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1、潘燕北京大学基础医学院药理学系,抗帕金森病药Antiparkisonism Drugs,Muhammad Ali and Michael J.Fox suffered from Parkinsons disease,before the start of a Senate hearing on the disorder in 2002,帕金森病（原发性）（parkinsonism)帕金森氏综合征（继发性）(Parkinsons syndrome),“neurodegenerative diseases”神经退行性疾病,Paralysis agitans震颤麻痹神经退行性疾病one of the
2、“neurodegenerative diseases”1817，James Parkinson（Britain）First described Paralysis agitans in his“an essay on the shaking Palsy”SHAKING PALSY.(Paralysis Agitans.),Parkinsons disease(帕金森病，PD),Monograph by James Parkinson1817,Diagnostic Features,症状：resting tremor 静止性震颤、rigidity 肌强直、bradykinesia 运动迟缓、a
3、bnormal postural reflexes 异常体位反射（姿势步态不稳）,面具脸,节律性震颤，搓丸样运动,铅管样强直,慌张步态,易激怒 发音障碍,发声过弱,劳动性呼吸困难,Pathogenesis,锥体外系的黑质纹状体DA能神经元变性、缺失，DA合成，纹状体内DA，DA能神经功能；依据：阻断DA-R的抗精神病药、利血平 MPTP选择性破坏黑质纹状体DA能神经元 大鼠旋转模型 帕金森病患者中脑纹状体DA 病理学改变：大体/组织学,PD,Research Development of PD,Nobel Prize in Physiology or Medicine(2000),Arvid
4、Carlsson:developed a method for measuring amount of dopamine dopamine in the basal ganglia,were particularly high.reserpine caused a decrease in dopamine levels and a loss of movement controlL-Dopa could alleviate the symptoms.,甲苯哌啶丙酸酯,甲苯四氢吡叮,黑质-纹状体,MPTP（1-甲基-4苯基-1，2，3，6四氢吡啶）,MPP+（1-甲基-4苯基吡啶）,选择性破坏,
5、DA神经元,帕金森病/帕金森综合征动物模型,脑内单胺氧化酶-B（MAO-B）,帕金森病/帕金森综合征动物模型,Left right,纹状体,黑质,6-羟多巴胺单侧损毁黑质DA能神经元,应用阿朴吗啡（apomorphine,DA-R兴奋剂）向健侧旋转应用苯丙胺（amphetamine,促进DA释放）向病侧旋转,18F荧光多巴正电子发射断层成像(PET),病理改变,黑质致密部DA神经元进行性的变性、缺失A progressive nervous disease involving deterioration of neurons in a region of the brain called th
6、e substantia nigra that produce dopamine,与 l e w y小体相似的单个嗜酸性包涵体,PD病变时：,Pathogenesis,锥体外系的黑质纹状体DA能神经元变性、缺失，DA合成，纹状体内DA，DA能神经功能；胆碱能占优势,Drug therapy,酪氨酸,酪氨酸羟化酶,L-多巴,多巴脱羧酶,多巴胺,多巴胺羟化酶,去甲肾上腺素,左旋多巴 levodopa,L-dopa，-甲基多巴肼,酪氨酸的羟化物，在体内是左旋酪氨酸合成儿茶酚胺的中间产物。,左旋多巴 levodopa,L-dopa，-甲基多巴肼,1、p.o吸收迅速2、分布：1%进入中枢 DA治疗作用
7、99%在外周 DA副作用为增加进入中枢的L-dopa，可同时服用外周多巴脱羧酶抑制剂卡比多巴、苄丝肼DA不能通过BBB3、代谢：MAO or COMT代谢肾排长期使用可引起蛋氨酸缺乏。,Pharmacokinetics,药理作用和临床应用 1.治疗帕金森病 L-dopa 在脑内转化为 DA 后，增强 DA能神经功能 特点：显效慢，持续时间长；轻症和年轻者效果好；改善肌强直和运动困难较肌震颤效果明显 帕金森病治疗“金标准”问题：可否用L-dopa治疗氯丙嗪引起的震颤麻痹(帕金森氏综合征)？该用何药治疗?,2.肝昏迷 使意识从昏迷转为清醒，不能改善肝功。肝昏迷“伪递质学说”：,蛋白质代谢 产物,苯
8、乙胺酪胺,肝内氧化,正常,肝功,血中浓度,神经细胞内脱羧,苯乙醇胺、羟苯乙胺 代替NA,NA能,L-dopa,转化成NA,NA能N功能,UNWANTED EFFECTS 1.胃肠道反应(DA刺激延脑催吐化学感受区CTZ)2.心血管反应 体位性低血压，心动过速或心律失常（DA兴奋心脏1受体所致）3.不自主异常运动,如咬牙、吐舌、点头、做怪相及舞蹈样动作，发生率约4080%，多在长期用药后出现，主要是由于DA补充过度有关，须减量。“开关现象”(on-off phenomenon)，患者突然多动不安（开），而后又出现全身性或肌强直性运动不能（关），严重妨碍病人的正常活动。疗程延长，发生率也相应增加。
9、合用MAO-B inhibitor 4.精神障碍(与脑内DA增多,兴奋中脑-边缘系和下丘脑-垂体DA通路有关),Relationship with other drugs,1.禁止同时服用 Vit-B6因Vit-B6 是L-dopa脱羧酶辅酶，加速L-dopa在外周脱羧，进入脑循环L-dopa，疗效;增加外周DA水平，不良反应 2.不宜合用吩噻嗪类，利血平因吩噻嗪类、利血平等通过阻断中枢DA受体和耗竭DA储存而引起药源性帕金森氏综合征，可拮抗L-dopa的作用,3.禁止同时服用非选择性MAO抑制剂 因可阻断NA代谢，升高血中NA浓度，升高血压4.拟肾上腺素药可加重DA心血管不良反应5.L-do
10、pa 卡比多巴 复方卡比多巴（信尼麦，帕金宁）L-dopa 苄丝肼 多巴丝肼（美多巴）金标准；2-4年后逐渐失去作用6.可合用多潘立酮因多潘立酮是外周DA-R阻断剂,可减少L-dopa的不良反应,卡比多巴（Carbidopa）苄丝肼（benserazide）外周多巴脱羧酶抑制剂，不易通过血脑屏障。对中枢的脱羧酶无作用，单用对PD无治疗作用。主要与左旋多巴按一定比例制成复方左旋多巴制剂供临床应用。信尼麦（sinemet,心宁美）左旋多巴：卡比多巴=10：1（100mg：10mg）复方苄丝肼（美多巴，Madopar）左旋多巴：苄丝肼=41（100mg25mg）,联合用药主要优点 1、提高左旋多巴疗
11、效（增效）2、减少外周副作用 3、减少左旋多巴用量（7080%）,单胺氧化酶B抑制剂（MAO-BI）,黑质-纹状体,MPTP（1-甲基-4苯基-1，2，3，6四氢吡啶）,MPP+（1-甲基-4苯基吡啶）,选择性破坏,DA神经元,脑内单胺氧化酶-B（MAO-B）,1、MAOB在PD的发病机制中起重要作用。其选择性抑制剂，保护黑质DA神经元，延缓PD的发展。,MAO-BI,2、MAO-B:存在于纹状体,参与DA的降解.其选择性抑制剂，使DA在纹状体降解,司来吉兰（selegiline）,早期应用MAOBI，保护黑质DA神经元，延缓PD的发展。司来吉兰与左旋多巴合用，可减少后者的剂量和副作用，使左旋
12、多巴的“开关”现象消失。本品又是抗氧化剂，阻滞DA过多氧化应激过程中OH自由基的形式，保护DA神经元，延缓PD病情发展。,托卡朋tolcapone、恩他卡朋entacapone选择性抑制COMT（儿茶酚氧位甲基转移酶），能延长左旋多巴的半衰期，使更多进入脑组织。托卡朋能同时抑制外周和中枢COMT恩他卡朋仅发挥外周作用。主要用于重症患者长期使用左旋多巴后疗效下降以及出现“开-关”现象的辅助治疗；可使左旋多巴的疗效平稳，延长症状波动病人“开”的时间。由于肝脏毒性问题，托卡朋已撤出欧洲市场,Pharmacological effects,-对黑质-纹状体内DA受体有强激动作用,-促生长激素释放,溴隐
13、亭（bromocriptine）,长期用L-dopa疗效减弱。DA-R 激动剂直接激动DA受体，仍可获得疗效,-对结节漏斗处DA-R有选择激动作用，减少催乳素释放,中枢多巴胺受体激动剂,影响DA释放与再摄取药,缓解PD症状作用抗胆碱药。起效快，用药数天达最大疗效，持续短，连用6-8周后疗效。与抗胆碱药、复方多巴制剂合用协同,2、抑制神经末梢对DA再摄取,3、对DA受体有一定的直接兴奋作用,4、有部分抗胆碱作用,1、促进纹状体残存的完整DA能神经元释放DA,金刚烷胺（amantadine),Pharmacological effects,Clinical uses,Unwanted effect
14、s 长期使用，下肢皮肤出现网状青斑和踝部水肿（儿茶酚胺释放收缩血管）偶致惊厥，癫痫患者禁用；脑动脉硬化者及孕妇禁用,中枢抗胆碱药,Pharmacological effects,苯海索（trihexyphenidyl)又称安坦，artane,中枢胆碱能受体阻断药，减弱纹状体中Ach作用抗震颤疗效好,改善僵直，动作迟缓;对某些继发性症状如过度流涎有改善作用。,Unwanted effects,外周抗胆碱作用为阿托品的1/101/2轻度口干、散瞳和视力模糊等副作用偶见精神紊乱、激动、谵妄和幻觉等。禁用：青光眼和前列腺肥大病人,早期轻症PD患者不能耐受L-dopa或L-dopa禁忌症患者抗精神病药物
15、引起的帕金森氏综合征与复方多巴合用协同,Clinical uses,抗帕金森病药物效价,临床用药倾向于在PD早期应用低效价药物（司来吉兰，金刚烷胺，抗胆碱能药），后期应用左旋多巴与卡比多巴复方，多巴胺能激动剂,左旋多巴,溴隐亭,金刚烷胺,抗胆碱能药,？Dopamine and Tyrosine，Not Used for PD,Dopamine Doesnt Cross the Blood Brain BarrierHuge amount of tyrosine decreases activity of rate limiting enzyme Tyrosine Hydroxylase,治疗P
16、D的药物,一、提高多巴胺能神经功能补充DA前体 左旋多巴(levodopa)促DA释放 金刚烷胺(amantadine)抑制DA降解 脱羧酶 卡比多巴(carbidopa)；苄丝肼(benserazide)MAO-B 司来吉林(selegiline)COMT inhibitors 硝替卡朋(Nitecapone)DA受体激动剂 溴隐亭(bromocriptine)培高利(pergolide)二、降低中枢胆碱能功能 苯海索(tribexyphenidyl),抽动秽语综合征（图雷特多综合征）：氟哌啶醇和DA2-R拮抗剂,亨廷顿病：进行性舞蹈病及痴呆，成年起病，寿命缩短。GABA、Ach及GABA合成酶不足。胺类耗竭剂，丁苯喹嗪、氟哌啶醇和DA2-R拮抗剂,进行性记忆损害认知功能障碍行为改变：妄想、偏执、社会恰当性丧失进行性语言功能降低,DR.ALOIS ALZHEIMER(1864-1915),神经炎性斑块-淀粉样蛋白(-amyloid，A)神经纤维缠结-蛋白,与学习记忆有关的胆碱能神经元显著损伤,另，以A和 蛋白为靶点,加兰他敏,Thanks,
