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1、新药研究概论,引言 Introduction 先导化合物的产生 Lead discovery 先导化合物的优化 Lead optimization,Introduction,新药研发 R&D of New Drugs 新药 新药研发过程 新药研发涉及学科 新药研发特点 药物分子设计 Molecular Drug Design 概念及内容 先导化合物 Lead Compound,New Drugs,新药系指我国未生产过的药品。按审批管理的要求，新药分为中药、化学药品和生物药品（新药审批办法）新化学实体 NCE new chemical entities 首次成为药品的新化学结构,新药研发过程,1
2、、制定研究计划，设计实验方案并实施之，获得 潜在NCE2、临床前研究，获得 IND（investigational new drug）西药临床前22项（新药证书，25项）中药临床前19项（新药证书，22项）,新药研发过程,3、临床试验（或临床验证），获得 NDA（new drug approval）Phase I:2030例健康受试者 Phase II:不少于100例典型患者 Phase III:不少于300例患者4、上市后研究，临床药理一类试生产期，Phase IV:2000例,新药研发是一项系统工程，涉及多个学科,分子生物学 分子药理学 生物信息学 药物化学 计算机科学,药物分析化学 药理
3、学 毒理学 药剂学 制药工艺学,新药研发特点,投资高 周期长 风险高 利润高 竞争激烈,Introduction,新药研发 R&D of New Drugs 新药 新药研发过程 新药研发涉及学科 新药研发特点 药物分子设计 Molecular Drug Design 概念及内容 先导化合物 Lead Compound,药物作用的三个重要相,给药剂量,剂型崩解药物溶出,可被吸收的药物,药物利用度,吸收、分布、代谢、排泄,可产生作用的药物,生物利用度,药物与靶点相互作用,效应,药剂相,药代动力相,药效相,Molecular drug design,药物的基本属性（安全性、有效性、稳定性、可控性），
4、在一定意义上，由药物的化学结构所决定 药物分子设计是实现新药创制的主要途径和手段 通过科学的构思和理论的规划，构建具有预期药理活性的新化学实体的分子操作。,Molecular drug design,创制新药的四要素 生物靶标的选择 检测模型的确定 先导化合物的发现 先导化合物的优化,Molecular drug design,药物分子设计由多学科相互穿插，交替进行,药物设计学,分子生物学结构生物学,基因组生物信息学,数学统计学,药物化学有机药物化学,计算机科学计算化学,分子药理学一般药理学,Introduction,新药研发 R&D of New Drugs新药新药研发过程新药研发涉及学科新
5、药研发特点药物分子设计 Molecular Drug Design概念及内容先导化合物 Lead Compound,先导化合物 Lead compound,简称先导物（Lead），是指新发现的对某种靶标和模型呈现明确药理活性的化合物。应与 hit 相区别,药物分子设计的策略基础,分子的多样性、互补性和相似性构成了设计方法的策略基础分子的多样性（diversity）是先导物发现的物质基础分子的互补性（complementarity）是分子识别和受体-配体结合的基础和推动力分子的相似性（similarity）在不同的层次上有不同的含义,Lead discovery,分子的多样性天然生物活性物质组合
6、化学组合生物合成和组合生物催化基于临床副作用观察产生先导物虚拟筛选分子的互补性基于生物大分子结构和作用机理的药物分子设计反义寡核苷酸,Lead discovery and optimization,分子的相似性基于内源性配体分子的药物设计过渡态类似物肽模拟物生物电子等排置换类似物变换药物合成的中间体基于代谢转化,天然生物活性物质作为先导物,天然生物活性物质来源广泛 植物 动物 微生物 海洋生物 矿物,天然生物活性物质作为先导物,天然生物活性物质的特点 新颖的结构类型（分子多样性）独特的药理活性 资源有限及地域性差异 有效成分含量很低 大多数结构复杂，作用强度不同,天然生物活性物质作为先导物,抗
7、生素类,天然抗生素,微生物培养液,半合成抗生素,天然生物活性物质作为先导物,动物毒素蛇毒Bungarotoxin，N2受体拮抗剂肌松药蛇毒Batroxobin，溶血栓酶抗栓药鱼毒Tetrodotoxin，钠通道阻断剂心血管药物蜂毒Apamin，钙通道阻断剂和钾通道开放剂心血管药物,组合化学Combinatorial chemistry,同时制备含众多分子的化合物库以代数级数增加构建块的数目，库容量则以几何级数增加与高通量筛选（high-throughput screening,HTS）技术结合，可极大地加快先导物发现和优化的速度,组合合成Combinatorial synthesis,平行合成
8、和混分合成固相合成和液相合成小分子组合合成计算机辅助设计及虚拟库合成八学期选修课“组合化学与新药研究”,组合生物合成Combinatorial biosynthesis,基本原理,基因变异（混合、匹配、交换、突变等）,基因克隆,多种变异的酶系,多种非天然的天然物质,组合生物催化Combinatorial biocatalysis,基本原理,变异酶系或微生物酶系,催化小分子化合物转化,多种人工的天然化合物,筛选发现先导物,随机与非随机筛选 Random/nonrandom screening高通量筛选 High-throughput screening(HTS)虚拟筛选 Virtual scre
9、ening,Virtual screening,用计算机筛选的方法称为虚拟筛选，或称in silico筛选，成为in silico-in vitro-in vivo模式。用一系列“基于知识的滤片”对虚拟库“筛选”，以“浓缩”出能够满足预定标准的化合物。这些滤片包括类药性(drug like)，药代动力学性质，毒性，知识产权问题以及与受体的互补性或与配体的相似性等，是通过数据库搜寻和计算化学实现的。,Virtual screening,类药性,Lipinski归纳的“类药5规则”(Rule of Five)，概括了类药的最低标准，即分子量在500以下；氢键的给体不超过5个；氢键的接受体不超过10
10、个；计算的分配系数(正辛醇-水系统)clogP值不超过5。上述原则只限于化合物经被动扩散机理的吸收。化合物的柔性不宜过强。否则会存在许多种构象 化合物不得含有重金属和反应活性基团。,药代动力学性质,临床试验被终止淘汰的候选药物40%是由于药代动力学不合理造成的 决定药物能够穿越细胞膜并在胞浆中转运的性质是分子的化学结构，表现在分子量，离解常数，亲脂性，极性表面积，以及形成氢键的数目等 药物的代谢转化主要在肝脏中发生。将细胞色素P450 2D6和3A4催化中心的三维结构作为药效团，可用于预测未知化合物的代谢命运。通过分析化合物的三维结构与半衰期的相关性，可以来预测未知物的代谢模式,毒性的预测,基
11、于已有化合物的毒性和结构特征，经线性判别分析和多重回归分析得到的模型，可用来预测未知物的毒性。基于知识的专家系统(knowledge-based system)的软件如DEREK，可批处理化合物的致癌性、致畸性、致突变性、刺激性、皮肤敏感性、急性毒性和神经毒等。另一个基于知识的专家系统是HazardExpert程序，通过输入化合物名称、给药途径、剂量和用药时程，程序可给出结果。,基于结构的设计,在受体结构信息已知的情况下，可根据结合部位的三维结构信息，用分子对接方法，对互补性好、评分高的化合物，可预计有较强的亲和力。若不知受体的三维结构，可根据药效团特征筛选虚拟库，并以不同程度的限制条件，“滤
12、除”与药效团无相似性的分子。,知识产权的预测,化合物具备自主的知识产权和专利保护的前景，是开发决策的重要指标，筛选虚拟库和组合库时要剔除已被其它专利覆盖或有可能侵权的化合物。所以，完备的化合物检索查新系统可确保化合物结构的新颖性。,Lead discovery,分子的多样性天然生物活性物质组合化学组合生物合成和组合生物催化基于临床副作用观察产生先导物虚拟筛选分子的互补性基于生物大分子结构和作用机理的药物分子设计反义寡核苷酸,基于生物大分子结构和作用机理设计先导物,合理药物设计 Rational drug design合理药物设计即以药物作用靶点的三维结构和生物化学作用机制为基础进行药物设计的方
13、法Structure-based drug designMechanism-based drug design,Structure-based drug design,了解生物大分子（受体）的三维结构，特别是与配体分子形成的复合物的三维结构，是前提大分子与小分子的结合模式是基础多种方法并用数据库搜寻分子碎片连接从头构建,从酶作用发现先导物ACE抑制剂,ACE的功能将Angiotensin I 从羧基端水解掉二肽，活化成Angiotensin II将Bradykinin 从羧基端水解掉二肽失活 天然ACE底物及一些肽类天然 ACE抑制剂每克分子ACE含有一克原子Zn+,ACE抑制剂,ACE的功能
14、,羧肽酶A的作用模式,肽类抑制剂的结合模式,羧烷基脯氨酸,卡托普利,依那普利等,Mechanism-based drug design,GABA转氨酶抑制剂氨己烯酸酶的过渡态类似物抑制剂,反义核苷酸Antisense oligonucleotides,能够与DNA 或信使RNA发生特异性结合，分别阻断核酸的转录或翻译功能，阻止与病理过程相关的核酸或蛋白质的生物合成。这种可与DNA或信使RNA结合的互补链称作反义寡核苷酸。,反义核苷酸Antisense oligonucleotides,基因治疗主要用于由基因组的缺陷或在转录或翻译过程中的失常而发生的疾病，如癌症、病毒性疾病及遗传性疾病。碱基配对
15、是反义核酸作用的基础,反义核苷酸Antisense oligonucleotides,反义核苷酸作为药物的条件制备方法简便、经济具有一定的稳定性具有较强的细胞通透性能在靶细胞内保持一定的浓度能与靶细胞内特定位点作用不与其他生物大分子反应,反义核苷酸Antisense oligonucleotides,反义寡核苷酸的分子大小是设计的重要环节1225范围，1520较佳反义核苷酸的类似物局部修饰（碱基杂环、硫代、甲基磷酸酯等）骨架类似物（PNA等）,Lead discovery and optimization,分子的相似性基于内源性配体分子的药物设计过渡态类似物肽模拟物生物电子等排置换类似物变换药
16、物合成的中间体基于代谢转化,从内源性活性物质发现先导物,酶反应过程：酶抑制剂酶结构底物、过渡态、产物结构ACEI、COX-2、GABA-T、MAO抑制剂等抗代谢物：酶抑制剂，致死合成与受体作用过程：激动剂或拮抗剂受体结构配体结构肾上腺素能药物、胆碱能药物、甾体药物等,H2受体拮抗剂类抗溃疡药,选定靶点组胺H2受体 确立研发目标抑制胃酸分泌药物 建立动物筛选模型麻醉兔灌胃从H2受体天然激动剂组胺入手，以其为先导结构，保留咪唑环，改变侧链，开始优化,IIb/IIIa糖蛋白受体拮抗剂,血栓形成的关键步骤是纤维蛋白原与血小板IIb/IIIa受体结合。被IIb/IIIa受体识别和相互作用的主要区段是纤维
17、蛋白原的三肽片断Arg-Gly-Asp（RGD）。蛇毒或水蛭素中含有RGD的线形或环状肽，是阻断IIb/IIIa受体活化从而抑制血小板聚集的药效团。含有或模拟RGD结构的肽或拟肽可作为纤维蛋白原的拮抗剂，是创制抗血栓药物的一个新途径。,生物电子等排 Bioisosterism,1919,Langmuir，无机化学原子总数相同，电子总数相同，电子的排列状态相同的分子或原子团，叫做电子等排体 Isosteres，或译同电异素物同电异素物的物理性质有惊人的相似之处 N2CO,N2OCO2,NO3-CO32-,生物电子等排 Bioisosterism,1921,Hckle 1925,Grimm，有机化
18、学 具有同数的价电子的分子或原子团，不论是否包含同数的原子或总数相同的电子，都叫做电子等排体,氢化物置换规则Hydride displacement theory,从周期表中的第四列起，任何一个元素的原子与一个或几个氢原子结合成的分子或原子团，就化学作用的观点说，都可以当作是假原子 pseudo atom假原子的化学性质，由其所含的氢原子数目的不同而有差别，但都依次与其邻近的较高族元素相似,生物电子等排 Bioisosterism,1932,Erlenmeyer，药物化学原子团中只有边界电子 boundary electrons 或外围电子 outer electrons 的数目是决定电子等排
19、体的条件用电子等排体性质相似的原理研究药理作用与化学结构的关系,生物电子等排 Bioisosterism,50 Friedman,生物电子等排 外围电子数目相同或排列相似，具有相同生物活性或拮抗生物活性的原子、基团或部分结构，即为生物电子等排体,类似物变化的一般方法,剖裂物同系物引入烯键合环和开环大基团的引入、去除或置换改变基团的电性生物电子等排孪药,同系物变换 Homology principle,A-(CH2)n-B 彼此互为同系物 同系物的理化性质及生物活性的变化无统一规律 递变 gradation 交替 alternation 翻转 inversion,引入烯键,插烯原理（Vinylo
20、gy principle）：插烯物 A-(CH=CH)n-B，A、B 之间的电性可通过共轭双键传递。可应用于其他共轭体系：亚胺、乙炔基、苯环、芳杂环等。,引入烯键,在饱和碳链上引入双键，分子的构型和构象改变较大，生物活性变化也较大。插烯物与原药物相比，通常易代谢降解、活性降低和毒性可能增大（共轭双键的反应性）。插烯物变换时，A-(CH=CH)n-B，改变了A、B间的距离。,合环和开环,合环使构象固定，影响药效学性质药效不变药效增强药效降低产生新药效活性构象的研究改变药动学性质，可用于设计前药,大基团的引入、去除或置换,引入大基团往往造成生物活性很大变化,甚至造成作用翻转在易变结构附近引入障碍基
21、团，可稳定易变部位将稳定基团换以易变基团，可使作用限于局部或迅速代谢失活，减轻副作用引入极性或离子性基团，可限制药物分布,改变基团的电性,诱导效应由于元素电负性的不同，分子内电荷沿着单键移动所产生的静电引力共轭效应分子中存在的共轭或p共轭，由于电子的离域化而导致电荷的流动,诱导效应（+I/-I）,负诱导效应的吸电子性强弱顺序-NH3+,-NR3+,-NO2,-CN,-COOH,-COOR,-CHO,-COR,-F,-Cl,-Br,-OH,-OR,-SH,-SR,-CH=CH2,-CR=CR2,-CCH正诱导效应的推电子性强弱顺序-CH3,-CH2R,-CHR2,-CR3,-COO-,共轭效应（
22、+R/-R）,同时具有-R和-I的基团-NO2,-CN,-CHO,-COR,-COOH,-COOR,-CONH2,-CF3同时具有+R和+I的基团-O-,-S-,-CH3,-CR3同时具有+R和-I的基团-F,-Cl,-Br,-I,-OH,-OR,-OCOR,-SH,-SR,-NH2,-NR2,-NHCOR,孪药 Twin drugs,拼合原理 Association principle药理作用的类型拼合结构的专属性有效剂量拼合的方式孪药 两个相同的或不同的先导物或药物经共价键连接，缀合成新的分子，称作孪药。,基于代谢转化发现和优化先导物,代谢活化活性代谢物作为先导物前药设计代谢失活软药设计,
23、前药概念的提出,Albert,A.(1958)Chemical aspects of selective toxicity.Nature(London)1958;182:421-423.提出前药概念，描述经过生物转化后才显示出药理作用的任何化合物Harper,N.J.Drug latentiation.J.Med.Pharm.Chem.1959;1:467-500.提出药效潜伏化概念，通过对生物活性化合物的化学修饰形成新的化合物，后者在体内酶的作用下释放出母体化合物而发挥作用。,前药的概念,前药（prodrug）泛指一类体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用，释出活性物质而发挥药理作用的化
24、合物。载体连接前药（carrier-linked prodrug）生物前体（bioprecursor）前药特指将活性药物（原药）与某种化学基团、片段或分子（或称暂时转运基团）经共价键连接，生成的新化学实体。,口服氨苄西林前药,氨苄西林的口服吸收率为40，其前药几乎可以定量吸收（9899%）前药在血液中释放氨苄西林的速度快（不 超过15 min）巴氨西林释放出的载体是体内存在的物质，所以巴氨西林的耐受性比匹氨西林更好口服巴氨西林后与肌注等摩尔氨苄西林的血药浓度相当前药用量（0.8-1.0g/d）比氨苄西林用量（2.0g/d）少得多匹氨西林和巴氨西林在体外无抗菌活性，只有在体内释放出氨苄西林后才表
25、现出活性,前药的特征,原药与载体一般以共价键连接前药可在体内断裂形成原药，为可逆性或生物可逆性药物前药应无活性或活性低于原药前药与载体分子应无毒性前药在体内产生原药的速率应是快速动力学过程，以保障原药在作用部位快速释放，有足够的药物浓度，并应尽量减低前药的直接代谢。,制备前药的一般方法,醇类：酯、缩醛或缩酮 羧酸类：酯、伯酰胺、酸酐 胺类：酰胺、亚胺、偶氮 脒类：氨基甲酸酯 羰基类：缩醛或缩酮、噁唑啉、噻唑啉、亚胺、肟,前药的应用,增加脂溶性以改善吸收和分布 提高作用部位特异性 提高化学稳定性 消除不适宜的制剂性质 延长作用时间 增加水溶性,提高作用部位特异性,部位指向性药物输送 Site-d
26、irected drug delivery 能增加或选择性转运原药到达作用部位的前药部位特异性药物释放 Site-specific drug release 虽然全身分布，但只在靶器官才产生作用的前药,ADEPT的酶系,羧肽酶G2（CPG2）羧肽酶A碱性磷酸酶糖苷酶青霉素酰胺酶-内酰胺酶,软药 Soft drug,软药是指一类本身有治疗效用或生物活性的化学实体，当在体内起作用后，经预料的和可控的、通常为一步反应的代谢作用，转变成无活性和无毒性的化合物。硬药的软性类似物以无活性代谢物为线索设计软药,软药 Soft drug,与已知硬药的结构很相似在非必须结构部位有易变结构主要或唯一的代谢途径是可预知的通过结构修饰可以调控代谢速率代谢产物的毒性和活性极低只需简单的代谢反应，不需P450参与的酶促过程,
