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1、1,珠海健帆生物科技有限公司,血液灌流在肾病科的应用,2,提 要,前言关于血液灌流组合型人工肾组合型人工肾在临床的应用血液灌流在其它领域的应用,3,血液净化疗法是近年来迅速发展起来的一门新兴的交叉边缘学科,它打开了攻克许多重大、疑难性疾病乃至不治之症的大门。由于它具有独特的疗效,治疗方法新颖,已成为医院现代化的重要标志之一。,4,把患者血液引出体外并通过净化设备，除去其中某些致病物质，达到治疗疾病的目的，这个过程即为血液净化。血液净化技术包括血液透析、血液滤过、血浆置换、血液灌流等等。,5,血液净化模式,连续性静脉静脉血液滤过,6,提 要,前言关于血液灌流组合型人工肾组合型人工肾在临床的应用血
2、液灌流在其它领域的应用,7,血液灌流（Hemoperfusion HP)将患者的血液引出体外，并经过灌流器，通过吸附剂的吸附作用清除外源性和内源性毒物，达到血液净化目的的一种治疗方法。,8,Yatzidis在1964年体外试验裸活性炭血液灌流。Kolff 在1965年证明裸活性炭能释放有害栓塞颗粒，去除了大量血小板、白细胞、红细胞。加拿大华裔科学家张明瑞在66年采用运转人工细胞的原理，成功发明了ACAC，之后国际上血液吸附技术强国专家级人物开始重视并在一般医院所采用。1979年天津一中心首先在国内应用HP治疗药物中毒。,9,1982年，何炳林等研制成功了一种带有羟基的大孔吸附树脂NK-9，主要
3、用于吸附腹水中胆红素1987年，何炳林等合成了NK-110树脂，可以去除大分子有毒物质，如游离胆红素、胆汁酸等，并对其吸附性能进行了表征,10,活性炭 树脂比表面积 1000 m2/g 数百-1500m2/g孔径 大小不一 可调节,一般在13-15nm之间 吸附谱 广泛 相对特异性吸附强度 相对小 大机械强度 颗粒易脱落 好主要吸附 无选择性 相对特异选择性物 质 各种分子量 500-50000道尔顿主要适应症 药物中毒 药物中毒、重型肝炎、尿毒症生物相容性 差 好,11,提 要,前言关于血液灌流组合型人工肾组合型人工肾在临床的应用血液灌流在其它领域的应用,12,世界人口和透析,EU,USA,
4、巴西,中国,日本,全球人口：约 64 亿人透析患者：约 137 万人,出典（Table4)改編2005年EDTA開催時報告,13,0,10,20,30,40,50,美国,日本,巴西,德国,中国,615位,其他,人口(亿人）,0,10,20,30,40,50,透析患者(万人),出处:根据（Table4)改编2005年来自EDTA的报告,世界各国透析患者的数量,14,维持性血液透析常见并发症,15,尿毒症并发症相关毒素,小分子水溶性溶质,与蛋白质结合的小分子化合物,中分子物质,蛋白质类,尿毒症毒素,小分子水溶性溶质,16,尿毒症毒素分类,、游离的小分子水溶性溶质（毒素）：如尿素、肌酐、尿酸、胍类，
5、约45种。其相对分子质量多300D。2、中分子物质（毒素）：为多肽、细胞因子。共 22 种,分子质量555D-32KD；如：甲状旁腺激素PTH(MW9000)；肾素及血管紧张素(4000)；IL-1(MW17.5kD)；瘦素(MWl6KD)；视黄醇结合蛋白(MW 21.2K D)。,17,尿毒症毒素分类,3、与蛋白质结合的小分子化合物（毒素）：共 25 种，多为分子质量500D以下;多数具有疏水/亲脂性;如同型半胱氨酸(Hey)、马尿酸、硫酸吲哚(Indoxylsulfate)，精胺(Spermine)、甲酚(p-cresol)4、蛋白质（毒素）：分两类：1、低分子量蛋白质：2-MG、肌球蛋白
6、,D因子、粒细胞抑制蛋白(GIP)等。2、经化学修饰的蛋白质：晚期糖基化产物(AGE)修饰的蛋白质(AGE-P)、晚期氧化蛋白产物(AOPP)、和甲氨酰化蛋白质等。,18,具有生物活性的中分子毒素,肾上腺髓质素终末糖基化产物蛋白质终末氧化物心房利钠肽2-MG 内啡肽促脂素胆囊收缩素Clara细胞蛋白补体D因子,细胞因子睡眠诱导蛋白内皮素粒细胞抑制蛋白 粒细胞抑制蛋白 瘦素甲硫氨酸脑啡肽神经肽 视黄醇结合蛋白,19,甲状旁腺素（PTH）,20,2-MG与DRA的骨关节损害,2-MG积蓄引起的DRA骨关节障碍,21,22,同型半胱氨酸,随访时间,无事件生存机率,同型半胱氨酸水平与生存率关系图,23
7、,心脏病,6%,截肢或致命性外周血管疾病,4%,5%,卒中,微血管并发症，如失明,5%,1.Stratton IM,et al.UKPDS 35.BMJ.2000;321:405-12.2.Holman RR et al.N Engl J Med 2008;359:1577-89.,Hcy是心血脑管疾病独立危险因素,Hcy,24,尿毒症毒素与并发症的关系,25,天然纤维膜regeneratedcellulose,改良纤维膜modifiedcellulose,亲水性共聚合材料hydrophilized Copolymers,亲水/疏水聚合物混合材料hydrophobic/hydrophilicB
8、lend,合成膜syntheticmembranes,纤维膜cellulosicmembranes,AN69(Hospal)PMMA(Toray)EVAL(Kuraray)PEPA(Nikkiso)SPAN(Akzo/Asahi),PA/PAES/PVP(Gambro)PAES/PVP(Hospal)PSU/PVP(Fresenius/Minntech/Braun,Kawasumi,Toray,Asahi)PES/PVP(Membrana-Bellco-Baxter,Nipro),Cuprophan(Membrana)RC(Asahi)RG(Tejin,Terumo),Hemophan(Mem
9、brana)CA,CTA(Membrana/Toyobo)SMC(Membrana)PEG(Asahi)SCE(Membrana/Tejin),26,27,推出高通量膜,高通量膜,低通量膜,肾小球基膜,低通量膜,高通量膜,28,高通量膜的孔径增大，对分子量通透性增加（30-40%）超高通量对同形半胱氨酸、吲哚硫酸盐清除增加，蛋白流失也增加聚砜膜的吸附作用,是否可以放大这种吸附作用？,29,提 要,前言关于血液灌流组合型人工肾组合型人工肾在临床的应用血液灌流在其它领域的应用,30,HA血液灌流器的原理,HA血液灌流器的吸附剂是经独特工艺处理的中性大孔吸附树脂，其吸附能力主要取决于三维网状结构的分
10、子筛作用和树脂分子基团与被吸附物质之间的亲和力。,31,HA树脂示意图,32,HA树脂吸附过程示意图,外扩散,内扩散吸附,33,吸附过程,外扩散过程,内扩散过程,34,大孔树脂,苯乙烯丙酸酯,乙烯苯,甲苯二甲苯,大孔树脂,致孔剂,交联剂,35,组合型人工肾,36,“组合型人工肾”概念的提出,2004年10月26日，加拿大麦吉尔大学张明瑞教授在深圳大学国际会议厅作的“世界血液灌流的现状和新技术”学术报告中提出了：组合型人工肾(HD+HP),37,提 要,前言关于血液灌流组合型人工肾组合型人工肾在临床的应用血液灌流在其它领域的应用,38,实 验 报 告,检验灌流器（130罐）对肾衰竭患者血浆中各物
11、质的吸附率采用肾衰竭患者血浆进行树脂吸附实验，树脂：血浆=1g：27ml，送中山三院及南方医院等检测 测试结果：130罐对肾衰竭患者体内储留物质的清除十分有效,39,血清甲状旁腺素的清除,树脂吸附能有效地清除iPTH，缓解皮肤瘙痒，而血液透析不能清除iPTH和缓解皮肤瘙痒 娄探奇，中国血液净化，2005,40,树脂吸附对患者血清瘦素水平的影响,树脂吸附能安全有效地清除瘦素，而血液透析不能清除瘦素 娄探奇，中国血液净化，2004,41,HP对炎性介质清除率,陈香美 初启江 不同血液净化方式对蛋白结合毒素的清除作用中国血液净化2005年11月第4卷第11期,42,ChinJ Hypertensio
12、n，2008，16(3)：331-4.,组合型人工肾-有效降压,HD组,HD+HP组,P0.05,P0.05,P0.05,P0.05,n=42,n=42,单位：mmHg,单位：mmHg,治疗时间：8w,43,HP对AOPP的影响,组别 例数 透析前 透析后半年后(mol/L),HD 20 62.57.6 60.58.5 73.57.8#HDF 20 61.78.6 49.57.9*47.98.5#HP 20 60.87.6 48.65.6*62.58.3 P 0.01;#P 0.05.常规HD不能清除AOPP，随着时间推移AOPP有升高的趋势；HDF、HP能有效清除AOPP，可延缓尿毒症患者心
13、血管并发症的发生,彭侃夫,吴雄飞,等.中国血液净化,2006,5(7):386,44,各种血液净化方式对尿毒症毒素的清除效率的比较,陈香美 初启江 不同血液净化方式对蛋白结合毒素的清除作用中国血液净化2005年11月第4卷第11期,45,提 要,前言关于血液灌流组合型人工肾组合型人工肾在临床的应用血液灌流在其它领域的应用,46,血液净化技术在中毒领域临床应用,1、清除毒物。2、替代重要脏器功能。3、维持内环境平衡。,47,血液灌流救治中毒的适应征,1、血药浓度达到或超过致死量者2、药物或毒物种类、剂量不明者3、无特异性对症解毒药者4、两种以上药物、毒物中毒者5、病情进行性恶化或出现意识障碍、呼
14、吸抑制、低血压、低体温者 6、机体对毒物清除功能障碍如肝、肾功能不全者7、血液净化清除率高于内源性清除者8、毒物对内环境有严重影响或有延迟效应（甲醇、乙二醇、百草枯）,48,1、血液灌流(HP)适用于中大分子毒物、环状小分子或与血浆蛋白结合率高的物质，特别是对疏水亲脂基团有很高的吸附能力。2、血液透析(HD):其中以血液透析滤过效果最好。适用于分布容积小、易于通过透析膜弥散、分子量小、脂溶性低、蛋白结合率低的药物或毒物。目前证实有绝对透析指征的毒物有：甲醇、乙醇和锂盐。3.血液透析联合血液灌流(HD+HP)：,49,50,51,血液净化治疗清除效果比较,52,免疫吸附治疗系统性红斑狼疮,53,
15、DNA免疫吸附剂的吸附原理,免疫吸附剂的吸附原理是抗原与抗体之间的特殊识别和亲和作用。是自然界里存在的最专一的亲合作用之一。将抗原/抗体作用适当扩展，某些抗原类似物与抗体具有相似的结合能力，用这些抗原类似物作为配基，制备的亲合吸附剂，有时也可以成为免疫吸附剂。这一类吸附剂能够适当扩大免疫吸附剂的实用范围。,54,系统性红斑狼疮,一种多因素引起的机体免疫失衡而产生一系列自身抗体所导致的自身免疫系统性疾病，其临床特征是有自身抗体引起免疫炎症反应，最终导致细胞、器官的损伤和破坏。本病发病率为30.1-70.4/10万，男女比例为1：9-10，各年龄组均可发病，但以青壮年为多。,55,系统性红斑狼疮的
16、发病机制,免疫系统,遗传,环境因素,体液免疫,自身免疫异常、抗原、性激素,细胞免疫,T抑制细胞T辅助细胞,“失能”,细胞因子,B细胞,自身抗体产生,免疫复合物形成,SLE发病,56,自身抗体与系统性红斑狼疮,患者体内可以检测出多种自身抗体,如抗核抗体、抗肾小球基底膜抗体、抗血细胞抗体、类风湿因子等，其中抗核抗体最为重要，SLE患者抗核抗体检出率为95-100%，如抗dsDNA抗体，抗Sm抗体等。,57,免疫净化疗法,58,载体,配基,Ab,Ag,Ab,Ab,Ag,Ag,Ag,Ab,配体,配体,配体,免疫吸附,树脂,纤维素,琼脂,活性炭,59,国家863计划项目,国家自然科学基金重大项目,国家火
17、炬计划项目,美国发明专利,2001年1月南开大学将这项技术在世界范围内独家转让给珠海健帆生物科技有限公司。,60,DNA免疫吸附临床试验,在中山大学附属三院、第三军医大学附属新桥医院进行临床试验结果：,自身抗体清除结果,61,DNA免疫吸附临床试验结论,62,血液灌流治疗机制,63,血液吸附治疗机制,64,血液灌流的优点,血液灌流技术使用难度较小。血液灌流操作灵活。,65,1940,1966,1977,1995,2001,血液透析,血液滤过,连续性动静脉血液滤过,连续性肾脏替代治疗,连续性血液净化,HD HF CAVHF CRRT CBP,Kolff Henderson Kramer San diego 黎磊石,66,HD CRRT CBP,弥散、超滤弥散、超滤、对流弥散、超滤、对流、吸附,间歇性肾脏替代 连续性肾脏替代 多器官功能支持,67,树脂血液灌流在其他领域的应用,1、过敏性紫癜2、银屑病3、类风湿性关节炎4、多发性神经根炎5、重症肌无力6、重症胰腺炎7、高脂血症8、过敏性皮炎,68,血液净化的发展日新月异，技术日益成熟，为临床一线提供了更多选择。随着临床治疗从单一治疗模式向多种方式联合发展，血液净化必将发挥越来越重要的作用。,69,Thank You!,谢谢！,
