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1、第三十六章生物制品及其临床应用,生物制品的概念:应用普通或现代生物技术获得的微生物，细胞及各种动物和人源的组织和液体等生物材料制备，用于人类的药品。,生物制品的范围,细菌病毒类疫苗，抗毒素，免疫血清，血液制品，细胞因子，毒素,抗原，变态反应原，单克隆抗体，重组DNA产品，抗原-抗体复合物，免疫调节剂等,、特異的細胞表面受容体結合。、受容体結合細胞内伝達、RNA 蛋白合成-変、細胞機能変化生。7、単一多彩作用有、異 間共通作用認。相互形成 作用 調節。,第一节细胞因子及重组产品,细胞因子（cytokine）的概念,是由细胞产生释放出的具有免疫，抗炎，抗病毒，抗肿瘤，调节细胞增殖和分化的蛋白质,细
2、胞因子的特点,1，多属于糖蛋白（分子量80KD以下）,2，由细胞一时产生释放出,3，极微量则可产生强有效作用（pM水平）,4，作用于产生细胞本身或临近细胞，或经血液循环作用于远隔脏器,5，与特异性的细胞表面受体结合后,经过信号传递而发挥作用,6,一种细胞因子可有多种功能，多种细胞因子可有相同作用,机制,信号传递,受体磷酸化,与细胞膜受体结合,一，干扰素（interferon，IFN）1，干扰素的发现及其性质 1957年Isaacs和Lindemann发现，当病毒感染了动物细胞后，机体则产生一种蛋白质，这种蛋白质对病毒的繁殖起到干扰现象（interference），故命名为干扰素。干扰素为分子量
3、20kD的糖蛋白，根据干扰素产生的细胞不同将干扰素分为干扰素、干扰素和干扰素三种,干扰素的抗病毒机制,干扰素的种类和性质,*：基因重组的干扰素无糖链,2，药理作用,1)抗病毒,与IFN受体结合，IFN、受体相同，IFN 与受体结合,A,抑制病毒蛋白合成,B,促进病毒mRNA分解,C,抑制病毒转录,抗肝炎病毒，鼻病毒，人乳头瘤病毒，艾滋病毒等,2)抗肿瘤及免疫调节作用,A，直接抑制癌细胞增殖,B，调节免疫应答间接抗肿瘤,3，适应症,1)抗病毒治疗,乙肝，丙肝，带状疱疹，病毒性角膜炎，红眼病,寻常疣肛门-生殖器扁平湿疣等,2)抗肿瘤治疗,艾滋病的kaposi肉瘤，慢性髓样白血病，多发性骨髓瘤，肉瘤
4、，神经胶质瘤，乳腺癌，大肠癌，卵巢癌，食道癌等,3)治疗风湿性关节炎,机制:调节免疫系统活性,4，不良反应和注意事项,流感样症状,骨髓抑制长期大量应用时,精神错乱长期大量应用IFN 可导致自杀,二，白介素(interleukine,IL),重组IL-2,性质:脂溶性，微溶于水，产生于Th细胞,药理作用,1，促进机体防御细胞的分化增殖,B细胞，NK细胞，抗体依赖性杀伤细胞,2，激活巨噬细胞,3，抗细菌抗病毒感染,适应症,抗癌症利用其免疫调节作用,白血病，肾癌，黑色素瘤，恶性胸膜肿瘤,全身应用:,局部应用:癌性胸膜腔积液，膀胱癌灌注,不良反应,流感样反应,治疗量可引起心，肺，肾等系统不良反应,药代
5、动力学,静脉点滴2h血中浓度达高峰,分布相半衰期0.23h,消除相半衰期1.46h,三，促红细胞生成素(erythropoitin,EPO),性质:,由165个氨基酸组成，分子量30000，糖蛋白,药理作用,1，EPO,红系祖细胞表面受体,干细胞,原红细胞,RBC,Hb,2，稳定红细胞膜，提高红细胞抗氧化能力,促进,适应症,1，慢性肾衰导致的贫血,2，多发性骨髓瘤性贫血,3，骨髓增生异常，骨癌性贫血,4，癌症化疗后贫血,注意:对出血性贫血无效,PK特征:1，非线性动力学,2，生物利用度为20%,3，大部分在肝脏代谢,不良反应,1，高血压,2，高血压脑病发生率3-5%,3，流感样症状,4，凝血,
6、原因:,1，血粘度上升,2，血小板数增加,解救:用肝素,四，细胞集落刺激因子(colonystimulatingfactor,CSF),特点:,1，促进白细胞等细胞集落的增长,2，提高机体免疫力,分类:,1，粒细胞集落刺激因子,(Granulocyte-CSF,G-CSF),2，粒巨噬细胞集落刺激因子,(Granulocytemacrophage-CSF,GM-CSF),药理作用,G-CSF:,促进粒细胞前体生长和分化，诱导成熟粒细胞最终分化,GM-CSF:参与造血调节过程,1，促进正常造血细胞增殖，分化,2，促进粒细胞，血小板，单核细胞，嗜酸性粒细胞成熟并释放入血,3，明显提高粒细胞数量,4
7、，增强粒细胞的多种功能,适应症,1，防止感染，加强机体抵抗力,2，防止抗癌药对骨髓的损伤,3，抗白血病,G-CSF,GM-CSF,再障，骨髓再生不良综合症，放，化疗导致的粒细胞减少,不良反应,G-CSF骨髓痛，ALP,LH,血尿酸升高,GM-CSF发热，皮疹等，停药缓解,五，肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor,TNF),肿瘤坏死因子焕发新生TNF-是迄今发现的抗肿瘤活性最强的细胞因子。八十年代在欧美曾展开临床研究，然而由于毒副作用严重而被迫终止。但由于TNF-明确的抗肿瘤活性，使得学者们不愿轻易放弃。一些临床试验用TNF-进行隔离肢体或器官灌流，取得了轰动的成果。同时通过
8、对TNF-的深入研究，研制出一些高效，低毒的TNF-变构体。因此九十年代末在欧美重新确认了TNF-抗肿瘤的重要地位。,一，肿瘤坏死因子的基础,1，分为TNF 和TNF b两种,2，分子量,人TNF：17KD，157个氨基酸组成,人TNF b：25KD，171个氨基酸组成,3，产生部位 激活的巨噬细胞,二，TNF 的药理作用,1，抑制肿瘤细胞DNA合成,2，促进肿瘤细胞出血性坏死,3，有免疫应答生物活性，增强机体抵抗力,4，选择性抑制白血病细胞,第二节 生长因子类,一，碱性成纤维细胞生长因子（Basic Fibroblast Growth Factor,bFGF),(一)，bFGF的基础,1,1
9、55个氨基酸组成的单链多肽，分子量18KD,2，分布：脑下垂体，神经组织，肾脏，平滑肌，癌组织等 在血清或体液中几乎不存在,3，与肝素有亲和力,4，不耐热，不耐酸（pH=2或56度，5min失活）,(二)，bFGF的药理作用,1，生长促进作用,1）促进血管新生,2）促进骨，软骨，肌肉，皮肤等组织再生和修复,3）促进晶状体上皮细胞及角膜组织再生和修复,4）促进受损神经组织的修复,2，抗炎作用,促进巨噬细胞的吞噬功能,(三)，bFGF的临床应用,1，神经系统疾病,巴金森氏病，神经肌肉萎缩，脑外伤后遗症，脑血管病后遗症，视神经萎缩等,2，神经性耳聋,3，一般外伤,二，神经生长因子（nerve gro
10、wth factor,NGF),(一)，NGF的基础,1,分布：人胎盘中含量相对高，其他组织含量甚微。,背景：50年代在小鼠肉瘤中发现，发现者获1986年度医学生理学诺贝尔奖,2，小鼠颌下腺，蛇毒中含量高,(二)，NGF的药理作用,1，上向调节(up-regulation)神经系统,1）修复损伤的神经元,2）维持正常神经元功能,具有营养和支持作用,2，增强机体免疫功能,1)促进T,B淋巴细胞增殖,3）刺激神经元胞体和树突的发育，促进神经元的分化,2)促进B淋巴细胞分泌球蛋白,3)促进单核细胞增殖，诱导中性粒细胞的趋化活性,增强其吞噬功能,(三)，NGF的临床应用,1，神经元退行性病变早老性痴呆
11、,2，神经系统的损伤修复,3，某些神经性肿瘤的治疗,拮抗剂,细胞因子,第九节，酶激活剂及酶类生物制品,一，组织型纤维蛋白溶酶原激活物（tissue plasminogen activator，tPA）,tPA的基础知识,1，人tPA由527个氨基酸组成，分子量70KD,2，为高特异性溶血栓药物,3，属丝氨酸蛋白酶类,人tPA DNA,CHO细胞,培养液,人tPA的获得,4，由血管内皮细胞产生,tPA的抗血栓作用机制,tPA的PK：,1，从血中清除迅速，a相半衰期4分，b相半衰期50分。,2，清除的主要部位为肝脏和血管内皮细胞。,tPA的副作用,1，出血,2，过敏反应,3，GOT，GPT升高，恶
12、心，呕吐，血尿等,临床应用,途径：,1，冠状动脉内血栓溶解疗法,2，持续性静脉点滴法,适应症,1，冠心病，心肌梗塞,2，脑血栓,3，其他部位血栓,二，尿激酶（Urokinase,UK）,一般知识,1，属生化制剂 酶类生物制品,2，由肾小管上皮细胞所产生的一种特殊蛋白分解酶，为高效的血栓溶解剂,3，由肾脏排泄,作用机制,可直接促使无活性的纤溶酶原变为有活性的纤溶酶，使组成血栓的纤维蛋白水解,纤溶酶原,纤溶酶,尿激酶,纤维蛋白水解,副作用,1，主要为出血，在使用过程中需测定凝血情况。,解救：如发现有出血倾向，应立即停药，并给以抗纤维蛋白溶酶药。,2，可有头痛、恶心、呕吐、食欲不振等。,临床应用,1
13、，脑血栓形成、脑栓塞2，周围动脉或静脉血栓症、肺栓塞3，急性心肌梗死等。4，眼科溶解眼前房的血纤维、血块。,患急性蜂窝组织炎、活动性出血、活动性肺结核、肝功能障碍、低纤维蛋白原血症及出血性体质者禁用。,【禁忌证】,三，链激酶（Streptokinase）,【异名】溶栓酶、法链结等。,【主要成分】由溶血性链球菌的培养液提纯精制而得的高纯度冻干制剂。,【药理作用】,1，促进体内纤维蛋白溶解系统的活力,2，使纤维蛋白溶酶原转变为活性的纤维蛋白溶酶，引起血栓内部崩解和血栓表面溶解。,【适应证】,1，深静脉血栓形成,2,周围动脉血栓形成或血栓栓塞,3,血管外科手术后的血栓形成,4,肺栓塞、新鲜心肌梗塞,
14、5,中央视网膜动静脉血栓形成等,【不良反应】,出血,少数病人可能有发热、寒颤、头痛、不适等症状，可给以解热镇痛药对症处理。,注射部位出现血肿 10氨基己酸2050ml,1，妊娠6个月以内及产前2周、产后3日内患者,【禁忌证】,2，严重高血压、出血性疾病、近几天内作过手术者、亚急性心内膜炎,3，近期患过链球菌感染、抗链球菌酶值大于100万单位者,四，超氧化物歧化酶（SOD）,功能：催化超氧自由基分解为氧和过氧化氢。,病毒细菌,汽车废气,食物添加剂,药物等化学物质,精神压抑,吸烟,被农药污染的食物,活性氧,活性氧存在,活性氧清除,Oxide,多酚,SOD的临床应用,肾移植,抗衰老,烧伤,早产儿氧中
15、毒,胰岛素样生长因子（Insulin like growth factor-I，IGF-I）,IGF-I的特征,1、IGF-I：分子量7649（70个氨基酸组成）IGF-I I：分子量7471（67个氨基酸组成）,2，末梢血中存在的IGF-I，90以上来源于肝臓。肺、腎、睾丸、軟骨等也可産生。,3、IGF-I及IGF-I I与血中特异性結合蛋白質（IGFBP）結合而存在。IGFBP有6种形式，在血清中，95%以上的IGF-I与IGFBP-3结合，其余的主要与IGFBP-1、2、4结合,4、多種類IGFBP可增强或抑制IGF的作用。,IGF-I的结构,生长激素,GH受体,IGF-I产生机制,促进
16、或阻断,旁分泌或自分泌,促进或阻断,内分泌机制,IGF-I作用机制,靶组织,IGF-I的药理作用,1，胰岛素样作用,降血糖作用较弱，仅有胰岛素的6%,2，生长促进作用,促进骨，软骨，肝，肺，肾等生长,临床应用,1，胰岛素受体异常症,2，GH抵抗性侏儒症,EGF(epidermal growth factor),表皮细胞生长因子（上皮细胞生长因子）,EGF的发现,1962年，美国的科学家Cohen博士发现一种新的对热稳定的蛋白质,使新生的小鼠开睑、长牙,可以直接促进表皮的生长,Cohen博士也为此获得了1986年诺贝尔生理医学奖,EGF为53个氨基酸残基组成的小分子多肽，分子量约为6kDa,一，
17、EGF的性质及分布,广泛分布于人和动物的皮肤、粘膜和唾液，在小鼠下颌腺以及在人和动物的胎盘中含量较高。,人EGF（hEGF）和小鼠EGF（mEGF）的同源性为70%,不同来源的EGF都有促进细胞增殖和组织生长的作用,【药理作用】,（一）促进皮肤再生，延缓皮肤衰老,1，促进表皮细胞、成纤维细胞生长,加速皮肤创面愈合，提高皮肤修复的能力,2，加速皮肤表皮细胞的新陈代谢,增加皮肤的弹性，减少皮肤的皱纹，延缓皮肤的衰老过程,改善皮肤的质地,使皮肤由干性或偏干性转为中性,(二)，抑制胃酸分泌，降低攻击因子,(三)，促进胃粘膜上皮细胞的再生而修复消化道溃疡面,(四),促进角膜外伤组织修复,【临床应用】,(
18、一）.外科创伤修复,1，治疗烧伤：主要用于烧伤创面的修复。,2，溃疡修复：主要用于口腔粘膜溃疡的修复，另外，也可用来治疗消化道溃疡。,3，外伤创面修复：主要用于新鲜的创面，如锐器伤、手术伤等,4，并发症外伤：如糖尿病合并肢体溃疡及足坏疽等。,5，疮痈类疾病：如褥疮、痤疮、疖肿等。,（二）.眼科外伤修复：如角膜溃疡、角膜外伤等。,转化生长因子-b,（transforming growth factor，TGF-）,【构造和功能】,由两条多肽链借二硫键结合而成的二聚体,分子量为25kDa,TGF-家族可分为TGF-1、2、3、5等种类,TGF-13存在于人和其它哺乳动物中,TGF-5存在于青蛙体内
19、,TGF-4被认为是畸型的TGF-1,TGF-1有三种形式,TGF-1的激活,1，TGF-1活性型,2，潜在型,TGF-1活性型+潜在性相关蛋白（latency associated protein，LAP）,TGF-1-LAP,3，潜在型,TGF-1-LAP-潜在性TGF-1结合蛋白（latent TGF-1 binding protein，LTBP）,TGF-1-LAP-LTBP,LAP,LTBP,MP（masking protein）,TGF-1的激活因素,TGF-1的构造及其分泌激活,【药理作用】,1，增殖抑制作用,对肝细胞、上皮细胞、内皮细胞、血液干细胞、淋巴细胞等有明显的增殖抑制作
20、用,2，调节细胞的分化,3，促进细胞外基质的蓄积,4，抑制免疫功能,5，促进单核细胞迁移的作用,【临床应用】,全身给药作为免疫抑制剂,通过免疫抑制作用治疗自身免疫性疾病和移植排斥反应,局部给药作为损伤修复剂,促进骨折修复;,慢性皮肤溃疡,多发性硬化症等,白细胞介素-1（interleukin-1，IL-1）,IL-1是一个多功能细胞因子,IL-1概述,主要由巨噬细胞产生,如B细胞、NK细胞、体外培养的T细胞、角质细胞、树突状细胞、星形细胞、成纤维细胞、中性粒细胞、内皮细胞,几乎所有的有核细胞以及平滑肌细胞均可产生IL-1,正常情况下只有皮肤、汗液和尿液中含有一定量的IL-1,绝大多数细胞在受到
21、外来抗原或丝裂原刺激后才能合成和分泌IL-1,分子量约为23kDa,IL-1有IL-1和IL-1两种不同的分子形式,以同样的亲和力结合于相同的细胞表面受体，发挥相同的生物学作用,【药理作用及临床应用】,1.抑制胶原合成和瘢痕增生,抑制瘢痕成纤维细胞的前胶原蛋白的生成,1)破坏前胶原蛋白合成需要的亚细胞结构-粗面内质网和核糖体。,2)破坏线粒体，减少细胞的能量生成。,3)增加瘢痕成纤维细胞内胶原酶的合成，促进胶原的降解。,2.免疫调节作用,1)促进B细胞生长和分化，促进抗体产生,2)使CD4+T细胞活化。,3)与IL-2或干扰素协同作用而增强NK细胞的活性。,3.致热作用,作用于下丘脑可引起发热
22、，具有较强的致热作用。,4.内分泌作用,刺激下丘脑释放促肾上腺皮质素释放激素，使垂体释放促肾上腺素，促进肾上腺释放糖皮质激素。,5,促进肝功能,使肝细胞其摄取氨基酸的能力增强,合成和分泌大量急性期蛋白,2球蛋白、纤维蛋白原、C-反应蛋白,6,抗炎作用,使骨髓细胞库的中性粒细胞释放到血液，并使之活化,7,促进骨髓造血,与集落细胞刺激因子（CSF）协同可促进骨髓造血祖细胞的增殖能力，使之形成巨大的集落,诱导骨髓基质细胞产生多种CSF并表达相应受体，从而促使造血细胞定向分化。,白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）,为分子量21kDa的糖蛋白,是一种多功能的细胞因子。,1,抑制疤痕增
23、生,对疤痕疙瘩以及正常皮肤的成纤维细胞均有抑制作用,药理作用及临床应用,2.增强免疫功能,对淋巴细胞、造血干细胞、巨核细胞、肝细胞等具有促进生长、诱导分化的功能,促进B淋巴细胞分化和抗体蛋白的分泌,诱导细胞毒性T细胞活化,增强IL-2诱导的LAK细胞的杀伤瘤细胞的活性,3.抗肿瘤作用,抑制M1髓样白血病细胞系的生长,抑制黑色素瘤和乳腺癌的生长,对肿瘤放疗引起的幅射损伤,肝损伤有治疗作用,4.治疗血小板减低,对因化疗、放疗引起的血小板减低有肯定的疗效,是目前最有效的治疗血小板减少症的药物,肝细胞增殖因子,Hepatocyte growth factor,(HGF),肝细胞增殖因子（HGF)的构造
24、,a鎖69KD,b鎖34KD,Kringledomain,K1,K2,K3,K4,分子量82kD,HGF存在下,正常肝細胞,HGF存在下,靶细胞及生物学功能,，增殖促进(Mitogen),肝细胞、肝干细胞、胆管上皮细胞、肾小管上皮细胞、胃粘膜上皮细胞、角膜上皮细胞(39)、肺泡II型细胞、支气管上皮细胞、毛发乳头上皮细胞、甲状腺上皮细胞、乳腺上皮细胞、前列腺上皮细胞、血管内皮细胞、表皮角化上皮细胞、黑色素上皮细胞、关节软骨细胞、造血系前驱细胞、心肌细胞、胎盘滋养层细胞等,，运动促进(Motogen),肾小管上皮细胞、胆管上皮细胞、表皮角化上皮细胞、胃粘膜上皮细胞、角膜上皮细胞、甲状腺上皮细胞、乳腺上皮细胞、血管内皮细胞、关节软骨细胞等,，形态形成诱导(Morphogen),肝干细胞、肾小管上皮细胞、胆管上皮细胞、乳腺上皮细胞、胎儿肺上皮细胞等。,，抗细胞凋亡(Anti-apoptosis),肝细胞、肾小管上皮细胞、血管内皮细胞、胰腺细胞各种神经原(海马神经原、大脑皮质神经原、运动神经原、知觉神经原等),，肿瘤增殖抑制(Tumor suppressor),小鼠黑色素瘤细胞(B6/F1)、人皮肤癌细胞(KB)、肝癌由来细胞(HepG2)等,
