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1、乙肝“二对半”测定结果的临床分析,刘春霞,澳大利亚抗原（澳抗）,乙型肝炎病毒（HBV）是1963由Blumber在1多次输血血友病患者血清中发现一种特殊的抗体，此种抗体能与当地澳大利亚土著人的血清起反应，因而认为这些澳大利亚人体中有一种特殊的抗原，称为澳大利亚抗原，此抗原在乙肝潜伏期、早期患者血清中均可测到,乙型肝炎病毒形态,Dane颗粒：为完整的具有感染性的病毒颗粒，直径42nm，内含27nm的衣壳和DNA核酸；小球形颗粒：直径为22nm，为空心包膜颗粒，不含病毒核酸，无感染性。管形颗粒：为小球形颗粒连接而成，直径22nm其长短不一。,乙型肝炎病毒结构,乙肝病毒颗粒（丹氏颗粒）是由双层外壳和
2、一个核心组成的，核心直径为27纳米，内含DNA双链和DNA多聚酶。核心外面被覆核衣壳，厚约7纳米，最外面是由病毒蛋白组成的外壳。,乙型肝炎病毒基因,HBV DNA负链有四个开放区，S区可分为二部分，S基因和前S基因。S基因（155833）编码S蛋白。S基因之前是前S基因，编码Pre S1和Pre S2蛋白。C区基因包括前C基因和C基因，分别编码HBeAg和HBcAg.P区最长，编码病毒体DNA多聚酶。X区 编码有154个氨基酸的碱性多肽，,乙型肝炎病毒的抗原抗体系统,HBs-Ag：是HBV感染后第一个出现的血清学标志物，抗HBs：是中和抗体，是乙肝痊愈的一个重要标志物。HBe-Ag：是一种可溶
3、性抗原，隐蔽核心抗原中，当核心抗原被蛋白酶裂解后使HBe-Ag呈现出来，HBe-Ag阳性表示体内有HBV复制，是血清具有传染性的一个标志；抗HBe：出现表示病毒复制水平降低，传染性下降。HBc-Ag：是HBV的核心部分，是HBV存在和复制活跃的指标，但通常HBc-Ag包裹在病毒外膜内，不能在血清中直接检出，需用去垢剂去掉病毒外膜后才能检出；抗HBc：出现较早，表示HBV处于复制状态，血清具有传染性。,广义的HBsAg,（1）主要表面蛋白：S蛋白，小分子HBsAg（2）中分子蛋白（中分子HBsAg）S蛋白+Pre S2蛋白（3）大分子蛋白（大分子HBsAg）S蛋白+Pre S2蛋白+Pre S1
4、蛋白,前S 2蛋白（Pre S2）,前S 2蛋白（Pre S2）暴露于HBV囊膜外层，具有多聚人血清白蛋白（Polymenized Human Serum Albumin，PHSA）的受体（PHSA-R），能与PH-SA结合。由于肝细胞表面也有PHSA-R，HBV能通过血循环中存在的PHSA的介导，吸附到肝细胞表面，最后经胞饮作用进入肝细胞内。如病人血清中检出Pre S2，表示HBV在肝细胞中复制。Pre S2有良好的免疫原性，能刺激机体产生相应抗体抗Pre S2.此抗体出现于急性感染恢复早期，比抗HBs出现早而维持时间与抗HBs一样。抗Pre S2具有中和作用，可作为机体康复的指标之一。,P
5、re S1,Pre S1有较强免疫原性，并能增强Pre S2和HBsAg的免疫原性；Pre S1刺激机体产生相应抗体抗Pre S1.该抗体有lgM和lgG两种，其中抗Pre S1在HBV感染潜伏期，也就是在抗HBVlgM出现前已产生，故可作为HBV早期感染的特异性指标。而抗Pre S1 lgG出现稍晚，在体内维持时间较长，具有中和作用。,乙肝病毒感染后的常见临床转归,典型型：,感染HBV 29-160天 检出HBs-Ag 1-2周 检出Hbe-Ag 1-2周 抗-HBc 2-3周 出现抗-HBe同时Hbe-Ag下降或消失 3-6个月 出现抗-HBs一般机体在半年内恢复，病毒消除后几年内抗-HB
6、s、抗-HBe可逐渐下降，但抗-HBc仍可持续存在，甚至终身阳性。,无血清转化型 迟缓恢复型,无血清转化型：主要特点是HBs-Ag、HBe-Ag滴度高，并始终不转阴，抗-HBs、抗-HBe一直检出，病毒不能清除，机体也迟迟不能恢复。多见于慢性乙型肝炎。迟缓恢复型：这类患者的血清标志主要特点为HBs-Ag持续存在，数年内不产生抗-HBs，HBe-Ag阳性持续时间约2年，抗-HBe也在2年左右才能检出，机体恢复的时间也较长。,隐性感染型 非典型恢复型,隐性感染型：无症状的隐性感染者，HBs-Ag和HBe-Ag在病人血清中存在时间短，滴度低，不易被检出，抗-HBs出现较早，且效价高，因此在检测时常表
7、现为HBs-Ag阴性而抗-HBs阳性。非典型恢复型：本型约占急性乙型肝炎的10%，其特点为HBV清除快，当症状及黄疸出现时，HBs-Ag已转阴，抗-HBs也出现较早。另一特点是HBe-Ag持续时间较HBs-Ag长几周，可检出HBe-Ag阳性而HBs-Ag阴性。这类患者肝损伤轻，病程短，预后佳，但也见于少数重症肝炎患者。,乙型肝炎“二对半”检测结果模式及临床意义,表1 乙型肝炎“二对半”检测中常见结果模式及临床意义,HBs-Ag 抗-Hbs Hbe-Ag 抗-Hbe 抗-Hbc 出现率 临床意义+30“大三阳”急慢性乙肝 表示HBV复制 有传染性+10 急性HBV感染趋向恢复 慢性HBV携带者
8、弱有传染性 HBV低复制+10 既往感染HBV 感染HBV恢复期 弱有传染性+10 急性乙型肝炎 慢性HBs-Ag携带者 弱有传染性+10 急性HBV感染窗口期 既往感染HBV 既往感染HBV+5 急性感染过HBV康复期+10 既往感染过仍有免疫力 非典型恢复期+5 主动被动免疫后 感染HBV后康复,表2 乙型肝炎“二对半”检测少见结果模式及临床意义,HBs-Ag 抗-Hbs Hbe-Ag 抗-Hbe 抗-Hbc 临床意义+急性HBV感染早期 慢性HBs-Ag携带者 传染性弱+HBV早期感染 慢性HBs-Ag携带者传染性强+急性HBV感染趋向恢复 慢性HBs-Ag携带者易转阴+急性HBV感染趋
9、向恢复 慢性HBs-Ag携带者 不同亚型HBV二次感染+不同亚型HBV二次感染 亚临床型HBV感染早期,HBs-Ag 抗-Hbs Hbe-Ag 抗-Hbe 抗-Hbc 临床意义+亚临床型或非典型感染+亚临床型或非典型感染+亚临床型或非典型感染+非典型急性HBV感染 提示丙型肝炎可能+亚临床型或非典型感染+亚临床型或非典型感染+急性HBV感染中期+HBV感染恢复期+HBV感染恢复期,乙型肝炎“二对半”检测中几种罕见模式的解释,检出单一HBs-Ag：,单一HBs-Ag可见于急性HBV感染的最早期，一般随后出现Hbe-Ag和抗-HbcIgM，如长期仅单一HBs-Ag阳性，须用抗-HBs做试剂的阻断试
10、验来鉴定其特异性。,HBs-Ag和抗-HBs并存：,在HBV感染趋向恢复时，HBs-Ag逐渐减少，抗HBs开始产生且逐渐增多。（1）在HBV恢复期中有不少个例同时检出HBs-Ag和抗-HBs随后HBs-Ag消失而抗-HBs增高。（2）是两种不同亚型HBV感染，（3）认为是HBV的S基因变异，其编码合成的HBs-Ag随之改变，故产生的抗-HBs就不能与HBs-Ag结合清除这些抗原，这就出现了HBs-Ag和抗-HBs并存的现象“窗口期”：出现HBs-Ag和抗-HBs均阴性即所谓“窗口期”,HBe-Ag和抗-HBe同时阳性：,一般认为抗-HBe紧接着HBe-Ag的消失而出现在血清中，说明HBe-Ag
11、和抗-HBe不同时存在（1）在慢性HBV携带者中约有20-30%的血清兼有HBe-Ag和抗-HBe，认为HBe-Ag和抗-HBe同时检出，表示HBe-Ag正向抗-HBe转化（2）HBe-Ag有不同的亚型，如果在时间上有先后不同亚型的抗原产生相应的抗体时，就可能同时在血液中检出HBe-Ag和抗-HBe，认为HBe-Ag和抗-HBe同时出现与HBe-Ag的亚型有关。,在HBs-Ag阴性的情况下出现HBe-Ag阳性,一般HBe-Ag只存在于HBs-Ag阳性的患者或携带者血液中，出现的时间稍后于HBs-Ag，且HBe-Ag消失的较早，但有人报道在HBs-Ag阴性的血清中检出HBe-Ag，为非典型恢复期
12、，其特点为HBV清除快，当症状及黄疸出现时，HBs-Ag已转阴，抗-HBs也出现较早。另一特点是HBe-Ag持续时间较HBs-Ag长几周，可检出HBe-Ag阳性而HBs-Ag阴性。,检出单一抗-HBc：,此种现象可能有两种情况，一是感染后恢复，如前述“窗口期”中急性HBV感染仅出现抗-HBc，应随访复查抗-HBs的出现；另一种情况则是低水平的病毒携带状态，须用PCR技术检测HBV-DNA的情况，如阳性表明是未检出HBs-Ag的慢性无症状携带者。,乙型肝炎“二对半”检测结果与HBV-DNA检出的关系,二者的一致性,乙型肝炎“二对半”的检测与具有良好的平行关系，尤其是HBe-Ag阳性者，国内报道二
13、者的符合率为80%。,并非完全一致,有人曾在HBe-Ag阴性的血清中检测到HBV-DNA，可能与e系统的转换或HBVpreC区出现终止密码使preC区基因不能与C基因共同转译出HBe-Ag而逃脱了宿主的免疫反应并大量增殖有关，或是可能血清学试剂的灵敏度有关。如果在HBV-DNA阴性中检测到HBs-Ag，则认为可能是HBV病毒的管形颗粒或小球形颗粒存在HBs-Ag蛋白而不含HBV-DNA的结果。,抵抗力,HBV对外界的抵抗力较强。对低温、干燥、紫外线和一般化学消毒剂均耐受。乙肝病毒的传染性和HBsAg的抗原性在37活性能维持7天，在-20可保存20年，100加热10分钟可使HBV失去传染病，但仍
14、可保持表面抗原活性。HBV对0.5%过氧乙酸、5%氯酸钠和3%漂白粉敏感，可用它们来消毒。,HBV的传染性,接种0.00004ml含病毒的血液足以使人发生感染。输血或注射是重要的传染途径。外科和口腔手术、针剌、使用公用剃刀、牙刷等物品，皮肤微小操作污染含少量病毒的血液，均可成为传染源。通过昆虫传染乙型肝炎亦有报道。近来有人报告在急性乙型肝炎患者和慢性HBsAg携带者唾液标本中检测到HBsAg及Dane颗粒，因此，HBsAg随唾液经口传播的途径应当重视。由于乙型肝炎患者和HBsAg携带者的精液、阴道分泌物均可检出HBsAg，因此，两性接触传播乙型肝炎的可能性是存在的。孕妇在妊娠后期患急性乙型肝炎
15、，其新生儿容易感染此病。,HBsAg和HBV-DNA妇女生育时有何危险？,最大的危险是将HBV传染给新生儿 HBsAg及HBV-DNA双阳性母亲娩出的婴儿在围产期感染HBV的可能性为70-90，HBsAg单阳性的母亲娩出的婴儿在围产期感染的可能性只有30。凡围产期感染者6-95%将发展成为慢性HBV携带者；幼儿期感染的则有30将成为慢性携带者，而成人感染后成为慢性携带者的比例仅占510这充分说明，新生儿期和婴幼儿时期感染乙肝病毒是最危险的,拉咪呋啶,拉咪呋啶(Lamivudine，二脱氧硫代胞苷，3TC)Lamivudine是近年来新合成的二脱氧胞嘧啶核苷类似物。最早用于治疗AIDS。以后发现
16、对HBV和HIV混合感染病人，有明显的抗HBV作用,YMDD（HBV基因野生型）变异,应用Lamivudine治疗6-9个月以上，在HBV-DNA多聚酶C区，可出现YMDD变异，YMDD变异共分2型：型YMDD变异为HBV聚合酶基因(P区基因)区第741个核苷酸位,A被G置换，使HBVDNA多聚酶C区YMDD分子中，第552个密码子蛋氨酸(M)被缬氨酸(V)取代，成为YVDD变异。型YMDD变异为P基因区743个核苷酸的G被T置换，使HBVDNA多聚酶C区YMDD分子中，第55个密码子蛋氨酸(M)被异亮氨酸()取代，成为YIDD变异，。,拉咪呋啶治疗,当发生YMDD变异而且成为优势株时，可引起对拉咪呋啶的耐药。发生YMDD变异时，可使HBV又重新复制，ALT重新升高，病情可以复发。但多数出现YMDD变异病人，仅有HBVDNA重新转阳和ALT重新升高，一般均低于治疗前水平，且无明显肝炎症状，可继续用Lamivudine治疗仍能有效，并可出现HBeAg血清转换，肝组织像亦有改善，但须密切观察病情变化。当病人HBV-DNA和ALT水平均高于治疗前水平，且ALT水平5倍正常值上限，应停用拉咪呋啶，换用其它抗病毒药，并加强保肝治疗如甘草甜素制剂和密切观察病情变化。,谢谢！,
