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1、1,Chapter 3Peripheral Nervous System Drugs,2,第一节拟胆碱药Cholinergic Drugs,AChR激动剂-氯贝胆碱AChEI-溴新斯的明,3,什么是乙酰胆碱,ACh,acetylcholine神经递质 躯体神经 交感神经节前神经元 全部副交感神经,的化学递质,4,乙酰胆碱的生物合成,突触前神经细胞内,5,乙酰胆碱的失活,被乙酰胆碱酯酶催化水解，水解为胆碱和乙酸。,6,胆碱受体的作用机制,7,胆碱能神经系统用药分类,拟胆碱药激动抗胆碱药拮抗,8,药物的作用部位,胆碱受体胆碱酯酶,9,胆碱受体分类(用工具药分类),M-胆碱受体 与毒蕈碱Muscar
2、ine结合的受体称为M受体N-胆碱受体 与烟碱Nicotine结合的受体称为N受体,10,M-胆碱受体：毒蕈碱型胆碱受体。对毒蕈碱Muscarine敏感。位于副交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜上。N-胆碱受体：烟碱型胆碱受体。对烟碱Nicotine敏感。位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上，因此N-胆碱受体拮抗剂多用作肌肉松弛药。,11,一、胆碱受体激动剂,乙酰胆碱:乙酰胆碱的靶点是胆碱受体无选择性 M和N样作用乙酰胆碱是胆碱受体激动剂的先导化合物,12,氯贝胆碱,Bethanechol Chloride，直接作用于胆碱受体,（）-氯化N,N,N-三甲基-2-氨基甲酰氧基-1-丙铵,13,来源,
3、先导化合物乙酰胆碱,14,乙酰胆碱的缺陷,乙酰胆碱本身无临床实用价值，但具有十分重要的生理作用选择性不高化学性质不稳定，极易水解 口服-在胃酸作用下水解；注射-在血液中被胆碱酯酶水解。,15,对乙酰胆碱结构改造,目标 性质稳定，不易水解；选择性高，对M或N。,16,三个关键部分,季铵基、亚乙基桥、乙酰氧基氯贝胆碱是这三部分的最佳组合,17,拟胆碱药物的SAR,第一部分-季铵基：活性必需。未作改造。第二部分-亚乙基桥：以乙基最好。第三部分-乙酰氧基:,-C上甲基取代可阻止胆碱酯酶的作用，延长作用时间，且N样作用大于M样作用,-C上用甲基取代，N样作用大为减弱，M样作用和乙酰胆碱相当,被乙基、丙基
4、或苯基取代活性下降,N+活性必需,N上以甲基取代最好，如以H或大基团如乙基取代，则活性降低，如三个乙基则为抗胆碱活性。,18,五原子规则,五原子:H-C-C-O-C-C-N活性随链长增加迅速下降,19,第三部分-乙酰氧基:,被乙基、丙基取代，活性下降稳定性和作用时间 以不易水解的基团取代乙酰氧基（酯基快速水解导致不稳定、作用时间短）氨甲酰基的作用,氯贝胆碱,20,抗胆碱作用 乙酰基上H被Ar或较大基团取代,抗胆碱药,溴丙胺太林,阿托品,21,氯贝胆碱的作用,M胆碱受体激动剂 对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高；对心血管系统没有影响作用较乙酰胆碱长，不易被酯酶水解,22,临床用途,手术后腹气胀尿潴
5、留其他原因所致的胃肠道和膀胱功能异常,23,其他胆碱受体激动剂,卡巴胆碱 carbachol,毛果芸香碱pilocarpine,毒蕈碱,醋克利定aceclidine,24,研究焦点,治疗AD；其他认知障碍疾病；选择性中枢拟胆碱药较有前途,Xannomeline,25,二、乙酰胆碱酯酶抑制剂,抑制AChE将导致乙酰胆碱的积聚，延长并增强乙酰胆碱的作用间接拟胆碱药用于治疗重症肌无力和青光眼新近用于开发抗AD,26,溴新斯的明,Neostigmine bromide,27,结构和命名,溴化N,N,N-三甲基-3-(二甲氨基)甲酰氧基苯铵,28,结构特点,三部分：季铵碱阳离子、Ar、氨基甲酸酯,29,
6、来源,产于西非的毒扁豆的生物碱，第一个用于临床的胆碱酯酶抑制剂，治疗青光眼 毒扁豆碱:易透过血脑屏障，发挥中枢拟胆碱作用,毒扁豆碱physostigmine,溴新斯的明,30,毒扁豆碱之吸收与代谢,口服，部分在肠道被破坏，因此口服用量大于注射量。口服后尿液中无原型药物排出，两个代谢物（水解）。,毒扁豆碱physostigmine,溴新斯的明,31,乙酰胆碱和酯酶的结合图,32,酯酶水解乙酰胆碱的过程,33,可逆的乙酰胆碱酯酶抑制剂,酰化酶经较长时间仍可水解，使酶复能。临床使用的抗胆碱酯酶药,34,不可逆的乙酰胆碱酯酶抑制剂,酰化酶水解非常缓慢在相当长时间内造成AChE的全部抑制。如有机磷：使体
7、内乙酰胆碱浓度长时间异常增高，引起支气管收缩，产生惊厥，最终导致死亡 如杀虫剂和战争毒剂,35,军用毒剂,塔崩 沙林 梭曼,36,毒扁豆碱的结构简化,三部分1、芳香铵代替三环结构；2、叔胺代替仲胺，不易水解；3、季铵碱阳离子，增强和胆碱酯酶的结合，对中枢作用降低。,毒扁豆碱physostigmine,溴新斯的明,37,溴新斯的明的作用特点,作用于胆碱酯酶 和AChE结合后，形成二甲氨基甲酰化酶C,由于N上孤对电子，使酶的复能要几分钟（乙酰化酶的水解复能只要几十毫秒）导致乙酰胆碱的积聚，延长并增强乙酰胆碱的作用,38,新型抗胆碱酯酶药,1、可逆的AChE抑制剂 一段时间内占据酶的活性部位，使之不
8、能催化乙酰胆碱的水解2、非经典的AChE抑制剂3、治疗和减轻AD的某些症状,39,新AChE抑制剂 抗老年痴呆药,加兰他敏,雷沃斯的明,他克林,多萘培齐,40,第二节抗胆碱药Anticholinergic Drugs,M受体拮抗剂阿托品溴丙胺太林N受体拮抗剂右旋氯筒箭毒碱,41,胆碱受体拮抗剂,作用：阻断乙酰胆碱与胆碱受体的相互作用治疗：胆碱能神经系统过度兴奋造成的病理状态,42,抗胆碱药分类,按照作用部位和对胆碱受体亚型的选择性分类 M胆碱受体拮抗剂 神经节阻断剂（N1）神经肌肉阻断剂（N2）,43,M胆碱受体拮抗剂,可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的M受体。抑制腺体分泌（如唾液腺、汗
9、 腺、胃液）散大瞳孔 加速心律 松弛支气管和 胃肠道平滑肌等,治疗消化性溃疡,散瞳,治疗平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等,44,神经节阻断剂（N1）,在交感和副交感神经节选择性拮抗N1胆碱受体。稳定突触后膜，阻断神经冲动在神经解中的传递。主要有降低血压的作用，用于抗高血压，但副作用较大，现在很少用（现有传统的抗高血压药）。仅用于治疗重症高血压。,45,神经肌肉阻断剂（N2）,与骨骼肌运动终板膜上的N2受体结合 阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递，表现为骨骼肌松弛作用，作为肌松药，用于手术时作麻醉辅助药。,46,M胆碱受体拮抗剂分类,生物碱类 阿托品合成类 溴丙胺太林,47,硫酸阿托品 Atropin
10、e sulfate,48,阿托品之历史,历史悠久的毒物 颠茄、曼陀罗、莨菪（天仙子）,49,颠茄(Atropa belladonna L.),50,曼陀罗(Datura stramonium L.),51,莨菪,52,结构命名,内型()-(羟甲基)苯乙酸-8-甲基-8-氮杂二环3,2,1-3-辛醇酯硫酸盐水合物,53,结构特点,莨菪烷（Tropane）骨架莨菪醇的构象莨菪酸莨菪碱外消旋体,54,莨菪烷（Tropane）和莨菪醇,莨菪烷 3-OH为内型（endo），莨菪醇 3-OH为外型（exo），伪莨菪醇手性碳：C-1，3，5内消旋，无旋光性,55,莨菪酸(tropic acid),-羟甲基苯
11、乙酸天然的(-)-莨菪酸为S-构型提取时易消旋化,56,莨菪碱,S(-)-莨菪碱，天仙子胺莨菪酸和莨菪醇的酯,57,Atropine是莨菪碱的外消旋体抗胆碱活性主要来自S(-)-莨菪碱,S(-)-莨菪碱,58,Atropine来源,提取全合成制备,59,理化性质,1、碱性：2、水解性：碱性时易水解，成莨菪醇和消旋莨菪酸。遇碱性药物会分解（如硼砂）。酯键在弱酸性和近中性条件下较稳定。,60,3、鉴别反应 vitali反应（莨菪酸的特征反应）重铬酸钾氧化 生物碱显色剂,61,作用,临床应用 散瞳（现已少用）平滑肌痉挛导致的内脏绞痛 有机磷中毒（胆碱酯酶抑制剂）的解毒但由于对M1和M2受体无选择性，
12、药理作用广泛，引起不良反应。,62,结构改造,Atropine具有外周和中枢M胆碱受体拮抗作用将叔胺改造成季铵，使其难以通过血脑屏障，而不产生中枢作用,63,改造产物,Atropine,64,Atropine类似物,65,结构和中枢作用的关系-阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱比较,Atropine,极性和血脑屏障：（氧桥、羟基）中枢作用：东莨菪碱 阿托品 山莨菪碱,66,二、合成M胆碱受体拮抗剂,溴丙胺太林Propantheline Bromide又名普鲁本辛（Probanthine）,67,作用,较强的外周抗M胆碱作用（季铵碱）较弱的神经节阻断作用（即N1）对胃肠道平滑肌有选择性,68,发现,At
13、ropine Propantheline,69,改造Atropine的目的,选择性高作用强毒性低具有新适应证的合成抗胆碱药物,70,结构分析之药效基团和基本结构,Atropine Acetylcholine,71,M受体激动剂和拮抗剂的比较,1、相同：通过N正离子和受体的阴离子部分结合2、不同：分子中其他部分和受体的附加结合，产生激动剂和拮抗剂的区别,Atropine Acetylcholine,72,M受体拮抗剂之构效关系,X可为非酯键,R1、R2为大基团。成环时有强拮抗活性,R3大多为OH，与受体结合强,季铵或叔胺，与受体的阴离子部位结合,n在2-4，为2时最好,73,非酯键的抗胆碱药,属
14、于中枢抗胆碱药 亲脂性大，易进入中枢，用于震颤麻痹症,74,合成抗胆碱药的发展方向,寻找对M胆碱受体亚型有选择性的药物 如哌仑西平、替仑西平选择性拮抗胃肠道M1受体，而对平滑肌、心肌、唾液腺等的M受体亲和力低,75,三、N受体拮抗剂,神经节N1受体阻断剂心血管药物神经肌肉接头处N2受体阻断剂肌松药,76,肌松药,1、中枢性肌松药氯唑沙宗 2、外周性肌松药：1）、去极化型depolarizing，如氯琥珀胆碱；2）、非去极化型nondepolarizng（通常使用此种，较安全，用药易调控），双季铵结构,77,右旋氯筒箭毒碱,d-Tubocurarine Chloride,78,作用特点,第一个非
15、去极化型肌松药，作用较强。曾用于治疗震颤麻痹、破伤风、狂犬病、士的宁中毒等。但有麻痹呼吸肌的危险，现已少用。容易蓄积中毒。,79,阿曲库铵 Atracurium,苯磺阿曲库铵 Atracurium Besilate,80,结构特点,1、分子内对称，双季铵结构；必需结构2、季铵N的位上有吸电子基团取代；3、对称结构通过两个酯键相连-和代谢有关,81,代谢,在生理条件下，可迅速代谢为无活性代谢物。1、发生非酶性的Hofmann消除反应；2、两个酯键易发生非特异性血浆酯酶催化的酯水解反应,用药后约0.5h就代谢失活，解决此类药物容易蓄积中毒的问题。,82,Soft Drug,A soft drug
16、is a compound that is degraded in vivo to predictable non-toxic and inactive metabolites,after having achieved its therapeutic role.,83,软药的优点：避免对肝、肾酶催化代谢的依赖性；解决蓄积中毒。,84,其他同类药,泮库溴铵 Pancuronium Bromide,85,泮库溴铵的作用特点,甾烷衍生物，但无雄激素样作用；无神经节阻滞作用，不促进组胺释放；在治疗剂量，对心血管系统影响较小 剂量大时可使心率加快，心肌收缩力减弱，外周阻力增加。,86,主要内容,阿托品、结构氯筒箭毒碱抗胆碱药分类和作用极性和作用部位的关系软药,
