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1、药物相互作用与合理用药,典型病例,尖端扭转性室速,Monahan BP,et al.JAMA 1990;264:27882790.,与特非拉定相关的尖端扭转性室速,39岁，女性，入院前两日发生晕厥和头晕处方药：特非拉定 60mg bid；头孢克洛 250mg tid10天入院前2天由于阴道念珠菌病，自己服用 酮康唑 200 mg bid安宫黄体酮 2.5mg qd心悸、晕厥、尖端扭转性室速（QTc 655ms）,Monahan BP,et al.JAMA 1990;264:27882790.,药物相互作用与可预防不良反应的关系,35%的医院内可预防不良反应是由药物相互作用引起的药物相互作用是导
2、致患者急诊就医和住院的重要原因,Leape LL,et al.JAMA 1995;274(1):3543.Raschetti R,et al.Eur J Clin Pharmacol 1999;54(12):959963.,1 概述,联合用药 同时或相隔一定时间内使用两种或两种以上的药物联合用药目的 提高疗效 减少不良反应 延缓机体耐药性、病原体耐药性的产生,有计划地联合用药：达到提高药物疗效，减少不良反应的目的 如氢氯噻嗪+各类降压药(治疗各期高血压病)无目的地联合用药：不仅不能提高疗效，反能引起各种药物不良反应，应尽量避免,概念,药物相互作用（drug interactions）指某一种药
3、物的作用由于其它药物或化学物质的存在而受到干扰，使该药的疗效发生变化或产生药物不良反应,概念,广义上：指联合用药时产生的疗效变化，有两种结果：作用加强 疗效提高，或毒性加大 作用减弱 毒性减轻，或疗效降低狭义上：指药物不良相互作用,药物相互作用的分类,按严重程度 轻度药物相互作用 中度药物相互作用 重度药物相互作用,按发生机制 药剂学相互作用（体外药物相互作用）药效学相互作用 药代动力学相互作用,2 体外药物相互作用,定义 药物尚未进入机体前，药物相互间发生直接物理或化学反应，使药物作用改变。最常见于 向静脉输液瓶内加入药物（一种或多种），通常称药物配伍禁忌，又称物理化学性相互作用,药物配伍禁
4、忌,向静脉输液中加入药物是临床常用的治疗措必须认识到不是任何药物可以随意加入任何静脉输液中静脉输液中或注射器内可能发生药物相互作用其作用结果：药物沉淀药物失效,药物配伍禁忌,沉淀反应：盐酸氯丙嗪注射液+异戊巴比妥钠注射液沉淀(过于酸性与碱性药液混合)20%磺胺嘧啶钠(pH9.5-11)+10%葡萄糖(pH3.2-5.5)析出结晶(pH9)氢化可的松注射液(50%乙醇)+水溶性注射剂沉淀(乙醇稀释，溶解度),药物配伍禁忌,药物失效：肝素（强酸性）与鱼精蛋白（强碱性）形成稳定复合物使肝素活性消失氨基酸营养液中不得加入任何药物葡萄糖溶液中不能加入氨茶碱、氢化可的松、华法林、卡那霉素、新生霉素、可溶的
5、磺胺药等某些药物在滴注不超过规定时间时加入：氨苄西林不超过4 h；甲氨西林不超过8 h。,作用部位“受体”结合型 游离型,组织储存游离型 结合型,吸收,排泄,生物转化,游离型药物,血循环,结合型药物,代谢物,(引自Benet LZ.1996),药物,3 药代动力学方面相互作用,血浆浓度变化,A药浓度,给药时间,TC,EC,A药浓度,给药时间,TC,EC,胃肠道pH的影响,药物吸收过程中的相互作用,胃肠道pH通过影响药物的溶解度和解离度进而影响吸收胃肠道pH对药物的溶解度的影响 H2受体阻断剂、质子泵抑制剂和抗酸药减少酮康唑、伊曲康唑的吸收,表 1 pH对药物被动扩散能力的影响 pH 性质 酸性
6、药物 碱性药物-解离度 酸性 脂溶性 扩散力 解离度 碱性 脂溶性 扩散力,胃肠道pH对药物的解离度的影响,离子的作用,含二价或三价金属离子（如钙、镁、铁、铋、铝）的化合物若与四环素类抗生素同服，将在胃肠道内形成难溶解的络合物，使其吸收受阻，在体内达不到抗菌有效浓度,通过间隔2小时以上先后给药加以避免，不必换药或增加给药的剂量,同时口服铁制剂对四环素类抗生素血浓度的影响,离子的作用,喹诺酮类药物与阳离子的相互作用三硅酸镁对地高辛吸收的影响 阴离子交换树脂对酸性药物吸收的影响 洋地黄、阿司匹林、保泰松、华法林、甲状腺素等,胃的排空和肠蠕动,改变胃排空的速度或肠蠕动速度的药物能影响其他口服药的吸收
7、特别是一些难吸收或缓释的制剂，如地高辛缓释制剂胃肠蠕动加快 药物起效快，可吸收不完全；胃肠蠕动减慢 药物起效慢，吸收完全,胃的排空和肠蠕动,丙胺太林减慢对乙酰氨基酚在小肠吸收；阿托品延缓利多卡因吸收；地昔帕明延缓保泰松吸收甲氧氯普胺使对乙酰氨基酚吸收加快；泻药明显加快肠蠕动，减少药物吸收,削弱肠吸收机能 新霉素、对氨水扬酸和环磷酰胺损害肠粘膜的吸收机能，引起吸收不良新霉素与地高辛合用，减少地高辛吸收；对氨水扬酸与利福平合用，利福平血浓降低一半；环磷酰胺使-乙酰地高辛吸收减少，血浓降低,其它三环类抗抑郁药的抗胆碱作用引起口干，可减慢硝酸甘油舌下含片的溶解速度，影响其疗效发挥。局部麻醉药溶液中加入
8、缩血管药，收缩用药部位血管，减少吸收，可保持较长的局麻效果，防止吸收中毒,分布过程中的相互作用,药物在该环节的相互作用方式表现为：相互竞争血浆蛋白结合部位，改变游离药物的比例；改变药物在某些组织的分布量，影响其消除。,1.竞争蛋白结合部位,结合型药物与游离型药物结合型药物是游离型药物的储备型，具有以下特性：不呈现药理活性；不能通过血脑屏障；不被肝脏代谢灭活；不被肾排泄游离型药物发挥药理作用,药物竞争蛋白结合部位,药物竞争蛋白结合部位,许多药物间均存在这种蛋白置换现象，但通常并不致引起药理效应的改变。有临床意义的置换可能发生在：蛋白结合率85%被置换出的药物分布容积小 半衰期长 治疗窗窄,竞争蛋
9、白结合部位,保泰松使华法林延长凝血酶原时间的作用增强；水合氯醛使华法林的抗凝血作用加强；阿司匹林加大甲氨喋呤的肝脏毒性；磺胺药使甲苯磺丁脲的作用加强引起低血糖,竞争蛋白结合部位,药物在蛋白结合部位的置换作用-被置换药 置换药 结果-甲苯磺丁脲 水杨酸盐，保泰松，磺胺药 低血糖 华法林 水杨酸盐，氯贝丁酯，水合氯醛 出血 甲氨喋呤 水杨酸盐，磺胺药 粒细胞缺乏症 硫喷妥钠 磺胺药 麻醉延长 胆红素 磺胺药 新生儿核黄疸-,变动组织分布量,一些作用于心血管系统的药物能改变组织血流量，如增加或减少肝血流量，将影响其它药物在肝中的分布及代谢。,I相和II相代谢反应,药物,I相,吸收,改变活性的代谢物,
10、无活性代谢物,代谢,脂溶性,水溶性,II相,结合,结合,排泄,药物代谢的结果无活性的代谢物活性代谢物与母体药物活性相当比母体药物活性更强新的药理作用毒性代谢产物,代谢过程中的相互作用,药物代谢与CYP450 肝脏是代谢药物的主要器官，肝微粒体酶是代谢药物的酶系，其中细胞色素P-450 酶（CYP450）在药物的生物转化过程中起重要作用。CYP450 的活性受遗传和许多因素调节。,影响生物转化过程,与药物代谢有关的主要CYP450酶,CYP1A2CYP3ACYP2C9CYP2C19CYP2D6,影响药物的生物转化,酶类可催化药物代谢，药物也可影响酶活性和数量，即药物对酶的诱导和抑制作用联合用药中
11、-药物的酶诱导作用 引起药酶活性和浓度增加，促进药物本身或其它药物的代谢过程药物的酶抑制作用 抑制药酶活性及合成，减少自身和其它药物代谢,定义：联合用药时，有些药物增加肝微粒体酶的合成，促进自身或其它药物的代谢。结果：一般是使药物血药浓度，t1/2，作用减弱或时间缩短。如果药物效应由活性代谢物引起，则可见药效增强。,酶诱导,酶诱导,无酶诱导剂,有酶诱导剂,活性药物,活性药物,灭活药物,灭活药物,CYP,CYP,酶诱导剂,酶诱导作用,癫痫患儿长期服用苯巴比妥、苯妥英钠易出现佝偻病（二药均具有酶诱导作用）服用泼尼松已控制哮喘发作的患者加服苯巴比妥之后，哮喘发作次数增加（苯巴比妥增加泼尼松代谢）利福
12、平使应用环孢菌素和泼尼松的器官移植患者机体出现排斥反应；利福平使口服避孕药者避孕失败（利福平使肝内羟化代谢加快）进行美沙酮维持疗法的药物滥用者合用苯妥英将催促戒断症状出现（苯妥英的酶诱导）,定义：有些药物抑制肝微粒体酶的活性，减少自身和其它药物代谢 结果：药物在体内的灭活酶若被抑制，将增强相应药物的作用。,酶抑制,酶抑制,无抑制剂,有抑制剂,活性药物,活性药物,灭活药物,灭活药物,CYP,CYP,抑制剂,CYP3A,参与代谢大多数钙通道阻断剂大多数苯二氮卓类药物大多数HIV蛋白酶抑制剂大多数HMG-CoA还原酶抑制剂环抱菌素大多数非镇静作用抗组胺药物西拉普利存在于胃肠道和肝脏内,CYP3A抑制
13、剂,酮康唑伊曲康唑氟康唑西咪替丁克拉霉素红霉素妥拉霉素葡萄柚汁,CYP3A诱导剂,卡马西平利福平利福喷丁利托拉韦,CYP2D6,白种人中7%为PM，而非白种人中PM仅为12%30%的东非人为超强代谢表型催化代谢可待因大多数阻断剂大多数三环类抗抑郁药CYP2D6抑制剂：氟西汀、氟哌啶醇、帕罗西汀、奎尼丁；尚未发现CYP2D6诱导剂,CYP2C9,白种人和 非裔美国人中1%为PM，参与代谢:大多数非甾体抗炎药（包括COX-2）S-华法林（活性形式）苯妥因抑制剂：氟康唑,CYP2C19,亚洲人中2030%为PM，白种人中35%为PM，参与代谢:地西泮苯妥因奥美拉唑抑制剂：奥美拉唑、异烟肼、酮康唑,C
14、YP1A2,烟草可诱导CYP1A2催化代谢茶碱丙咪嗪普萘洛尔氯氮平抑制剂：大多数氟喹诺酮类抗生素、氟伏沙明、西咪替丁,药物排泄过程中的相互作用,药物在肾脏的转运：肾小球过滤 肾小管分泌 肾小管主动再吸收 肾小管被动再吸收 尿中排泄,影响尿液pH,肾小管重吸收主要是被动吸收，因此药物的解离度对其有重要影响。,尿液pH对药物排泄的影响 尿中排泄量 药 物 酸性药 碱性药-酸性药 碱性药-,表6 尿液酸碱性对药物排泄的影响,碳酸氢钠碱化尿液，促酸性药物（如水扬酸类）肾排泄VitC促碱性药物肾排泄，如氨茶碱、阿托品等,干扰药物从肾小管分泌,两种酸性药或两种碱性药同用，将分别竞争酸性转运系统或碱性转运系
15、统，妨碍其中一药向肾小管官腔分泌。,肾小管分泌有相互作用的药物,P-gp对药物代谢的影响,多药耐药基因（MDR）的产物外向泵功能存在于多种组织：肠上皮、胆小管、肾近曲小管、血脑屏障、肿瘤细胞某些药物可诱导P-gp表达（利福平、苯巴比妥）某些药物可抑制P-gp表达（红霉素）,P-gp将药物主动转运出细胞膜,病例分析,75岁 女性，服用地高辛（0.25mg/d），长达4年之久，在加服甲基红霉素（250mg，2次/d）后的第三天，出现地高辛毒性反应（4.2nmol/L)地高辛剂量减半并停用甲基红霉素，8天后出院,P-gp与地高辛药代动力学,减少地高辛胃肠道吸收增加地高辛胆汁分泌增加地高辛肾近曲小管分
16、泌减少地高辛进入脑的机会,Tanigawara.Ther Drug Monit 2000;22:137-140,3 药效学方面药物相互作用,定义 是指药物合用，一种药物改变了另一种药物的药理效应，但对血药浓度并无明显的影响，而主要是影响药物与受体作用的各种因素。,药效学方面药物相互作用,多种方式产生：对靶位的影响；作用于同一生理系统或生化代谢途径；改变药物输送机制；改变电解质平衡 作用结果分为：协同作用；拮抗作用,一、药物效应协同作用,药理效应相同或相似的药物联合用药，其效果等于或大于单用效果之和,作用于同一系统、器官、细胞或酶改变电解质平衡,1.作用于同一系统、器官、细胞或酶,应用巴比妥类、
17、苯二氮卓类、抗精神病药、阿片类镇痛药、镇静药等，饮少量酒引起昏睡非甾体抗炎药增强华法林抗凝血功能，诱发胃出血哌替啶与氯丙嗪、异丙嗪组成冬眠合剂，可能发生严重的呼吸与循环的抑制依他尼酸、呋塞米与氨基甙类合用，加快耳聋,2.改变电解质平衡,排钾利尿药（依他尼酸、呋塞米）、糖皮质激素与强心甙合用，促强心甙心脏毒性，增加抗心律失常药（奎尼丁、胺碘酮）的“致”心律失常危险性补钾引起留钾利尿药（螺内酯）、血管紧张素转化酶抑制剂（卡托普利、依那普利）的高血钾症,药物效应协同作用,二、药物效应的拮抗作用,作用相反的药物联合用药时发生竞争性或生理性拮抗作用，其效果小于单用效果之和影响药物对靶位的作用 与受体结合
18、的竞争 对神经递质的影响 药物输送机制改变2.药物通过生理、生化控制链发生作用,与受体结合的竞争阿托品拮抗乙酰胆碱与M胆碱受体结合酚妥拉明拮抗肾上腺素对-受体作用,1.影响药物对靶位的作用,对神经递质的影响,MAOI,麻黄碱间羟胺哌甲酯,酪胺左旋多巴,三环类抗抑郁药,MAOI,去甲肾上腺素,高血压危象,药物输送机制改变,三环类抗抑郁药、氯丙嗪、氟哌利多抑制肾上腺素能神经末梢膜上的胺泵，阻滞抗高血压药物（可乐定、胍乙啶）的摄取，取消其降压作用,2.药物通过生理、生化控制链发生作用,速效抑菌药（红霉素、氯霉素）与强效杀菌药（青霉素）合用会破坏后者杀菌条件,药物-食物相互作用,四环素和牛奶华法林和富
19、含VitK的食物葡萄柚汁,警惕严重的不良药物相互作用！,高血压危象严重低血压反应心律失常出血呼吸麻痹低血糖反应严重骨髓抑制听力反应障碍,1.高血压危相 如单胺氧化酶抑制剂（格列本脲、呋喃唑酮）与麻黄碱、三环类抗抑郁药、左旋多巴合用，会引起NA大量堆积，导致高血压危相。2.严重低血压反应 氯丙嗪不宜于氢氯噻嗪、呋塞米，这些利尿药具有降压作用，可以明显增强氯丙嗪的降压反应，引起严重的低血压。,三、药物的相互作用引起的严重不良反应,3.心律失常 强心苷类不宜与排钾利尿药如氢氯噻嗪合 用，因后者可致血钾降低，可诱发心律失常。特非拉定与酮康唑等合用诱发TdP4.出血 肝素与阿司匹林合用时，后者可抑制血小
20、板聚 集，合用后抗凝作用大大加强，有出血危险。5.呼吸肌麻痹 全身麻醉药、琥珀胆碱、硫酸镁，因为 合用可致呼吸肌麻痹。,6.低血糖反应 口服降糖药不宜与保泰松、呋噻米合用，后两者血浆蛋白结合率高，可致前者血药浓度增高，致低血糖反应。7.严重骨髓抑制 甲氨蝶呤不宜与磺胺类、水杨酸类合用，后两者可从血浆结合部位将前者置换出来，使其 对骨髓抑制作用增强，可引起全血细胞减少。8.听力反应 呋噻米不可与氨基苷类抗生素合用，否则 耳聋的发生率明显增高，尤其是尿毒症病人更易发生。,药物-药物相互作用的发生率,难以确定药物相互作用不能与药物不良反应截然分开没有一个能包罗全部药物不良反应的数据库估计OTC药物和
21、中草药的药物相互作用更加困难无法确定药物相互作用在患者得病中的确切作用,有害药物相互作用的预测,正如我们所指出的：联合用药的种数与不良反应发生率呈正相关 25种（4%）；610种（10%）；1115种（28%）；1620种（54%）,药物相互作用的预测,体外筛选法 微粒体、肝细胞、肝组织切片、纯化的CYP和重组人CYP 存在一定的局限性患者个体的药物相互作用预测 药物特性 患者个体差异,药物相互作用的临床对策,详细记录用药史掌握重要的药物相互作用发生机制在保证疗效的前提下，减少合用药物数量，选择药物相互作用可能性小的药物对使用治疗窗窄的药物的患者要警惕密切观察药物相互作用的高风险人群采用每日一次或二次的给药方案，避免食物药物相互作用多数药物相互作用通过调整给药间隔、剂量可解决，必要时可进行TDM,发生药物相互作用的高风险药物,抗癫痫药物(苯妥英钠)心血管病药物(奎尼丁、普萘洛尔、地高辛)口服抗凝药(华法林、双香豆素)口服降糖药(优降糖)免疫抑制剂（环孢素A）,发生药物相互作用的高风险人群,患各种慢性疾病的老年人；需长期应用药物维持治疗的病人;多脏器功能障碍者；接受多个医疗单位或多名医师治疗的病人。,能用一种药物就不要用两种药物,再 见,
