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1、ACS 抗栓治疗与出血防治,李 枫安徽理工大学附属东方总医院,Adapted from Falk E,et al.Circulation.1995;92:657-671.,易损斑块,稳定斑块,ACS发病机制 稳定斑块和不稳定斑块,ACS,Goldstein JA,et al.N Eng J Med.2000;343:915-922.(with permission),Culprit lesion,Multiple plaquesdetected,Multiple plaquesdetected,无缺血，无事件thrombus,SYNERGY,ESSENCE,1995 1996 1997 199
2、8 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006,ACUITY,ISAR-REACT 2,ICTUS,抗栓治疗里程碑,肝素 低分子肝素,抗凝治疗：,戊糖,GP IIb/IIIa,抗血小板治疗：,氯吡格雷,比伐卢定,缺血风险,出血风险,CCS-II,研究设计,R,12 月,12 月,波立维300 mg,波立维 75 mg,qd+标准治疗(n=6259),安慰剂 1片，qd+标准治疗(n=6303),安慰剂,ACS患者,(不稳定性心绞痛或 无ST段抬高的NQMI),R=随机化分组,症状发作后24小时内,Day 1,Day 1,The CURE Investigat
3、ors.N Eng J Med August 2001,n=12.562,随访12个月,主要终点:血管性死亡、心梗、脑卒中,6,安慰剂+ASA,p0,00009,20%,氯吡格雷+ASA,累积风险,随访(月),0,14,0,12,0,10,0,08,0,06,0,04,0,02,0,00,0,3,6,9,12,心梗/脑卒中/心血管死亡/严重缺血,随机分组后的小时数,累积危险率,0.0,0.005,0.010,0.015,0.020,0.025,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,安慰剂,氯吡格雷300mg,相对风险降低34%,p0.003,负荷剂量氯吡格雷的早期
4、效应,随机分组后的天数,事件(%),安慰剂:N=22,891,9%RRR(p=0.002),Lancet.2005;366:1607-1621,主要终点:死亡、再梗、脑卒中,氯吡格雷:N=22,961,ACS：氯吡格雷近期获益,逐日分析：氯吡格雷对事件的影响,.Lancet.2005;366:1607-1621,（死亡、再梗、卒中）,抗栓治疗长期获益,停用波立维持续使用波立维,P.Michael Ho,et al.Am Heart J 2007;154:846-51,19.9%,6.9%,P 0.001,累积死亡率,强化抗栓治疗：成功PCI的重要保障,什么是PCI手术成功？,PCI成功：不仅是
5、冠造和操作的成功，更重要的是长期维持临床成功的效果,中华心血管病杂志.2009，37(1):4-25,支架内血栓：PCI的噩梦:死亡：25%，心梗：75%,PCI-CLARITY研究证实：入院前和PCI术前波立维负荷剂量，可降低急性心梗患者缺血风险71%1,Sabatine MS,Cannon CP,Gibson CM,et al.JAMA,2005;294:1224-1232,PCI-CLARITY研究为前瞻性设计，纳入CLARITY-TIMI28研究中行PCI的1863例急性心梗患者，按随机化前和PCI术前是否给予波立维负荷剂量分组主要终点30天时心血管死亡、再发MI或卒中,入院前和PCI
6、术前给予波立维负荷剂量实现显著获益,DES晚期血栓的问题促使双重抗血小板治疗时间延长近年临床研究结果表明新型抗血小板治疗（如IIb/IIIa受体拮抗剂）可以进一步降低PCI术后不良事件,然而，缺血与出血又是治疗中的矛盾随着ACS抗拴力度增强，缺血事件，而出血并发症,Thromb Haemost.2010;103:1128-1135.,ASA,ASA+氯吡格雷,ASA+普拉格雷,-22%,-20%,-19%,+60%,+38%,+32%,缺血事件减少,严重出血增加,获益与出血风险的平衡,-22%,UA/NSTEMI：抗栓治疗20年,16-20%,12-15%,8-12%,6-10%,4-8%,D
7、eath/MI,出血,1988ASA,1992ASA+Heparin,1998 ASA+Heparin+Anti-GPIIB/IIIA,2003ASA+LMWH+Clopidogrel+Intervention,With permission from Christopher Cannon,1988,需要理性的抗栓策略,抗栓治疗,2009 ACC,最小化出血危险,减少血栓事件,降低死亡率,如何平衡出血与缺血？-治疗决策中的严峻挑战,GRACE研究显示，ACS患者出院后仍面临死亡和缺血高风险,患者比例（%）,Goldberg RJ,Currie K,White K,et al.Am J Card
8、iol 2004;93:288293,16,834例ACS患者出院后6个月结局,GRACE研究提示ACS长期预后和多种风险因素密切相关,ACS长期预后,鉴于众多ACS远期风险因素，GRACE评分应运而生,GRACE评分有助于分层评估ACS患者远期风险，从而正确选择早期治疗策略(介入或药物)，及更为个体化的二级预防治疗,GRACE危险评分可准确预测ACS患者出院后远期临床结局,出院后应用GRACE评分评估ACS患者的远期风险：6个月时c-统计值为0.81，1年时为0.82，2年时为0.81，3年时为0.81，4年时为0.80,Tang EW,Wong CK,Herbison P,et al.Am
9、 Heart J 2007;153:29-35,【c-统计值在0.8-0.9之间的模型被认为有非常好的预测/判断准确性，大于0.7的模型即有临床应用价值】,2010年GRACE英国-比利时亚组长期随访验证：GRACE评分高危者10年死亡风险是低危者的6.36倍,Fox KA,Carruthers KF,Dunbar DR,et al.Eur Heart J.2010;31(22):2755-64.,低危,中危,高危,存活概率,时间(天),与低危比较：高危：HR 6.36(95%CI:4.95-8.16),P0.0001中危：HR 2.14(95%CI:1.63-2.81),P0.0001,权威
10、指南推荐：应在ACS入院及随后诊治过程中使用GRACE评分,应当在入院起始阶段以及随后临床诊治过程中，用危险评分工具（如GRACE）给患者做危险分层评估（IB）,2011 ACCF/AHAUA/NSTEMI指南2,危险分层工具，如TIMI积分、GRACE评分或PURSUIT危险评分，都可在临床中使用，对可能符合ACS诊断的患者，有助于决定其起始治疗策略（IIa B）,2011 ESCUA/NSTEMI指南1,抗栓治疗中，出血与缺血的平衡就成为治疗决策中的严峻挑战,出血与近期死亡,Rao SV,et al.Am J Cardiol.2005 Nov 1;96(9):1200-6.Epub 200
11、5 Sep 12.,30天的KaplanMeier生存分析 N=26,452 ACS患者,无出血轻度出血中度出血严重出血,0 5 10 15 20 25 30,1.000.950.900.850.800.750.70,Days to Death,5倍,出血与远期死亡,Mehta SR,presented at ACC 30th Mar 2009,识别出血的高危患者,出血评估的有效工具出台 CRUSADE出血评分,CRUSADE出血评分计算器（可从http:/www.crusadebleedingscore.org/index.html获得）,Circulation 2009;119;1873-
12、1882,超过1/2的ACS患者具有中高危院内出血风险,中高危出血风险（CRUSADE评分30分）,按CRUSADE评分对71277例ACS患者进行出血评估，结果：中高危出血风险的患者共37701例，占54.1%,Subherwal S,Bach RG,Chen AY,et al.Circulation 2009;119;1873-1882,CRUSADE评分30，每100个ACS患者中即有7-11例院内死亡,Subherwal S,Bach RG,Chen AY,et al.Circulation.2009;119(14):1873-82.,出血风险评估和防治措施进入指南推荐,2007年ES
13、C UA/NSTEMI指南：,Eur Heart J.2007;28:15981660.Eur Heart J,2010,doi:10.1093/eurheartj/ehq277,2010年ESC 心肌血运重建指南强调：,出血导致结局恶化，可通过以下措施避免规范评估并记录每一位患者的出血风险避免交叉使用UFH和LMWH基于体重和肾功能调整抗栓药物剂量高危出血患者使用桡动脉通路PCI术后停用抗凝药，除非存在特定适应症如在导管室，应选择下游使用GP IIb/IIIa抑制剂，而不是上游,2011年ESC指南中首次推荐CRUSADE评分对ACS患者的出血风险进行评估,低血压,停用抗凝抗血小板药物,输血
14、,缺血,支架血栓,炎症反应,死亡,严重出血,出血增加不良事件的机理,出血后过早停用抗血小板治疗是影响临床结局的重要因素,32.4%发生院内出血，其中近1/10出院后停用任何抗血小板药物：出院后停用抗血小板药物显著增加6个月死亡/MI/卒中风险(14.3%vs 用药者7.8%，P0.0001),N=26,451，入选自PURSUIT,PARAGON A&B，SYNERGY,PCI亚组分析：过早停用抗血小板治疗对院内PCI患者长期预后更具危险性双联抗血小板治疗显著减少死亡等主要临床终点事件,Am Heart J.2010;160:1056-1064.e2.,输血：ACS 重要死因,GUSTO b、
15、PURSUIT 及 PARAGON B 研究（n=24 000；10%输血）,0.90,0.92,0.94,0.96,0.98,1.00,0,5,10,15,20,25,30,35,天,未输血,输 血,生 存 率,PCI后输血：1年死亡率,经基线人口统计学变量的差异校正的比值比为 4.26（95%CI=2.25 8.08，P 0.0001）,Manoukian SV,et al.2005,1.9%,13.9%,0,2.0,4.0,6.0,8.0,10.0,12.0,14.0,16.0,未 输 血,输 血,P 0.0001,REPLACE 2,抗栓治疗中，出血与缺血的平衡成为治疗决策中的严峻挑战
16、,高出血风险与高缺血风险是相伴的,CRUSADE评分：评估出血风险1,GRACE评分：评估缺血风险2,3,GRACE和CRUSADE评分的主要指标相同,Subherwal S,Bach RG,Chen AY,et al.Circulation.2009;119(14):1873-82.Granger CB,Goldberg RJ,Dabbous O,et al.Arch Intern Med.2003;163(19):2345-53.Tang EW,Wong CK,Herbison P.Am Heart J.2007;153(1):29-35.,制订治疗决策应综合考虑出血相关的危险因素,Eur
17、 Heart J.2003;24:1815-1823.,高龄、肾功能不全显著增高出血危险,老年患者和肾功能不全等特殊人群临床治疗尤其应重视出血与缺血平衡,年龄对氯吡格雷疗效和安全性无显著影响,按年龄对STEMI患者进行亚组分析：疗效：氯吡格雷75mg/日显著降低老年患者严重血管事件发生危险（16.2%vs19.3%ASA单用,P=0.004)。安全性：高出血风险的老年AMI患者大出血事件0.84%vs.安慰剂组0.72%（p=0.48）。,JACC.2008;1:369-78.Lancet 2005;366:1607-21.,12.6%,8.8%,P=0.002N=2658,波立维+ASA*,
18、安慰剂+ASA*,累积事件发生率,31%RRR,随访时间（天）,不考虑年龄，波立维治疗使所有接受PCI治疗的NSTE ACS患者终点事件相对危险降低达31%。,NEJM 2001;345:494,ACS合并CKD的患者，氯吡格雷可降低心血管事件发生危险,CURE研究超过1/4患者入选时eGFR受损（60ml/min），根据肾功能将入选的NSTE-ACS患者分为低、中和高三组，氯吡格雷治疗使肾功能不全患者有不同程度的获益：,Eur J Cardiovasc Pref Rehabil.2007,14:312-318,根据eGFR分层：低81.3ml/min,低eGFR：RR=0.74(95%CI:
19、0.60-0.93，P0.05)中eGFR：RR=0.68(95%CI:0.56-0.84，P0.05)高eGFR：RR=0.89(95%CI:0.76-1.05),ACS合并CKD患者，应用氯吡格雷不增加出血风险,CREDO亚组分析的结果提示：肾功能降低的ACS患者，应用波立维治疗出血风险并无升高,基于肌酐清除率对患者进行分层1年时大出血的相对危险,氯吡格雷更好 安慰剂更好,心力衰竭是评估ACS缺血、出血风险的重要影响因子,合并心力衰竭史的患者，面临高缺血+出血风险,平均随访1.5年HR=0.86(95%CI 0.78-0.95,P=0.002),丹麦全国性登记研究，入选未接受PCI治疗并出
20、院存活30天的初发AMI患者，其中合并心力衰竭的患者中，接受氯吡格雷治疗的患者与对应匹配的未接受氯吡格雷治疗的患者共有5050例。RRR=相对风险降低,波立维显著降低合并心力衰竭AMI患者院外死亡风险达14%,合并心力衰竭的非PCI治疗初发AMI患者(n=5050),Bonde L,Sorensen R,Fosbl EL,et al.Am Coll Cardiol.2010;55(13):1300-7.,根据出血与缺血平衡的有力证据，氯吡格雷获得权威指南明确推荐,2007年ESC NSTE-ACS指南,所有患者立即给予300mg负荷剂量氯吡格雷，再以每天75mg维持剂量治疗，除非有极高出血风险
21、，否则应维持使用12个月,2008年ESC STEMI 指南,I IIa IIb III,直接 PCI：氯吡格雷负荷剂量至少300mg，600mg更优 溶栓治疗：年龄 75:氯吡格雷负荷剂量300mg 年龄 75:氯吡格雷起始维持剂量长期治疗：氯吡格雷75 mg/日持续12 个月，无论急性期 是何种治疗方案,C,B,B,治疗措施增加出血风险,抗栓药物剂量过大 用药时间长 抗栓药物联合使用 不同抗凝药物之间的转换,ESC 指南,出血风险：药物剂量,p0.001 testing for trend,出血风险:抗栓药物联用,*p0.001 testing for trend,出血风险：治疗方式,出血
22、的处理,轻微出血：在不中断积极治疗的情况下进行适当的处理 严重出血：停用和/或中和抗凝及抗血小板药物治疗，除非通过特殊止血治疗能得到完全控制。输血对预后有不良的影响，依个体情况作出决定 但，血流动力学稳定 血球压积 25%不应接受输血 血红蛋白 8 g/L,ESC 指南,制定治疗方案时应充分考虑出血风险；合理使用抗血栓药（选药、剂量），尤其对高 危患者；除非有确凿的适应证，否则避免抗栓药联合应用；优先采用桡骨血管通路，其次为股骨血管通路，选择股骨血管时，要使用封堵装置，特别是对高 危患者。,降低出血风险的对策,ESC 指南,理性的平衡、个体化的治疗,无论采用何种治疗策略：积极治疗高危ACS患者兼顾有效减少出血风险，-是降低ACS患者死亡率的重要手段；真实世界的临床实践中，出血与缺血风险往往存在交互影响；如何做到理性平衡？个体化评估并告知患者风险CRUSADE预测模型：GRACE评分和CRUSADE出血危险评分系统理性看待新型抗血小板药物的临床净获益以高出血风险为代价,YOU!,THANK,
