外周(药物化学)课件.ppt

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1、第五章外周神经系统药物,拟胆碱和抗胆碱药,乙酰胆碱的生物合成,乙酰胆碱受体（AChR）分类,M-受体（毒蕈碱型受体）对毒蕈碱（Muscarine）较 敏感位于副交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜上,N-受体（烟碱型胆碱受体）对烟碱（Nicotine）比较敏感位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上,乙酰胆碱受体分型及性质,第一节 拟胆碱药一、分类,胆碱受体激动剂（直接作用）胆碱酯酶抑制剂（间接作用）,二、胆碱受体激动剂,（一）氯贝胆碱（Bethanechol Chloride）,氯化2-（氨基甲酰）氧基-N,N,N-三甲基-1-丙胺,1,2,3,【发现】,先导物 乙酰胆碱（1930s）-未临床？结构改

2、造 目的？,乙酰胆碱分子结构分析,季铵基、亚乙基桥、乙酰氧基,乙酰氧基 酯基的快速水解是作用短暂和不稳定因素增加稳定性和作用时间 以不易水解的基团取代乙酰氧基,氨甲酰基代替乙酰基，优点？,氯贝胆碱作用,1.M胆碱受体激动剂（M3）对 胃肠道和膀胱平滑肌的 选择性较高 对 心血管系统 几无影响2.作用较乙酰胆碱 长 不易被胆碱酯酶水解3.用途：手术后 腹气胀、尿潴留,（二）毛果芸香碱（Pilocarpine）,(3S，4R)-4-(1-甲基-1H-5-咪唑基)甲基-3-乙基-二氢-2(3H)-呋喃酮,3,4,2,1,性质,1.旋光性（C3,C4）药用为右旋体,2.弱碱性（咪唑环）药用为HNO3盐

3、,3.水解性（内酯环）,4.差向异构化（C3）,毛果芸香酸钠,异匹鲁卡品,用途,引起缩瞳、降低眼内压等，治疗原发性青光眼，但眼部生物利用度较低限制了应用。,前药（酯溶性增）在眼组织酯酶的作用下，可定量转化回原药,三、乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChEI）,抑制AChE将导致乙酰胆碱的积聚 延长并增强乙酰胆碱的作用间接拟胆碱药 治疗重症肌无力和青光眼 新近用于治疗老年性痴呆症 农业杀虫剂，化学毒剂用于战争。,乙酰胆碱与酯酶结合图,酯解部位,阴离子部位,(一)AChE水解ACh的过程,过渡态A不稳定,乙酰化酶B,酶的复能*,（二）分类,可逆性抑制剂酰化酶虽经较长时间但仍可水解使酶复能临床使用的抗胆碱酯酶

4、药,氨基甲酸酯,不可逆抑制剂酰化酶水解过程非常缓慢在相当长时间内造成AChE的全部抑制,磷酸酯（难水解？）,酶的老化,AChE复活剂,强亲核试剂,（三）代表药物,可逆性AChE抑制剂 溴新斯的明不可逆性AChE抑制剂 有机磷杀虫剂、战争毒剂AChE复活剂 碘解磷定,（1）经典的抗胆碱酯酶药溴新斯的明,溴化N，N，N-三甲基-3-（二甲氨基）甲酰氧基 苯胺,3,1,1.可逆性AChE抑制剂,【作用机制】,二甲氨基甲酰化酶,水解需要几min,【结构特点】,三部分：季铵碱阳离子、芳香环、氨基甲酸酯,【发现】毒扁豆碱的结构简化,西非洲出产的毒扁豆 中 生物碱在眼科使用多年，治 青光眼易穿过血脑屏障，发

5、挥中枢拟胆碱作用,【性质】,1、易溶于水2、鉴别,红色偶氮化合物,碱性气体,【吸收与代谢】,口服后在肠内部分被破坏 口服剂量远大于注射剂量尿液内无原型药物排出 两个代谢物（水解代谢）,【用途】,用于重症肌无力、术后腹气胀及尿潴留。,【结构改造】,溴吡斯的明,苄吡溴铵,（2）非经典的抗胆碱酯酶药,这些药物比Ach对AChE具有更高的亲和力，但本身不是AChE催化反应的底物，它们只是在一段时间内占据酶的活性部位使之不能催化乙酰胆碱的水解。结构均属于叔胺类，易于穿透血脑屏障，临床上主要用于治疗AD症。,他克林：1993年第一个美国FDA批准用于治疗轻、中度AD症的药物。,多奈哌齐：第二个，1997年

6、,卡巴拉汀：第三个,石杉碱甲：我国科学工作者从中草药千层塔中提取分离,加兰他敏：从石蒜科植物石蒜中提取的一种生物碱,2.有机磷杀虫剂、战争毒剂,磷酰化酶难水解,有机磷杀虫剂,对酸磷,苯硫磷,军用毒气,塔朋 沙林 索曼,3.碘解磷定（派姆 PAM）,1-甲基-2-吡啶甲醛肟碘化物,【作用原理】,【性质】,还原性,易分解,剧毒,本节小结,胆碱受体激动剂 氯贝胆碱、毛果云香碱乙酰胆碱酯酶抑制剂 溴新斯的明AChE复活剂 碘解磷定,第二节 抗胆碱药（AchR阻断药）AnticholinergicDrugs,阻断Ach与受体相互作用，治疗胆碱能神经过度兴奋引起的病理状态。,一、分类,M受体拮抗剂生物碱类

7、合成类N1受体拮抗剂（神经节阻断剂）N2受体拮抗剂（神经肌肉阻断剂）中枢外周：去极化型 非去极化型,M受体拮抗剂,可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的M受体抑制腺体分泌（唾液腺、汗腺、胃液）散大瞳孔加速心律松弛支气管和胃肠道平滑肌等,治疗消化性溃疡散瞳内脏绞痛等（平滑肌痉挛）,N1受体拮抗剂,在交感和副交感神经节选择性拮抗N1 胆碱受体稳定突触后膜，阻断神经冲动在神经节中的传递血管扩张，血压降低治疗重症高血压（见“心血管系统药物”）,N2受体拮抗剂,与骨骼肌运动终板膜上的N2 受体结合阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递骨骼肌松弛作用（肌肉松弛药）临床用作麻醉辅助药,非去极化型 无内在活性，

8、不激活受体，使用较安全 代表药物:右旋氯筒箭毒碱，苯磺阿曲库铵，泮库溴铵去极化型 有内在活性，激活受体，药物代谢需要AChE 代表药物:氯琥珀胆碱,重点,二、M胆碱受体拮抗剂,（一）生物碱类 硫酸阿托品,【来源】,经提取法或全合成法制备,癫茄，红水茄，刺茄，曼陀罗,【化学名】,（）-（羟甲基）苯乙酸-8-甲基-8-氮杂双环3.2.1-3-辛酯硫酸盐水合物,莨菪醇（托品）,莨菪酸（托品酸）天然(-)为 S-构型,【结构特点】,莨菪烷（托烷）,【性质】,1,碱性（叔胺）水溶液中能使酚酞呈红色 2,水解性（酯键）弱酸性、近中性条件下较稳定,3,鉴别反应（1）Vitali反应（莨菪酸专属性鉴别反应）,

9、（2）与生物碱显色剂、沉淀试剂反应,初显深紫色，后转暗红色，最后颜色消失,【用途】,临床用于散瞳平滑肌痉挛导致的内脏绞痛有机磷中毒等？常引起多种不良反应（？）,由于药理作用广泛,【结构改造】,R=-CH3 溴甲阿托品（胃疡平）R=-CH(CH3)2异丙基阿托品（治疗支气管哮喘）,氢溴酸后马托品用于眼科检查,【结构与中枢作用的关系】,比较中枢作用？,极性与血脑屏障氧桥亲脂性中枢作用羟基极性中枢作用中枢作用东莨菪碱阿托品，樟柳碱 山莨菪碱,（二）合成类,目的：寻找选择性高，作用强，毒性低及具有新适应症的新型合成抗胆碱药物。原型：Atropine,M受体拮抗剂与激动剂的比较,通过含氮的正离子部分与受

10、体的负离子位结合分子中其它部分与受体的附加结合产生拮抗剂与激动剂的区别（酰基上的大、小基团）,盐酸贝那替嗪 奥芬溴铵（氨基醇酯类）,盐酸苯海索 丙环定（氨基醇类）,【构效关系】,正离子基团,联接部分,环状基团,1拮抗剂的R1和R2部分为较大基团，通过疏水性力或范德华力与M受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。,当R1和R2为碳环或杂环时，可产生强的拮抗活性，尤其两个环不一样时活性更好。R1和R2也可以稠合成三元氧蒽环,2R3为OH时，可通过形成氢键使之与受体结合增强，比R3为H时抗胆碱作用强，所以大多数M受体拮抗剂的R3为OH,3.X是酯键-COO-，但是酯键并不是抗胆碱活性所必需的。X也

11、可以是-O-或去掉。,4氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构。N正离子与M受体的负离子部位结合，对形成药物-受体复合物起重要作用。N上取代烷基通常以甲基、乙基、丙基或异丙基为好。,5环取代基到氨基氮原子之间的距离，以n=2为最好，再延长碳链则活性降低或消失。总之，简单地说，M胆碱受体拮抗剂的分子结构是由一定长度的结构单元（例如酯基等）将一端的正离子基团和另一端的环状基团连接起来，分子中存在羟基利于与受体的结合。,溴丙胺太林（Propantheline Bromide）,化学名溴化N-甲基-N-（1-甲基乙基）-N-2-（9H-呫吨-9-甲酰氧基）乙基-2-丙铵,1,2,3,性质,1.酯键：水解2.季

12、胺：不易吸收，不易透过血脑屏障，中枢副作用小主要用于胃及十二指肠溃疡的辅助治疗。,呫吨酸遇硫酸呈亮黄色或橙黄色，并微显绿色荧光。,盐酸苯海索,二环丙醇胺类，疏水性大，易进入中枢阻断中枢M胆碱受体，治疗震颤麻痹,三、N2受体拮抗剂,与骨骼肌运动终板膜上的N2 受体结合阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递骨骼肌松弛作用（肌肉松弛药）临床用作麻醉辅助药,非去极化型 无内在活性，不激活受体，使用较安全 代表药物:右旋氯筒箭毒碱，苯磺阿曲库铵，泮库溴铵去极化型 有内在活性，激活受体，药物代谢需要AChE 代表药物:氯琥珀胆碱,重点,（一）生物碱类,右旋氯筒箭毒碱（Tubocurarine Chloride

13、）,结构特点,【作用特点】,第一个非去极化型肌松药，作用较强 曾用于治疗震颤麻痹、破伤风、狂犬病等 因麻痹呼吸肌的危险，并使心率减慢，血压下降已少用,（二）合成类,1.苯磺酸阿曲库铵（Atracurium Besylate）,【结构特点】,1.苄基四氢异喹啉类 2.对称的双季铵结构3.季铵氮原子的位上有吸电子基团取代4.以两个酯键相连结,【代谢特点】,在生理条件下可以迅速代谢为无活性的代谢物 发生非酶性Hofmann消除反应 非特异性血浆酯酶催化的酯水解反应 最大作用3-5，维持时间约0.5h,N-甲基四氢罂粟碱,季铵羧酸,体液中,血浆酯酶,【Soft Drug】,A soft drug is

14、 a compound that is degraded in vivo to predictable non-toxic and inactive metabolites,after having achieved its therapeutic role.,【软药的优点】,代谢不经过肝、肾酶催化，避免对肝、肾酶催化代谢的依赖性解决了蓄积中毒问题 神经肌肉阻断剂应用中的一大缺陷,hard drug,is a nonmetabolizable compound,characterized either by high lipidsolubility and accumulation inadi

15、pose tissues and organelles,orby high water solubility.,2.泮库溴铵（Pancuronium Bromide）,【结构特点】雄甾烷衍生物，双季铵,【作用特点】,与右旋氯筒箭毒碱比较1.肌松作用为56倍，2.起效时间（46 min）和持续时间（120180 min）与其相近，3.无神经节阻滞作用，不促进组胺释放治疗剂量时对心血管系统影响较小。4.已取代右旋氯筒箭毒碱作为大手术辅助药的首选药物。,3.氯琥珀胆碱（Suxamethonium Chloride）,极化型，软药,【作用特点】,起效快（1 min），且易被胆碱酯酶水解成琥珀酸和胆碱失

16、活，故作用持续时间短（5 min），易于控制，适用于气管插管术，也可缓解破伤风的肌肉痉挛。,从氯琥珀胆碱的化学结构讨论其化学稳定性，作用持续时间与体内代谢过程的关系。,氯琥珀胆碱为丁二酸和两分子氯化胆碱生成的二元酯，其水溶液不稳定，易发生水解反应，碱性条件下及温度升高，水解加速。在体内血浆中由于迅速被胆碱酯酶水解，因此持续时间短暂。,本节小结,重点药物 硫酸阿托品抗胆碱类药物的分类和作用极性和作用部位的关系软药,一、单项选择题,下列有关乙酰胆碱酯酶抑制剂的叙述不正确的是 A溴新斯的明是可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂，其与AChE结合后形成的二甲氨基甲酰化酶，水解释出原酶需要几分钟B溴新斯的明结构中N

17、,N-二甲氨基甲酸酯较毒扁豆碱结构中N-甲基氨基甲酸酯稳定C中枢乙酰胆碱酯酶抑制剂可用于抗老年痴呆D有机磷毒剂也是可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂,下列哪个与硫酸阿托品不符A化学结构为二环氨基醇酯类 B具有左旋光性C显托烷生物碱类鉴别反应D碱性条件下易被水解,硫酸阿托品的水解产物是A山莨菪醇和托品酸B托品（莨菪醇）和左旋托品酸C托品和消旋托品酸D莨菪品和左旋托品酸,下列哪项不符合氯琥珀胆碱的性质A为酯类化合物，难溶于水B为季铵盐类化合物，极易溶于水C在血浆中极易被酯酶水解，作用时间短D为去极化型肌松药,二、填空题,1.对乙酰胆碱进行结构修饰，认为其分子中 对其内在活性和与受体的亲和力是必需的；当在亚乙

18、基链上，季氮原子的b位引入甲基时，由于不易被胆碱酯酶水解，作用较持久；酰基部分为乙酰基或时作用好，若将乙酰基上的氢原子用苯基或环己基等较大的基团取代时，则显示 活性。,正离子基团；甲基的空间位阻作用；氨基甲酰基；拮抗,四、问答题,简述Atropine的立体化学。,1.阿托品为托品（莨菪醇）与消旋托品酸的酯。2.托品为3a-羟基托烷，有两种处于平衡的稳定构象，分别为哌啶环呈椅式或船式构象，通常采用能量较低的椅式构象表达。3.托品结构中C-1、C-3、C-5为手性碳原子，但由于内消旋，故无旋光性。4.托品酸为a-羟甲基苯乙酸，具有一个手性碳原子，天然的(-)-托品酸具有S构型，其与托品形成的酯为(

19、-)-莨菪碱。5.Atropine为莨菪碱的外消旋体，无旋光活性。,Atropine及合成抗胆碱药均具有与乙酰胆碱相似的正离子部分及酯键两部分结构，与乙酰胆碱的结构不同处为分子的另一端，抗胆碱药分子具有较大的环状取代基团（R1=R2=苯基或R1=苯基、R2=环己基等，也可为杂环。R3为羟基或羟甲基活性增强）。M胆碱受体拮抗剂与乙酰胆碱竞争同一受体，正离子部位可与受体的负离子部位结合，而抗胆碱药分子中的环状基部分可通过疏水键或范德华力与受体形成附加结合，阻断乙酰胆碱与受体结合，呈现抗胆碱作用。,比较Atropine及合成抗胆碱药与乙酰胆碱的化学结构在与胆碱受体作用时的关系。,案例题,HS，一 个

20、 内 布 拉 斯 加 州 的 西 方 农 民，他 的 一 条 腿 断 了，被 他 的妻 子 带 到 了 你 所 在 医 院 的 急 诊 室。他 感 到 非 常 的 虚 弱、眩 晕，他 认为 那 是 推 断 而 造 成 的。你 发 现 他 相 当 严 重 地 出 汗，心 率 也 很 低，同时，呼 吸 也 有 点 困 难。你 还 发 现，在 这 次 导 致 他 断 腿 的 事 故 中，他接 触 过 大 量 的 对 硫 磷 杀 虫 剂。1.解 释 造 成 这 个 农 民 症 状 的 原 因 2.那 些 结 构 的 药 物 可 迅 速 地 控 制 这 种 病 情？,1.对 硫 磷 杀 虫 剂 是 一

21、种 黄 褐 色 的 剧 毒液 体 农 药。它 之 所 以 剧 毒 是 因 为 它 是 不 可 逆 的 胆 碱 酯 酶 抑 制 剂，能与 Ach 不 可 逆 结 合，使 体 内 Ach 积 累 过 多。造 成 M 样 症 状 突 出。,第 一 个 是 胆 碱 受 体 拮 抗 剂，第 二 个 是 解 磷 定。胆 碱 受 体 拮抗 剂 可 以 与 AchR 可 逆 结 合，但 不 发 挥 作 用，从 而 缓 解 Ach 的 作 用。减 轻 患 者 症 状，达 到 治 表 的 目 的。解 磷 定 是 肟 类 化 合物，与 磷 酰 化 AchE 的 磷 原 子 亲 和 力 较 强，恢 复 酶 活 力。它

22、 还 能 与 体 内 游 离 的 有 机 磷 酸 酯 类 直 接 结 合，形 成 无 毒 的 磷 酰 化物，从 而 阻 止 游 离 的 有 机 磷 酸 酯 类 对 胆 碱 酯 酶 继 续 结 合。达 到 治 本的 目 的。阿 托 品：口 服 或 粘 膜 给 药，1h 达 血 药 峰 浓 度，半 衰 期 为2h。解 磷 定：静 注。半 衰 期 小 于 1h，应 重 复 给 药。,案例题2,病 人 病 情 为 角 膜 炎，医 生 希 望 使 用 M受 体 拮 抗 剂 的 油 膏 剂 型 进 行 治 疗。,Atropine 类 似 药 物 有 散 瞳 作 用，也 有 中 枢 作 用 该 作 用 在

23、案 例 中 为 副 作 用，应 选 用 中 枢 作 用 弱 的药 物。并 应 考 虑 药 剂 学 因 素。6，7 位 氧 桥 使 分 子 亲 脂 性 加 强，易通 过 血 脑 屏 障，莨 菪 酸 a 位 的 羟 基 则 使 分 子 极 性 加 强 而 不 易 通 过 血脑 屏 障。对 于 5 个 结 构 的 选 择，后 两 个 结 构 一 个 有 氧 桥 有 中 枢 作 用，一 个 是 季 铵 盐 类 脂 溶 性 不 好 排 除。根 据 M 胆 碱 受 体 拮 抗 剂 的 基 本 结构 可 以 得 出 2 号 结 构 的 活 性 最 好，所 以 推 荐 2 号，Atropine。M 胆碱 受

24、体 拮 抗 剂 作 用 于 M 受 体，抑 制 腺 体 分 泌，扩 瞳，所 以 病 人 用 后会 产 生 口 干，视 力 模 糊 等 症 状。,第二节 影响肾上腺素能神经系统药物,1895 Oliver证明肾上腺提取物有升压作用 1899 Abel,将活性成分命名为肾上腺素，并合成交感神经节后神经元的化学递质-后发现作用相似的去甲肾上腺素和多巴胺,一、概述,儿茶酚胺的生物合成途径,左旋多巴,多巴胺,去甲肾上腺素,肾上腺素,根据生理效应的不同，肾上腺素能受体可分为：,受体,受体,1,2,血管+瞳孔开大肌+,激动剂（拟似）,升压抗休克,拮抗剂（作用的反转）,降压,突触前膜,降血压（负反馈）,1,心

25、脏+肾近球细胞+,强心和抗休克,抗心率失常降压，心绞痛,2,血管、支气管子宫肌、糖原,平喘和改善微循环,3,脂肪组织,激动时分解脂肪，增加氧耗，减肥和糖尿病,去甲肾上腺素的代谢途径,MAO,COMT,COMT,MAO,突触间隙,胞浆,外周,脑内,去甲肾上腺素,COMT,MAO,二、拟肾上腺素药(拟交感胺类),肾上腺素能激动剂是一类使肾上腺素能受体兴奋，产生肾上腺素样作用的药物。,按化学结构分类：1.儿茶酚胺类2.非儿茶酚胺类按作用的受体分类：1.受体激动剂2.受体激动3.受体激动剂,（一）构效关系,1、基本骨架为-苯乙胺。,2、X-多为HO-，且HO-越多，作用越强，作用时间越短，稳定性下降。

26、,3、Y-多为HO-，药效左旋体（R构型）右旋体。,4、C上R1-为H-（苯乙胺类）或CH3-（苯异丙胺类），且为CH3-时，药物稳定性增加，作用时间延长，中枢作用增加。,5、R2为烃基，影响受体效应。随着R2增大，受体效应减小，受体效应增大。,（二）典型药物,1.肾上腺素(儿茶酚胺类),【化学名】（R）-4-2-（甲氨基）-1-羟基乙基-1，2-苯二酚,1,2,4,【结构特点】邻苯二酚，苯乙胺，光学活性,【合成】,特殊杂质：酮体,【性质】1.酸碱两性2.还原性（pH7）3.消旋化（pH4）4.鉴别,还原性,消旋化,酸碱两性,氧化反应式,影响自动氧化的因素,1.具有酚羟基的药物，一般都易发生自

27、动氧化。在碱性条件下，酚类尤其是多元酚更易被氧化，生成有色的醌类化合物。2.稳定性：异丙肾上腺素肾上腺素去甲肾上腺素,消旋化,鉴别,1、本品的稀盐酸溶液加过氧化氢试液，煮沸，即显血红色；2、遇三氯化铁试液即显翠绿色，加氨试液，即变紫色，最后变为紫红色。,【用途】对和受体均有较强的激动作用，主要用于治疗过敏性休克、心脏骤停的急救、支气管哮喘等。,盐酸多巴胺：无手性,生物前体（bioprecursor）,在体内经过酶催化的，除水解反应以外的氧化、还原、磷酸化和脱羧反应等方式活化的前药。,载体前药,儿茶酚类性质：易于氧化成去甲肾上腺素红，进而聚合成棕色，注射剂时应加抗氧剂，密闭保存易被MAO和COM

28、T代谢失活，口服无效儿茶酚胺极性大，中枢作用小-羟基通过氢键与受体结合，R（-）活性好，易于消旋侧链氨基上取代基越大，受体选择性越好-位无羟基时，极性弱，拟交感作用也弱，易于进入中枢产生兴奋作用，部分为毒品，如冰毒（甲基苯丙胺）,&,2.盐酸麻黄碱（非儿茶酚类）,【化学名】(1R,2S)-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇盐酸盐,(1R,2S)(1S,2R)(1R,2R)(1S,2S)(+)-伪麻黄素,苯异丙胺类,1,2,白加黑（氨酚伪麻美芬片）说明书,【主要成分】每片含 日用片 夜用片对乙酰氨基酚 325毫克 325毫克 盐酸伪麻黄碱 30毫克 30毫克氢溴酸右美沙芬 15毫克 15毫克盐酸苯海拉明

29、 25毫克 白天服白片不瞌睡，晚上服黑片睡的香！,【性质】1、性质稳定2、旋光性 药用1R，2S左旋体3、鉴别（1）-氨基-羟基化合物的特征反应：高锰酸钾、铁氰化钾氧化生成苯甲醛和甲胺（2）氨基醇反应,用途,混合作用型药物，对和受体均有激动作用，用于支气管哮喘，过敏性反应、低血压等。具有中枢不良反应。用量过大或长期连续使用会产生震颤、焦虑、失眠、心悸等反应。,【注意】合成冰毒（去氧麻黄碱）和摇头丸（亚甲二氧甲基苯丙胺）的原料，根据麻黄素管理办法属于二类精神药品管理。,苯乙胺类（中枢兴奋作用）,苯丙醇胺（去甲麻黄碱）PPA,国家药品监督管理局于年月日紧急告诫病患者,立即停止服用所有含成分的药品,

30、要求各医药部门暂停使用和销售含成分的药品,同时暂停国内含成分的新药、仿制药、进口药的审批工作。,【成份】每粒含盐酸苯丙醇胺50毫克;马来酸氯苯那敏(扑尔敏)4毫克。【临床应用】苯丙醇胺有缓解鼻粘膜充血和肿胀的作用，可解除鼻塞症状。马来酸氯苯那敏为抗组胺药，能进一步减轻感冒引起的鼻塞、流涕、打喷嚏等过敏症状。,康泰克（复方盐酸苯丙醇胺缓释胶囊）,新康泰克（复方盐酸伪麻黄碱缓释胶囊）,【成份】每粒含盐酸伪麻黄碱90毫克;马来酸氯苯那敏(扑尔敏)4毫克。【适应症】本品可减轻由于普通感冒、流行性感冒引起的上呼吸道症状和鼻窦炎、枯草热所致的各种症状，特别适用于缓解上述疾病的早期临床症状，如打喷嚏、流鼻涕

31、、鼻塞等症状。,3.沙丁胺醇,不易被COMT破坏，口服有效,避光保存,2受体激动剂，平喘,非儿茶酚胺结构：体内代谢不发生3位酚羟基的甲基化,4.盐酸克仑特罗,1.芳伯氨基-重氮化-偶合反应2.3，5-二氯：不被COMT甲基化，稳定且口服有效,强效选择性2受体激动剂,瘦肉精,2-（2，6-二氯苯基）亚胺基咪唑烷盐酸盐,盐酸可乐定,亚胺型（主要）氨基型,性质：1.,2.体内代谢为对羟基可乐定，无降压活性。,用途：2受体激动剂，用于降压，也可以用于吗啡类药品成瘾的戒断。不可突然停药，以免引起交感神经亢进的撤药症状。,可乐定与去甲肾上腺素的构象有共同特征,甲基多巴,内源性左旋多巴的甲基化衍生物邻苯二酚

32、结构，对光和氧不稳定，易于发生氧化反应加入亚硫酸氢钠或维生素C等抗氧剂，避光。用途：中枢性降压药，适用于治疗肾功能不良的高血压。,多巴酚丁胺,1受体激动剂，对心排血量低的休克和心衰患者有效 作用短暂 口服无效 易产生耐药性,三、肾上腺素受体拮抗剂,（一）受体阻断剂：,妥拉唑林 酚妥拉明,非选择性受体阻断剂,选择性1受体阻断剂,（二）受体阻断剂,受体阻断剂能对抗兴奋心脏的作用，降低血压，减慢心率，减弱心肌收缩力，并降低外周血管组阻力，从而降低心肌耗氧量，缓解心绞痛，还有抗高血压、心律失常作用。非选择性受体拮抗剂：支气管痉挛、糖代谢副作用 选择性1受体拮抗剂 非典型的受体拮抗剂,发展历史,二氯异丙

33、肾上腺素,异丙肾上腺素,丙萘洛尔,盐酸普萘洛尔,1-异丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇盐酸盐，又名心得安性质：1.S（-）R（+），临床用（+）2.对热稳定，光对其有催化氧化作用。3.酸性溶液可发生异丙氨基侧链氧化，在碱性下稳定4.盐酸普萘洛尔与硅钨酸试液反应生成淡红色沉淀。,用途：非选择性受体阻断剂，用于心绞痛，窦性心动过速等,主要药物,合成,特殊杂质：-萘酚,本品为选择性的1受体阻断剂，对心脏的1受体有较大的选择作用。苯环4位取代的药物为1受体阻断剂的结构特点。适宜于哮喘病人和糖尿病人使用（胰岛细胞上的受体属于2-亚型，非选择性-受体阻滞剂会延缓低血糖的恢复）,酒石酸美托洛尔,第三节

34、H1受体拮抗剂,组胺酸脱羧酶,释放组胺,H1受体,H3受体,H2受体,与受体结合,储存,分布在中枢，参与血压、心率和体温的控制,引起胃酸和胃蛋白酶分泌增加，消化道溃疡,引起肠道、支气管等平滑肌收缩。呼吸困难引起毛细血管舒张，通透性增加，水肿和痒感,刺激,抗组胺药物分类,受体拮抗剂 组胺H1受体拮抗剂 组胺H2受体拮抗剂,2005年世界变态反应组织(WAO)公布30个国家流行病学调查结果:在这些国家的12亿人中,22患有过敏性疾病。美国过敏性疾病的发病率约为2040，已成为美国第六大慢性疾病。欧洲季节性过敏性鼻炎（花粉症）在欧洲的发病率约为1020。英国1/3的人在一生的某个时期会发生过敏反应，

35、1/5的人患有花粉症；1/5的学龄儿童受到哮喘的困扰；1/6的儿童得过与过敏反应有关的皮肤病，特别是湿疹。在15年内，全球患过敏疾病的人数将占人口的1/2。世界卫生组织（WHO）把该类疾病列为“21世纪重点研究和预防的疾病”。,抗过敏药分类：抗组胺药过敏介质释放抑制剂其它过敏介质的拮抗剂：白三烯拮抗剂 缓激肽拮抗剂 血小板活化因子拮抗剂,肥粒大细细胞胞,抗原,IgE,组胺,其它过敏介质,磷脂酶,H1受体,过敏反应,细胞内Ca2+升高,一、发现,1933年在研究抗疟作用时，发现 哌罗克生对支气管痉挛 有保护作用，开始了经典的H1受体拮抗剂的研究。,哌啶环简化成二乙氨基,苯并二氧六环用芳胺基取代,

36、在研究过程中发现如果在这类化合物的结构中引入第二个芳香或杂环，可以显著地增加抗组胺活性。,设计思想,从组胺的化学结构出发，H1受体拮抗剂应当具有：与受体结合但没有内在活性的较大的头部 可以与受体结合的带有氨基的侧链,二、分类,电子等排原理,乙二胺类、哌嗪类,氨基醚类,丙胺类、哌啶类、三环类,抗组胺药临床应用,以80年代为界限：第一代：氯苯那敏、赛庚啶、苯海拉明、异丙嗪特点：亲脂性强、对H1R选择性不高、作用时间较短第二代长效、非镇静：阿司咪唑（心脏毒性）、氯雷他定、西替利嗪特点：或引入亲水性基团、或提高对外周H1R选择性,第三代：咪唑斯汀，具有独特的抗组胺和抗其他炎症介质的双重作用特点：对H1

37、R选择性更好，无肝脏首过效应、抗过敏介质等2代的体内活性代谢物：地氯雷他定、诺阿司咪唑、非索非那定2代的光学异构体：左西替利嗪,三、典型药物,（一）乙二胺类,曲吡那敏,安体根,芬苯扎胺,西替利嗪（2代）,2-4-（4-氯苯基）苯基甲基-1-哌嗪基乙氧基乙酸二盐酸盐,活性：左右,1,2,盐酸苯海拉明,（二）氨基醚类,【性质】,1.溶液呈弱酸性,2.在碱性溶液中稳定，酸性条件下易被水解，生成二苯甲醇（不溶于水）和-二甲氨基乙醇，水溶液混浊。,3.能被过氧化氢、酸性重铬酸钾或碱性高锰酸钾溶液氧化，均生成二苯甲酮。,【用途】1.主要用于皮肤，粘膜的过敏性疾病。2.对中枢神经系统有较强的抑制作用，常用于

38、乘车、船引起的恶心、呕吐、晕动病等。,苯海拉明与具有中枢兴奋作用的8-氯茶碱结合成盐，得到茶苯海明（又名乘晕宁），其副作用减轻，为常用抗晕动病药。,对苯海拉明结构中二甲胺基部分用其它含氮杂环取代,氯马斯汀是非镇静性抗组胺药，作用强，起效快，服用30 min后见效，作用可维持12小时，具有显著的止痒作用，嗜睡的副作用轻微而少见。,（三）丙胺类,马来酸氯苯那敏,【化学名】2-对-氯-2-（二甲氨基）乙基苯基吡啶马来酸盐,【性质】,【代谢】吸收迅速而完全排泄缓慢，作用持久极性代谢物：N-去甲基,【用途】用作抗过敏药，副作用小，适用于小儿。副作用为嗜睡，口渴和多尿等。,阿伐斯汀（第二代）,阿伐斯汀为两

39、性化合物在体内呈现离子状态难以通过血脑屏障，从而减少中枢神经系统的副作用。,（四）三环类,异丙嗪,酮替芬,4-（8-氯-5,6-二氢-11H-苯并5,6环庚烷1,2-b吡啶-11-亚基）-1-哌啶甲酸乙酯,活性代谢物：地氯雷他定（3代）,H,对H1受体选择性更好，药效更强，无心脏毒性，起效快、效力强、药物相互作用少。,（五）哌啶类和哌嗪类,特非那定（已撤销）,阿司咪唑(旧息斯敏),左卡巴斯汀,四、构效关系,1.Ar1和Ar2为苯环或芳杂环，芳杂环上可以有甲基或卤原子取 代两个芳杂环也可以再次通过一个硫原子或两个碳原子键合后,成为三环类抗过敏药物2.XN、CHO、或 C3.n通常为2，芳环与叔氮

40、原子距离为0.50.6 nm 4.两个芳杂环不共平面时才具有较大活性。5.大多数H1受体拮抗剂具有旋光和几何异构体。不同异构体之间的活性和毒副作用都有差异：,手性中心近芳环端：左右旋体活性差别大手性中心近氨基端：差别不大几何异构体：反式（E）活性比顺式（Z）大,临床常用抗组胺药,1.开瑞坦片(先灵葆雅，氯雷他定)31.662.息斯敏片（西安扬森,氯雷他定）16.003.仙特明片（比利时联合化工集团,二盐酸西替利嗪片）7.034.欣民立胶囊（葛兰素史克 阿伐斯汀）20.005.西可韦片（苏州东瑞制药有限公司，盐酸西替利嗪）8.006.富马酸酮替酚片 2.087.扑尔敏片 1.928.喜舒敏片（北

41、京紫竹药业 氯苯那敏）1.78,本节小结,重点药物 马来酸氯苯那敏 盐酸西替利嗪 氯雷他定抗组胺药的基本结构非镇静性抗组胺药,案例,A R 是当地大学的药学学生，由于对磺胺类的抗生素有过敏反映，他患上了皮疹，在考试周前的星期五，他来到你所在的药房，寻求一种抗组胺药。因为之前他对于下一周的药物化学期末考试还没复习好，所以要在本周突击完。以下抗组胺药结构中哪种最适合病人的治疗和个人需要？,马来酸氯苯那敏属于下列哪类抗过敏药A 氨基醚类 B 乙二胺类C 丙胺类 D 三环类E 哌啶类,属于氨基醚类的抗过敏药是A 盐酸赛庚啶 B 盐酸异丙嗪C 马来酸氯苯那敏 D 盐酸曲吡那敏E 盐酸苯海拉明,下列叙述与

42、马来酸氯苯那敏不符合的是A 分子中含有吡啶环 B 分子中的马来酸使酸性高锰酸钾退色C 右旋体活性比左旋体高 D 有叔胺结构，与枸橼酸醋酐试剂加热产生红紫色E 为抗溃疡药物,关于H1受体拮抗剂构效关系的叙述，错误的是A 几何异构体有立体选择性，常显示不同的活性B 光学异构体均显示相同的抗组胺活性C 结构中两个芳环不处于一个平面时具有最大的抗组胺活性D 不对称中心位于芳环-碳原子时，对H1受体呈现立体选择性E H1受体拮抗剂侧链阳离子与受体阴离子部位相结合,属于抗过敏药物的是A 诺氟沙星 B 盐酸赛庚啶C 马来酸氯苯那敏 D 盐酸雷尼替丁E 阿司咪唑,非镇静性抗组胺药中枢副作用低的原因是A对外周组

43、胺H1受体选择性高，对中枢受体亲和力低B未及进入中枢已被代谢C难以进入中枢D具有中枢镇静和兴奋的双重作用，两者相互抵消E中枢神经系统没有组胺受体,案 例,，是当地社区学院的一名学生 他正站在你所在药店的非处方区，阅读三种药品的说明看上去，他精神不好因为不想带病参加即将到来的秋季半期考试，他打算买一种感冒药 他比较健康，肺部无杂音，只是有痛感并伴有鼻塞问题一：需要的药物应具有何等药理作用？以下三种药物哪个符合需要？,需要的药理作用有：治疗鼻塞，不引起嗜睡，减轻感冒症状第一种药物为扑尔敏，丙胺类抗组胺药，用于抗过敏，引起嗜睡 第二种为麻黄素，激动肾上腺素能受体，收缩血管，可治疗鼻塞 同时可引起中枢

44、兴奋 因而符合此患者需要 第三种为苯丙胺类药物，具很强的中枢兴奋作用,局部麻醉药Local anesthetics,背景介绍,局部麻醉药是一类能在用药局部可逆性地阻断感觉神经冲动的发生和传导的药物。应用局部麻醉药后，可使病人在意识完全清醒而局部无痛觉的情况下进行手术。,【发现】16世纪，秘鲁 咀嚼古柯树叶 止痛1860年，Niemann 提取到一种生物碱，命名为Cocaine1884年，Koller首次将Cocaine作为局麻药用于临床,【特点】1.水溶液不稳定 2.能穿透粘膜，麻醉力强 3.价格高 4.成瘾性（滥用为毒品）,2,3,可卡因的结构优化,苯甲酸酯在可卡因的局部麻醉作用中的重要性,

45、3,2,可卡因的结构优化,莨菪烷双环结构不是活性的必须基团,-优卡因-优卡因,1890年证实对氨基苯甲酸乙酯（苯佐卡因）具有局部麻醉作用,缓解晒伤、瘙痒和轻度烧伤止痛时应用最广泛的药物之一,可卡因的结构优化,奥索方 新奥索方,可卡因的结构优化,可卡因的结构优化,1,2,3,1904年得到 Procaine,可卡因的结构优化,Procaine临床应用,至今仍为广泛使用的局部麻醉药 具有良好的局部麻醉作用 毒性低，无成瘾性 用于浸润麻醉、阻滞麻醉、腰麻、硬膜外麻醉和局部封闭疗法,可卡因：先导化合物 Lead Compound,有独特结构的具有一定生理活性，可以作为结构改造模型，从而获得预期药理作用

46、的化合物。,Cocaine 到Procaine：天然化合物结构简化的经典案例,二、局麻药的分类,氨基酯类（普鲁卡因）氨基酰胺类（利多卡因）氨基酮和氨基醚类（达克罗宁）其他类 氨基甲酸酯类 脒类,三、典型药物,（一）盐酸普鲁卡因,4-氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酯 盐酸盐,【结构特点】,芳伯氨基,酯键,叔胺N,盐酸盐,【合成】,【性质】1、性状,2、水解性（酯键）,3、还原性（Ar-NH2）生成（氧化）偶氮化合物,配注射液措施？,4、鉴别,（1）芳伯胺的反应重氮化偶合,猩红色沉淀,（2）利用水解性,（3）与对二甲氨基苯甲醛缩合显色（Ar-NH2）,（4）与一些生物碱沉淀试剂反应（5）氯化物的鉴

47、别反应,【用途】浸润麻醉、传导麻醉和腰麻等,【注意】避免与磺胺类药物同时服用,【特点】毒性小、药效低、不能用于表面麻醉、稳定性较差,丁卡因,盐酸利多卡因-跨时代的药物,1936年全合成异芦竹碱发现一个中间体有麻醉作用1943年从53个类似化合物，筛选出 局部麻醉作用比Procaine强29倍 维持时间延长一倍 毒性相应较大,（二）盐酸利多卡因,【化学名】N-（2，6-二甲苯基）-2-（二乙氨基）乙酰胺盐酸盐一水合物,1,2,【结构特点】,酰胺键较酯键稳定两个邻位均有甲基，具空间位阻,【性质】1、性质稳定,2、与金属离子生成配合物显色,【体内代谢】,其它酰胺类局部麻醉药,布比卡因 甲哌卡因,（三

48、）盐酸达克罗宁,【结构特点】氨基酮类,以电子等排体-CH2-代替-O-,【作用特点】,1.很强的表面麻醉作用，对粘膜穿透力强，见效快，作用较持久2.毒性较Procaine低3.只作表面麻醉药 由于刺激性较大，不宜作静脉注射和肌肉注射,氨基醚类,四、构效关系,1、亲脂部分可为芳烃及芳杂环，但以苯环的作用较强。,2.中间链与局部麻醉药作用持效时间有关，并决定药物的稳定性。根据水解的难易程度，其麻醉持续时间为：COCH2CONHCOSCOO,3.中间链中的n以23个碳原子为好，碳链增长，可延效，但毒性增大。4.亲水部分为仲胺、叔胺或吡咯、哌啶等，以叔胺为好。当为叔胺时，以两个烷基相同者最常见。烷基以

49、34个碳原子时作用最强。,5.合适的脂水分配系数,有一定的脂溶性 才能穿透神经细胞膜到达 作用部位 脂溶性太大，不能维持足够长的作用时间 易于穿透血管壁，药物易被血流带走 使局部浓度很快降低,五、与全身麻醉药的区别,局部麻醉药作用于神经末梢或神经干，不需要通过血脑屏障对脂溶性的要求与全身麻醉药不同,本节小结,重点药物 普鲁卡因和利多卡因麻药的分类，每类典型药物局麻药的基本结构局麻药的构效关系概念：先导化合物,病例分析,在大年三十的临晨3：30，GY出现在急诊室。他的牙齿剧痛。他告诉值班的医生他是在吃核桃使牙受伤。不幸的是牙科医生不在要到早上7：00才会到医院。请你推荐一种长效的局麻药给GY，减

50、轻他的疼痛，等到医生来为他治疗.,1,盐酸普鲁卡因的药效团是什么;2,盐酸普鲁卡因是一个好的选择吗？;,3,如何对盐酸普鲁卡因的结构进行修饰可以增加它的作用时间?4,画出你认为合适的药物的结构.,作用于中枢神经系统，使其受到可逆性的抑制，从而使意识、感觉特别是痛觉消失和骨骼肌松弛，以利于外科手术进行的药物。,补充：全麻药,无麻醉术前的外科手术,“在手术前夕，我就像一个被判处 死刑而正在等待执行的罪犯一样，数着钟点，竖着耳朵，听着医生到来时四轮马车的声音，精神彻底崩溃了无力地防抗着强制性的捆绑按压，只好把性命交给令人畏惧的手术刀”,1846年前的外科手术,为减少病人的痛苦，医生必须在短短的几分钟