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1、第19章 遗传病的预防,Chapter 19 prevention of hereditary disease,治 疗（被动）,预 防（主动）,遗传筛查,遗传咨询,产前诊断,遗传病的普查,第二节 遗传筛查,遗传筛查（genetic screening）是将人群中含风险基因型的个体(携带者）或遗传病患者检测出来。意义：通过遗传筛查能发现遗传病患者或致病基因携带者，利于遗传病的防控。,根据筛查的目的和对象不同，可分为：,1新生儿筛查,2携带者筛查,3产前筛查,4群体筛查,6精子供体筛查,5.职业筛查,一、新生儿筛查,新生儿筛查（newborn screening）是指对新生儿进行某些疾病或先天畸形
2、的筛查或诊断。目的：及时对患儿进行防治以最大限度地减少疾病对机体的危害；为患儿父母提供有关疾病知识的教育和遗传咨询。,所取标本：通常是脐血、足跟血等外周血或尿液。目前筛查的疾病主要包括：苯丙酮尿症、先天性甲状腺功能低下、红蛋白病、半乳糖血症、G6PD缺乏症（南方）、听力,二、携带者检出,遗传携带者（genetic carrier）：是指表型正常，但带有致病基因或异常染色体的个体。包括：隐性遗传病的杂合子；显性遗传病的未显者或迟发外显者；染色体平衡易位或倒位个体。,二、携带者检出,携带者检出的方法：1、系谱分析法（风险估计）2、实验室检查生化水平的检测：适于分子代谢病杂合子的检出。采用酶活性测定
3、或底物负荷试验来检测。细胞水平检测：主要包括染色体核型分析和组织学观察。分子水平的检测：基因诊断,第三节 遗传咨询,遗传咨询(genetic counseling)：遗传病患者及其家属与医生就某种遗传病的发生原因、再发风险和防治等所面临的问题进行商谈交流的过程。,一、遗传咨询的类型,根据咨询过程中提出的问题和咨询目的分类：,二、遗传咨询的对象,本人或家庭成员中具有遗传性疾病或先天性畸形；原发性不育的夫妇或具有不明原因的习惯性流产、早产、死产和死胎史的夫妇；性发育异常或行为发育异常的个体；不明原因的智力低下个体；35岁以上的高龄孕妇；近亲结婚的夫妇及后代；染色体畸变患者的父母和同胞。有致畸因素接
4、触史，但要求生育的夫妇；,三、遗传咨询的步骤,明确诊断,绘制系谱，确定遗传方式,估计再发风险,提出对策和措施,随访和扩大咨询,三、遗传咨询的步骤,明确诊断,绘制系谱，确定遗传方式,估计再发风险,提出对策和措施,随访和扩大咨询,遗传咨询的步骤并非一成不变，可根据不同病例和条件进行调整。,遗传咨询举例,案例19-1,一对夫妇因生育了一个智力低下的患儿前来咨询。患儿，男，5岁，系第1胎足月顺产。病史：患儿出生时体重仅2.9千克，体长40cm。生长发育迟缓，运动能力差，1岁仍站立不稳，两岁半才会走路；语言障碍，只能发简单单词；智力低下，认知能力和表达能力差，经常患呼吸道感染性疾病。体格检查：患儿有特殊
5、面容（头颅小而圆，枕部平，脸圆，鼻扁平，眼距宽，内眦赘皮明显，嘴小唇厚，舌大外伸，耳小，低耳位）；双手为通贯掌，指短，第五指缺少指中节；四肢肌张力偏低，反应迟钝。经进一步检查，患儿动脉导管未闭。智商检测：IQ值为39。家系调查：患儿家系中其他成员表型和智力均正常，父母非近亲婚配。患儿出生时母亲26岁，父亲29岁，其母孕期和分娩时均无异常。询问：患儿病因、再次生育同类患儿的风险。,智力低下的病因很复杂，它涉及单基因、多基因与染色体等遗传因素，也涉及环境因素。（1）根据病史初步诊断：先天愚型（特殊痴呆面容和皮纹特征）（2）确诊：染色体核型分析患儿核型分析结果：46，XY,-14,+t(14q;21
6、q)诊断：易位型先天愚型,明确诊断,分析遗传机制：新突变 从父母遗传而来 对其父母作染色体核型分析：父亲：核型正常；母亲：45，XX,-14,-21,+t(14q;21q)（平衡易位携带者）,明确诊断,未发现,未发现,流产,易位型患者,平衡易位携带者,正常人,再发风险：高风险,估计再发风险,生育指导：（1）再次生育患儿高风险，建议进行产前诊断可利用绒毛或羊水细胞进行胎儿染色体核型分析。（2）根据核型分析结果指导生育：易位型先天愚型：建议人工流产；正常核型：可继续妊娠至足月生产；平衡易位携带者：告之父母，个体表型正常但将来生育会发生与母亲同样的情况。,提出对策和措施,扩大的家庭遗传咨询：女方是易
7、位携带者，核型为45，XX,-14,-21,+t(14q;21q)。她携带的异常染色体可能是经突变新生的，也可能是从父母遗传来的。因此，要进行扩大的家庭遗传咨询。女方父母染色体核型分析，检查结果：其父也是易位携带者。因此她的同胞也有可能是易位携带者，对其两个弟弟作染色体核型分析。大弟核型正常，则将来生育先天愚型儿的风险很低。小弟易位携带者，婚后生育易位型先天愚型患儿的风险很高（1/4）。将来生育时，其妻应作产前诊断确认胎儿核型是否正常，如胎儿核型异常，可进行选择性流产，即可预防先天愚型在该家庭的再次发生。,随访和扩大咨询,案例19-2,一对恋人系姑表兄妹，由于女方的舅舅有严重智力低下并伴有癫痫
8、，害怕婚后会生育同病患儿前来咨询。该舅舅，男，35岁，病史由其姐代述，可靠。病史：出生时正常，半岁后头发逐渐变黄，生长发育迟缓，智能发育明显落后于其他同龄孩子，3岁时开始有癫痫发作，并且随着年龄增长，智力低下越来越严重，现生活不能自理，不能辨人和物。因家庭经济困难，始终没有做过全面检查和治疗。体格检查：患者皮肤白皙，头发淡黄色且干燥，面容呆滞，肌张力低，尿液和汗液有特殊霉臭味。脑电图检查异常。家系调查：患者家系中其他成员表型和智力均正常，父母非近亲婚配。该表兄妹询问，将来婚后可能生育同样疾病患儿吗？风险有多大?,（1）根据病史体征初步诊断（尿液有特殊腐臭味、智力低下等）：苯丙酮尿症。（2）确诊
9、：生化检查血浆苯丙氨酸浓度为1276.3mol/L,结合四氢生物喋呤负荷试验，诊断为经典型苯丙酮尿症。,明确诊断,（1）绘制系谱。（2）遗传方式：AR,绘制系谱，确定遗传方式,根据系谱：这对表兄妹1、2是携带者的概率各为2/31/21/3，他们婚后生患儿的风险为1/31/31/41/36。若这对表兄妹分别随机婚配，后代发病风险如何？(携带者概率1/65）（1/31/651/41/780）,估计再发风险,婚姻指导：近亲婚配的发病风险（1/36）远远高于随机婚配（1/780），所以，近亲不宜结婚。我国婚姻法也明确规定直系血亲或三代以内的旁系血亲之间禁止结婚。若已结婚，生育指导：（1）利用生化方法诊
10、断该表兄妹是否为苯丙酮尿症携带者。（2）若两者均非携带者或其中一人为携带者，再发风险低；若两者均为携带者，再发风险1/4。建议作基因诊断确诊。（3）生育指导：基因诊断确诊均为携带者后，客观告之再发风险，建议产前诊断，但同时要告之产前诊断的风险和检测效率。,提出对策和措施,为进一步明确其他家庭成员的情况，及对该表兄妹和家人进行遗传指导，可随访。,随访和扩大咨询,遗传咨询案例课堂讨论,1、男，27岁，已婚。其祖母患Huntington舞蹈症，姑妈46岁时患此病，育有2女1男，年龄为33、30、28，均正常。伯父已58岁并无此病，育有2子，年龄为30、29，均无此病。他的父亲在45岁时亦患此病，他和
11、他妹妹都正常。妻子家系中亦无该类疾病患者。现在他和妻子准备生育小孩，因担心小孩会遗传该病前来咨询。询问：该疾病还会不会在自己的家系中出现？自己出现该病的风险有多高？自己的子女会不会遗传该病？,2、男，27岁，女，25岁，已婚一年，非近亲婚配，计划妊娠，但女方的哥哥16年前因患Ducheme肌营养不良症而夭亡，其姨表姐也曾生育过一个Ducheme肌营养不良患儿，其余家系成员无该病。男方家系中无此类疾病患者。询问：他们若生育，子女有多大可能患该病？有无措施预防该类患儿出生？,3、某男性，35岁，2次结婚。第1妻妊娠3次，均在妊娠3个月内自然流产，故离婚。与第2妻婚后，女方受孕2次亦均在3个月内自然
12、流产，经检查，流产与激素水平、免疫、炎症等因素无关，妻子子宫无畸形，孕期亦未生病或接触过致畸因素，无人工流产史，自己无烟酒嗜好，精液常规检查正常。双方家系中均无类似情况。因担心是自身因素导致妻子流产，故前来咨询。询问：妻子反复自然流产的原因？他们能否正常妊娠？,4、男，32岁，女，29岁，已婚。育有一患先天性单纯性唇裂的女儿，现已4岁。夫妇俩想再生育一个健康小孩因此前来咨询。询问：双方家系中均无此类患者，为什么他们会生育患儿？该病会不会遗传？如果再次生育有多大风险生同样患儿？有无方法预防该类患儿出生？,小 结,掌 握1、遗传咨询的类型、对象、步骤。2、婚姻和生育指导。3、遗传病再发风险的估计。
13、4、产前诊断的对象、方法。熟 悉1、遗传筛查。2、植入前诊断。,Thank you！,明确诊断,临床诊断+实验室检查注意：排除后天因素引起的先天性疾病；无家族史不能排除遗传病；注意常染色体显性遗传的亚型；分析有较高突变率遗传病的致病基因是新突变的还是遗传来的；应尽量排除患者有意或无意对病情的保留和隐瞒。,估计再发风险,再发风险又称复发风险，是指病人所患的遗传病在家系家属中再次出现的概率，一般用百分率(%)或比例(1/2、1/4)来表示。再发风险率一般分为三个等级：高度风险：10%以上中度风险：1%10%低风险：1%以下,估计再发风险（P207）,（一）单基因遗传病再发风险的估计1、亲代基因型已
14、确定者再发风险的估计可根据此遗传病的遗传方式，按孟德尔遗传规律加以推算。,分析下面系谱，并回答问题（假设该致病基因在群体中的频率为0.01）(AR),1、2、3患此遗传病的概率各为多少？(1/600、1/36、1/12)如果6与正常家庭的成员随机婚配，他们的子女患此遗传病的概率是多少？(1/200),例1：,aa,Aa,Aa,2/3Aa,1/3Aa,0.02Aa,1/30.021/4=1/600,1/31/31/4=1/36,1/311/4=1/12,10.021/4=1/200,1/21/81/4=1/64,?,AR,aa,Aa,1/2Aa,1/2Aa,1/4Aa,1/8Aa,姨表兄妹婚配,
15、1/42/31/4=1/24,?,AR,aa,2/3Aa,Aa,1/2Aa,1/4Aa,姨表兄妹婚配,Aa,某家族红绿色盲的调查结果如下面的系谱图。,例2：,如果1与群体中一正常女性婚配，他们所生的男孩患色盲的可能性有多大？（色盲基因在群体中的频率为0.07）,(7/100),XaY,XR,XAXa,儿子：1/2患者；1/2正常人女儿：1/2患者；1/2携带者,7/10021/2=7/100,如果1、2再生一个孩子，后代的发病风险多大？,XaY,4与群体中一正常男性婚配，后代的发病风险多大？,1/2XAXa,儿子：1/4患者；3/4正常人女儿：1/4携带者；3/4正常人。,估计再发风险,由于各
16、类遗传病在发病过程中遵循不同的遗传规律，因此在再发风险的估计时选择不同的原则。（一）单基因遗传病再发风险的估计1、亲代基因型已确定者再发风险的估计2、亲代基因型未能确定者再发风险的估计估计子代发病风险要运用Bayes逆概率定理，计算出后代的发病风险。（了解）,原则,估计再发风险,（二）多基因遗传病再发风险的估计多基因病发病受遗传因素和环境因素共同影响，再发风险只能通过群体发病率、家系中患病个体的多少、病情的轻重及发病率的性别差异等方面来估计，这种估计概率称为经验概率。可利用Edward公式、阈值模式理论、Falconer公式和Smith表格法来进行估算。,原则,估计再发风险,（三）染色体病再发
17、风险的估计染色体病一般为散发性，其畸变主要发生在生殖细胞的形成过程中。目前，可根据以下几方面来推算：1.夫妇双方核型正常，出生染色体病患儿的风险是群体的发病率。应注意多数三体综合征的发生与母亲年龄呈正相关。2.如果夫妇一方为同源罗伯逊易位携带者，不能生育正常的后代。,原则,估计再发风险,（三）染色体病再发风险的估计3.如果夫妇一方为非同源的罗伯逊易位携带者，其后代中正常、罗伯逊易位携带者、易位型三体患者、流产或死产胚胎的概率各为1/4。4.如果夫妇一方为相互易位携带者，则后代中1/18正常、1/18为易位携带者，其余为流产、死胎或畸形儿。5.如果夫妇一方为倒位携带者，则后代中1/4正常、1/4
18、为携带者，其余均为流产、死胎或畸形儿，有些倒位携带者会出现婚后不育。,原则,对策和措施包括：（一）积极治疗改善患者症状（二）婚姻指导（P212）主要针对进行婚前咨询的未婚育龄青年。,提出对策和措施,（二）婚姻指导（P212）1、近亲不宜结婚。2、AD中能致死、致残、致愚的患者不宜结婚，或不宜生育。3、AR病杂合子间不宜结婚。4、严重的多基因遗传病患者之间不宜结婚。5、双方均患有重症智力低下者禁止结婚。,提出对策和措施,（三）生育指导（P226）1、产前诊断（1）若先证者所患遗传病的病损严重又难于治疗，复发风险高，患儿父母又迫切希望有一个健康孩子的情况下，应采取该对策。（2）家系中有某致病基因，
19、高风险生育某致病基因的遗传病患儿。根据产前诊断结果，确定继续妊娠或及时终止妊娠。2、冒风险再次生育在先证者所患的遗传病的病损不太严重而且又只有中度再发风险时，可以做出该选择。,提出对策和措施,3、不再生育对一些危害严重而致残的遗传病，目前尚无有效疗法，也不能进行产前诊断，再次生育时的复发风险又高，宜于采取这种对策。4、领养、人工授精（借精）和借卵怀胎 对不育或不宜生育，可采取领养子女、人工授精或借卵怀胎等措施。,提出对策和措施,（1）对咨询者进行随访（定期访问）（2）扩大的家庭遗传咨询 关键携带者的确认,随访和扩大咨询,课堂案例讨论解析要点,1、诊断已明确 Huntington舞蹈症（AD，延
20、迟显性）2、绘制系谱,1 题,课堂案例讨论解析要点,3、估计再发风险,1 题,46,45,33,30,28,30,29,27,1/2A a,？,58,课堂案例讨论解析要点,4、提出对策和措施该男性（6）成为患者的风险为1/2，建议通过基因诊断明确。正常，则生育子女的再发风险为群体发病率。有致病基因，则其生育的子女有1/2可能性患该病，属高风险。建议做产前基因诊断判断胎儿情况，可预防该疾病患儿出生。,1 题,课堂案例讨论解析要点,5、随访和扩大咨询该家系存在患病高风险个体，应随访并作扩大的家庭遗传咨询，以便确认患者，并进行生育指导。,1 题,1/2,1/2,1/2,1/2,1/2,课堂案例讨论解
21、析要点,1、诊断已明确 Ducheme肌营养不良2、绘制系谱,2 题,遗传方式：XR,课堂案例讨论解析要点,3、估计再发风险 遗传方式为XR,2 题,男：1/4患者,女：0；(1/4携带者),XaY,XaY,1/2XaXA,XaXA,课堂案例讨论解析要点,4、提出对策和措施先进行胎儿性别鉴定。其若生育男孩有1/4风险为该病患者，为高风险，建议作产前基因诊断。其若生育女孩则不会为该病患者，但有1/4可能性为该病致病基因携带者。（女儿长大后做基因诊断：如为携带者生育时有生育患儿或携带者女儿的风险，指导措施同上）。5、随访和扩大的家庭遗传咨询,2 题,课堂案例讨论解析要点,1、明确诊断 根据本案例的
22、描述，该夫妇的异常生育很可能是由于男方有染色体结构异常所致，建议夫妇俩做细胞遗传学检查以明确诊断。2、估计再发风险和提出措施 若该男性为相互易位携带者则后代中1/18正常，1/18为易位携带者，其余均为异常。正常妊娠的概率低。若妊娠建议到妊娠中期作产前诊断。,3题,课堂案例讨论解析要点,2、估计再发风险和提出措施 若该男性为倒位携带者，则后代中1/4正常，1/4为携带者，其余均为异常。正常妊娠的概率较低。若妊娠建议到妊娠中期作产前诊断。若为罗伯逊易位携带者，（同源易位携带者无生育正常子女可能性，建议不生育；异源易位携带者情况案例2已分析）。3、随防和扩大咨询,3题,课堂案例讨论解析要点,1、诊
23、断已明确唇裂（多基因病）。该病为多基因病，是遗传因素和环境因素共同作用导致的疾病。当一个个体的易患性超过发病阈值时，个体就会患病，反之则表现为正常人。本案例的患儿从双亲那里得到的致病基因累积超过了阈值所以发病。而生出了患儿也表明双亲所携带的易感基因较多。再次生育有可能生出该病患儿。,4 题,5,课堂案例讨论解析要点,2、估计再发风险先天性唇裂遗传率为76%，群体发病率为0.17%，根据Edward公式计算患者一级亲属的发病率：则该夫妇再次生育患儿的风险约为4%。,4 题,课堂案例讨论解析要点,3、提出对策和措施告之该病的病损可通过口腔外科手术修复。再发风险为4%，而且病情严重程度可能有所变化。由该夫妇自己权衡再次生育的利弊后做出选择。4、随防和扩大咨询,4 题,
