,新的家族成员不断被发现,家族成员之间的差异也逐步达到能够精细的定位。这预示药理工作者在此领域将拥有一个艰辛而又前景无限的未来。,Thank you!,
