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1、第十五章镇静催眠药SedativesandHypnotics,概 述,镇静药（Sedatives)：是一类能减少运动、缓和激动、安定情绪的药物。催眠药（Hypnotics）：是一类能引发睡意、促进和维持近似生理性睡眠、并易被唤醒的药物。,镇静药和催眠药均有镇静作用和催眠作用,两者之间没有本质的区别，随剂量的增加，依次出现：安定或思睡(镇静)睡眠(药物性催眠)意识丧失 昏迷 外科麻醉 致命性呼吸循环抑制(死亡)。因此统称镇静催眠药。,实验观察发现睡眠有两种不同的时相状态:非快动眼睡眠(non-rapid eye movement sleep,NREMS)：感觉减退、肌紧张减弱、交感功能减弱、某些
2、副交感功能增强 与生长发育、体力的恢复有关 可分为1、2、3、4期，3、4期又合称慢波睡眠 快动眼睡眠(rapid eye movement sleep，REMS)：快动眼、去同步化脑电波、深睡眠、肌肉松弛，但血压、心率升高，呼吸加快。多梦与脑的发育成熟和精力的恢复有关,发展简史,古代酒、阿片酊等被用来引导睡眠；19世纪中叶，溴化物作为第一个特异性的催眠药用于治疗；其后，水合氯醛、副醛、乌拉坦等用于临床；1903，巴比妥被发现，1912苯巴比妥被应用；2500种巴比妥类被合成和试验，50种上市，1960年以前，巴比妥风靡世界。1961，氯氮卓的发现开创了镇静催眠药的苯二氮卓类新时代。现在常用的
3、镇静催眠药可分为三类:苯二氮卓类、巴比妥类和其他类,第一节 苯二氮卓类,属1,4-苯并二氮卓的衍生物 分类:长效类:地西泮、氟西泮。T1/224h 中效类：氯氮卓、奥沙西泮。T1/2:6-24h 短效类：三唑仑 T1/2 6h,地 西 泮,【药理作用】一、抗焦虑作用 特点一：选择性高，在小剂量时即有良好的抗焦虑作用，显著改善恐惧、紧张、忧虑、失眠、激动、心悸、出汗、震颤等症状，对各种原因引起的焦虑均有显著疗效。临床主要用于焦虑症。特点二：抑制边缘系统中海马和杏仁核神经元电活动的发放和传递、通过对边缘系统BDZ受体的作用而实现。,二、镇静催眠作用,随着剂量加大，地西泮产生镇静和催眠作用。特点一：
4、缩短睡眠诱导时间，延长睡眠持续时间，减少觉醒次数。特点二：主要延长NREMS第2期，明显缩短慢波睡 眠期（减少夜惊和夜游症）。对REMS影响不明显。特点三：安全范围大、反跳轻、不影响肝药酶、依赖性和戒断症状轻。目前此类药物已取代了巴比妥类，成为临床最常用的镇静催眠药。,三、抗惊厥、抗癫痫作用,临床上用于辅助治疗破伤风、子痫、小儿高热惊厥和药物中毒性惊厥。地西泮是治疗癫痫持续状态的首选药。特点一：小剂量即能对抗戊四氮、印防己毒素所致阵挛性惊厥；大剂量对抗士的宁和电刺激所致的强直性惊厥。特点二：不是通过减少惊厥原发灶放电，而是通过阻止癫痫病灶异常放电向周围组织扩散；与增强中枢抑制性递质GABA的突
5、触传递功能有关。,四、中枢性肌肉松弛作用,有较强的肌肉松弛作用。可缓解动物的去大脑僵直，或人类大脑损伤所致的肌肉僵直。既可用于脑血管意外、脊髓损伤所致的中枢性肌肉僵直，也可腰肌劳损等局部病变所致的肌肉痉 挛。,五、其 他,较大剂量：（1）可引起暂时性记忆缺失，用于麻醉前给 药，减少麻醉药用量而增加其安全 性。（2）呼吸抑制作用。（3）降低血压、减慢心率。,【作用机制】,GABA受体学说：通过作用于GABAA受体、增强GABA的抑制性作用。GABAA受体是一个大分子复合体，为配体-门控性Cl-通道，其周围含有5个结合位点（GABA、BDZ、巴比妥、印防己毒素、神经甾体）。,GABAA受体有、七种
6、亚单位，每个亚单位有四个跨膜域。其中、的集合是产生对BDZ高亲和力的基本需要，、集合可产生GABAA功能受体，但只对巴比妥有反应，而对BDZ没有反应。GABAA受体兴奋细胞膜对Cl-通透性Cl-大量进入细胞膜内引起超级化神经兴奋性.BDZ：促进GABA与GABAA受体结合 增加Cl-通道开放的频率 增强GABA对GABAA受体的作用而产生中枢抑制效应,【体内过程】,特点:脂溶性高，易透过血脑屏障和胎盘屏障;主要代谢产物去甲西泮、奥沙西泮和替马西泮具有药理活性；可通过胎盘或乳汁，胎儿或新生儿出现肌无力、低血压、低体温及呼吸抑制等。产前及哺乳期禁用。,【不良反应】,1、治疗量连续用药出现头晕、嗜睡
7、、乏力等，影 响技巧性操作和驾驶安全。2、过量急性中毒可致昏迷和呼吸抑制，但安全范 围大，严重后果少。3、静脉注射过快可抑制心血管，酒后尤其严重。4、长期应用产生耐受性和依赖性。避免长期服用 和突然停药。依赖性：精神和身体依赖性 戒断症状：焦虑、失眠、兴奋、心悸、呕吐、出汗、震颤、惊厥，或感冒样症状,苯二氮卓药物中毒特异解毒剂,急性中毒：氟马西尼（flumazenil）解毒 选择性、中枢性苯二氮卓受体拮抗药。急性中毒：i.v.0.3mg,如60 s内未苏醒，可重复注射，直至总量达2mg.,苯二氮卓类常用药物,长效类：地西泮(安定)抗焦虑、催眠、抗惊厥、抗癫痫、麻醉前给药、肌松 氟西泮 催眠作用
8、强而持久(t1/250h)中效类：氯氮卓(利眠宁)抗焦虑、催眠、酒精戒断症状 短效类：三唑仑 起效快、催眠作用强而短,第二节 巴比妥类,长效类：苯巴比妥、巴比妥，维持 6-8h中效类：戊巴比妥、异戊巴比妥，3-6h短效类：司可巴比妥，2-3h超短效类：硫喷妥钠，2h,【药理作用】,对中枢表现为普遍性抑制作用。随着剂量的增加而增强。现一般不作镇静催眠药用,主要用于抗惊厥、抗癫痫和麻醉。小剂量镇静：缓解焦虑、烦躁不安状态 中剂量催眠:缩短入睡时间，减少觉醒次数、延长睡眠时间。特点：可缩短REMS，改变正常睡眠模式，停药易 反跳，导致精神和身体依赖性。缺点：易产生耐受性和依赖性；诱导肝药酶；过 量可
9、产生严重中毒（抑制呼吸中枢而死亡）。,较大剂量-抗惊厥、抗癫痫：小儿高热、破伤风、子痫、脑膜炎及中枢兴奋药引起的惊厥。苯巴比妥主要用于癫痫大发作和癫痫持续状态。麻醉和麻醉前给药：短效和超短效巴比妥类 硫喷妥用于静脉麻醉 增强中枢抑制药作用：与解热镇痛药合用，加强后者的镇痛作用等。,【作用机制】,1、中枢作用与其模拟GABA功能、激活 GABAA受体有关。与苯二氮卓类药物不同，巴比妥类主要 延长Cl-通道的开放时间（而不是增加 Cl-通道开放的频率）。2、减弱谷氨酸引起的受体后去极化,【体内过程】,特点:1.易吸收、易分布，与药物脂溶性成正比。硫喷妥钠i.v.可立即奏效，但很快出现再 分布。2.
10、脂溶性高的在肝脏代谢，持续时间短；脂溶性低的以原形从肾脏排泄。3.苯巴比妥等中毒时可碱化尿液促进其排泄,【不良反应】,1.最常见后遗效应 服用催眠剂量的巴比妥类，次晨可出现头晕、困倦、思睡、精神不振，亦称“宿醉”（hangover）。驾驶员和从事高空作业人员应警惕。2.短期反复服用产生耐受性 表现为药效逐渐降低，需加大剂量，才能维持原来的作用。,3.长期连续服用产生依赖性 对REMS影响大，停药后快动眼睡眠代偿性反跳 引起梦厣增多，造成停药困难。导致习惯和成 瘾。一旦停药，出现严重戒断症状。4.影响呼吸系统 对呼吸功能不全者（严重的肺气肿和哮喘）显著 降低每分钟呼吸量和动脉血氧饱和量。大剂量明
11、 显抑制呼吸中枢，抑制程度和剂量成正比。静脉 注射速度过快治疗量也可引起呼吸抑制。,【中毒和解救】,中毒:10倍于催眠剂量中毒 1520倍严重中毒 表现：深度昏迷、高度呼吸抑制、血压下 降、体温降低、休克、肾功能衰竭。中毒解救：维持呼吸循环功能、清除毒物、碱化尿液、强迫利尿、对症处 理、血液透析。,【药物相互作用】,苯巴比妥是肝药酶诱导剂，提高药酶活性 不仅加速自身代谢，还可加速其它药物经 肝脏代谢。与巴比妥类、双香豆素、皮质激素、性激素避孕药、强心苷、苯妥英钠、氯霉素及四环素合用时注意。,第三节 其他镇静催眠药,水合氯醛:入睡快、催眠作用强而确切，不影响REMS，用于顽固性失眠或其他药无效者。大剂量亦用于子痫、破伤风、小儿高热等。缺点：安全范围小。大剂量对心、肝、肾均有损害。甲丙氨酯（眠尔通、安宁）可用于老年失眠患者，但影响REMS，易反跳。丁螺环酮：与BDZ不同，无镇静、抗惊、抗癫作用，但有显著的抗焦虑作用，通过抑制中枢5HT递质系统而产生作用。,
