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1、PCI围手术期并发脑卒中抗栓策略,解放军第二五二医院心血管中心 全军老年心血管病中心曹雪滨,问题的提出,PCI围手术期脑卒中并非少见（术前、术中、术后.)既是原因，又是结果.病情复杂（出血、缺血或合并存在.）治疗方面有其特殊性（抗栓药物的使用、剂量、取舍.)手术操作过程（栓子、血栓、血压剧烈变化）房颤患者PCI后的抗栓处理(抗凝、抗血小板药物的联合，出血性卒中的抗凝.)新型抗栓药物对脑卒中影响的评价（能否降低缺血性脑卒中的发生，不增加或减少脑出血的发生）,困惑,不可预知性，预警信号不明确后果严重 致死或致残，颅内出血：最严重的出血.防治手段少 循证医学证据少,相关文献少 预防消化道出血 PPI
2、 脑卒中.,主要内容,PCI围手术期脑卒中流行病学PCI围手术期合并脑卒中的高危因素脑卒中分型出血性脑卒中抗栓处理缺血性脑卒中抗栓处理房颤预防栓塞的抗栓处理新型抗栓药物作用评价,流行病学,2002年美国华盛顿地区PCI 术后脑卒中的发生率为0.38%，住院病死亡率为37.2%2009年美国加利福尼亚心血管医疗中心PCI术后院内脑卒中的发生率为0.22%，死亡率却高达30%，而无脑卒中者死亡率仅为1%2010年泰国PCI围手术期脑卒中发生率约为0.2%-0.4%，死亡率却高达30%-50%我国尚没有权威的流行病学调查结果,Fuchs S,et al.Cir culation,2002,106(1
3、):86,PCI围手术期合并脑卒中的高危因素,高龄女性低体重心功能不全糖尿病脑卒中病史主动脉内球囊反搏病史严重冠脉病变PCI治疗不理想,脑卒中分型,出血性卒中缺血性卒中,PCI围手术期缺血性脑卒中抗栓处理,PCI围手术期缺血性脑卒中,缺血性卒中判定是动脉-动脉栓塞、心源性栓塞、原位血栓、低灌注性脑梗塞一般认为，PCI围手术期发生缺血性脑卒中几率偏低有资料证实对72例PCI患者术后行核磁DWI成像检查证实26例（34.7%）有新发的无症状性脑梗塞灶。导管操作时的导致的斑块脱落,1.Shamir R Mehta，et al。the Lancet 2001,18,358:527-533.2.JAMA
4、,November 20,2002 Vol 288,No 19:2411 24203.Sabatine MS，et al.JAMA2005;294:1224-1232.,PCI围手术期常规双联抗血小板治疗策略已积累丰厚的循证证据，并得到众多指南推荐,不断积累的临床证据证实:PCI围手术期双联抗血小板治疗可带来显著临床获益,抗血小板治疗是防治缺血性脑卒中的重要手段,血细胞,凝血瀑布激活,血栓,纤维蛋白原,纤维蛋白,纤维蛋白交联,纤维蛋白降解,纤溶酶,纤溶,抗凝,抗血小板,动脉粥样硬化斑块,血小板黏附激活、聚集,WHS研究：阿司匹林显著降低脑卒中风险,24%,累积缺血性卒中发生率,0,6,8,2,
5、10,0.00,0.01,安慰剂,阿司匹林,P=0.009,随访年,研究纳入39876名45岁（包括）以上无冠心病、脑血管疾病、肿瘤以及其他慢性疾病史的健康女性。结果表明，小剂量阿司匹林显著降低首次卒中危险达17%，降低首次脑梗死24%。,4,N Engl J Med 2005;352:1293-304,ATC2009荟萃分析：阿司匹林明显降低缺血性脑卒中发生率,Lancet 2009;373:184960,2009年5月30日，Lancet上发表了ATC2009荟萃分析：共入选6个一级预防试验，95000例低危患者。共统计660000人年数、3554例严重血管事件,缺血性脑卒中,男性,女性,
6、总计,1.01（）,0.77（）,0.86（）,0.50 0.75 1.0 1.25 1.5,141,138,176,229,317,376,P=0.05,事件（发生率/年）阿司匹林组 安慰剂组,每年事件发生比率阿司匹林：安慰剂,阿司匹林组更佳 阿司匹林组更差,2010中国缺血性卒中/TIA二级预防指南推荐意见,对于非心源性缺血性卒中的抗栓治疗，不推荐常规应用双抗药物对于有急性冠状动脉疾病或近期接受支架成形术的患者，推荐联合应用氯吡格雷和阿司匹林,PCI术前发生抗栓处理,如果患者在术前2-4周发生缺血性卒中，通常对后续PCI治疗并无太大影响，双联抗血小板（双抗）治疗可常规应用，但抗凝剂用量应适
7、当减少,术前发生,须对术前2周内发生脑梗死、特别是3-7天之内发病且梗死面积较大者特别警惕，因此时易出现出血性转化应谨慎评估患者的全身情况、肝肾功能，权衡利弊后再决定PCI时机,术中发生,立即行脑血管造影，明确脑血管闭塞部位和病因血栓团块所致栓塞可采用动脉内溶栓治疗（溶栓药用量小）斑块和碎片等其他栓子致病者，可采用抽吸或机械取栓（微导管、导丝、球囊、支架）注意操作的严密性和规范化至关重要,术中发生,如脑血管造影不能发现病变，应立即行头颅CT或磁共振成像检查由于患者在术前通常已接受双抗治疗，加之术中肝素抗凝，一般不宜开展静脉溶栓治疗（溶栓药用量大），以免发生出血或其他脏器大出血,术后发生,对于已
8、经回到病房的患者，如头颅CT未发现脑出血和明显脑组织肿胀迹象、术中未接受大剂量肝素或血小板膜糖蛋白b/a（GPb/a）受体拮抗剂、活化凝血时间正常的患者，可在对其严密监护下慎重考虑静脉溶栓治疗,抗凝治疗,缺血性脑卒中急性期抗凝治疗一直存在争议接受PCI治疗患者已服用双抗药物，还没有循证医学证据，目前不宜继续接受抗凝治疗，以免增加出血风险对有静脉窦血栓形成的，可以考虑有抗凝治疗,缺血性卒中PCI术后的抗血小板治疗,意见趋向一致在脑卒中抗血小板治疗的分层用药中，合并PCI属于极高危应给予阿司匹林75-150mg联合氯吡格雷75mg/d，同PCI术后抗血小板治疗方案基本一致,PCI围手术期出血性脑卒
9、中抗栓处理,PCI围手术期缺血性脑卒中,出血性卒中判定出血原因:高血压、血管畸形、动脉瘤、药物.原则上处理原则同脑出血脑出血后，ACS患者合适可以接受PCI治疗?PCI后发生脑出血如何抗栓治疗?,小出血不仅会导致PCI患者1年时MACE发生危险显著升高，而且使抗血小板药物治疗停药率增加，这也使患者血栓再发风险增高毫无疑问，脑出血后需要平衡临床获益和出血风险，优化用药方案。按严重出血处理,出血与血栓再发的矛盾,对于颅内、蛛网膜下腔和硬膜下出血患者，在急性期，应停用抗凝和抗血小板药物1-2周，并用新鲜冰冻血浆、凝血酶原复合物和维生素K来消除华法林作用硫酸鱼精蛋白可用以对抗肝素相关颅内出血，剂量决定
10、于肝素停用时间,2010年美国心脏学会/美国卒中学会发布的缺血性卒中及短暂性脑缺血发作（TIA）预防指南认为：,颅内出血后重启抗栓治疗取决于动静脉血栓栓塞和再出血风险、以及患者整体状态有高血栓栓塞风险患者的治疗药物，以华法林为宜，在出血发生后7-10天重启（b，B类推荐）,PCI后并发出血脑卒中的患者，接受抗栓治疗预后与无出血相似建议对症状性出血患者停用抗栓治疗等致出血的药物治疗，一般于出血病情稳定7-10天后给予氯吡格雷抗栓治疗再发血栓风险相对较大和左主干病变等患者，可于PCI术后3-5天开始接受氯吡格雷治疗,房颤患者PCI术后的抗栓策略,房颤抗栓治疗的重要性,研究结果表明，在行PCI介入治
11、疗的冠心病患者中，房颤患者住院期间病死率、脑血管意外、主要血管并发症、造影剂肾病发生率明显高于窦性心律者,房颤抗栓治疗的重要性,非瓣膜病房颤年发生脑卒中率5%，比一般人群高5倍瓣膜病房颤每年发生脑卒中率比无瓣膜病及房颤高17倍脑卒中是房颤致死及致残的主要原因,接受PCI的患者，阿司匹林联合氯吡咯雷双重抗血小板治疗明显优于单用阿司匹林或单用华法林，也优于阿司匹林联合华法林特别是药物洗脱支架，双重抗血小板治疗十分重要,PCI术后合并房颤理论上需要既抗凝又抗血小板，既三联抗栓治疗NASPEAF,CHAMP等研究显示：中等强度的华法林（INR2-3）联合阿司匹林，对房颤脑卒中的预防及死亡率的下降有较好
12、效果，但出血的发生率有所增加PCI术后抗栓治疗策略是复杂的，需要综合每位患者血栓栓塞和出血性事件发生危险综合判断,房颤患者HAS-BLED出血风险评分,高血压:指收缩压160mmHg的高血压肝肾功能异常脑卒中出血INR数值波动年龄大于65岁应用抗血小板药物、非甾体抗炎药或酗酒等 HAS-BLED出血风险评分3分的房颤患者属于高危群体 2010年ESC房颤指南推荐应用,低血栓栓塞风险治疗策略,PCI术后发生房颤患者，无血栓栓塞史，无中危因素或仅有一项中危因素及低血栓栓塞风险者，仅需双重抗血小板治疗，不需要加用抗凝药物,高血栓栓塞风险治疗策略,有高危因素或2个以上中危因素，即高血栓栓塞风险者，尤其
13、是机械瓣膜置换术后或近期静脉血栓栓塞者，华法林不能停用，因为相关的血栓栓塞并发症风险一个月可达2-3%，一年可达12-27%必须应用抗血小板药物以防止支架内血栓，需华法林加双重抗血小板治疗阿司匹林剂量75-100mg为宜，INR控制在2-2.5为妥裸支架1-3个月后停用氯吡咯雷，药物洗脱支架氯吡咯雷使用时间延长至6个月,高血栓栓塞风险治疗策略,三重抗栓治疗期间，必须密切、仔细的监测INR，预先排除出血情况华法林建议采用中等强度，高强度具有更大的出血风险，但INR在接近正常的较低值时，对卒中发生的降低十分有限,ACS合并房颤患者治疗存在的问题与对策,出于三重抗栓出血风险的考虑，PCI时可选择置入
14、金属裸支架以减少双重抗血小板治疗的疗程，从而减少出血事件采用这种方案需要充分考虑出血、卒中与支架内再狭窄的风险,新型抗血小板药物对脑卒中的影响,普拉格雷,化合物结构无优势，属第三代噻吩吡啶类抗血小板药需要在肝脏CYP辅助代谢下，转变生成活性药；与血小板ADP受体结合不可逆,普拉格雷虽然抗栓疗效较好，显著降低主要终点事件率，但出血风险相对较高未给年龄75岁，体重60kg的患者带来显著净获益对于有脑血管疾病的患者，反而显著有害（HR=1.54，p-0.04）,TRITON TIMI-38研究结果表明,替格瑞洛,非噻吩吡啶类新一代抗血小板药物，本身即活性化合物无需CYP代谢，直接抑制P2Y12受体，
15、快速起效，与P2Y12受体结合为可逆性,替格瑞洛与氯吡咯雷相比使心血管死亡、心肌梗死和卒中组成的主要复合终点相对危险度显著降低16%，同时未增加主要安全性终点-大出血的发生率但呼吸困难、心动过缓、高尿酸血症和非CABG相关的大出血等副作用明显高于氯吡咯雷,PLATO研究显示,坎格雷拉,非噻吩吡啶类抗血小板药物，本身即活性化合物，无需CYP代谢，直接抑制P2Y12受体，需静脉给药、给药后几分钟迅速起效，与P2Y12受体结合为可逆性，血浆半衰期3-5min，停药后60min之内血小板聚集功能受抑可恢复,CHAMPION-PCI和CHAMPION-PLATFORM研究,坎格雷拉的抗血小板效果并不优于
16、氯吡咯雷600mg，在拟行PCI治疗的ACS患者，两项研究均未达到一级终点（48h内死亡/MI/缺血导致的血运重建）获益的结果，提前结束试验虽然输血的发生率与氯吡咯雷相当，但大出血发生率显著升高（腹股沟血肿数升高）,口服抗凝药物对脑卒中的影响,抗凝药和抗血小板药作用机制不同，但是机制互补,利伐沙班阿哌沙班依杜沙班,抗凝药,抗血小板药,ASA,氯吡格雷普拉格雷替卡格雷,GPIIb/IIIa抑制剂,纤维蛋白原,纤维蛋白,血凝块,血小板,Xa因子,GPIIb/IIIa,血栓烷,ADP,炎症细胞增殖,胶原+其他介质,激活血小板,凝血链,Mackman，2008,血小板聚集,凝血酶,凝血酶,ST段抬高心
17、肌梗死欧洲指南推荐:口服抗凝治疗,阿司匹林和氯吡咯雷不耐受的患者口服抗凝剂维持INR在2-3 之间(IIa类推荐，B级证据)有以下临床症候时给予口服抗凝药使INR维持在规定范围内(例如：房颤、左室血栓、机械换瓣(I类推荐 A级证据)高危血栓栓塞事件的患者在低剂量阿司匹林(75 100 mg)基础上加用口服抗凝剂(范围 INR 2 3)(IIa类推荐 B级证据)在阿司匹林与氯吡咯雷基础上加用口服抗凝剂(最近支架植入有抗凝治疗指征)*(IIb类推荐 C级证据)在阿司匹林与氯吡咯雷基础上加用口服抗凝剂(最近支架植入有抗凝治疗指征且增加出血风险)*(IIb类推荐 C级证据),*给予金属裸支架患者长期口
18、服抗凝治疗优于给予药物涂层支架患者短期三联用药，且有更低的出血风险,Bax J,et al.Eur Heart J.2008;29:2909-2945.,存在众多食物和药物之间的相互作用代谢的基因多态性治疗窗（有效与出血间剂量范围）窄起效慢,华法林存在诸多临床使用局限性,需要剂量调整和监测INR,需要与注射用的抗凝药物重叠使用,关于出血和卒中风险的数据支持INR范围推荐为2.03.0,INR,理想口服抗凝药物应具备的特点,目前用于ACS抗凝治疗的新型口服抗凝药物临床研究进展,口服直接Xa因子 抑制剂利伐沙班(Rivaroxaban,拜瑞妥)-ATLAS TIMI51研究阿哌沙班(Apixaba
19、n)-APPRISE II研究直接凝血酶抑制剂达比加群(Dabigatran)-REDEEM 研究,利伐沙班能进一步提高ACS二级预防作用,口服给药可预测的药理作用起效快固定剂量平衡的双清除模式药物-药物、药物-食物相互作用小*不需要常规的抗凝血功能监测,Roehrig 等人，2005；Perzborn 等人，2005;Kubitza 等人，2005；2006a,b,c;2007 a,b,*详细信息参见利伐沙班药品说明书，可以登录,利伐沙班直接与Xa因子活性部位结合（Ki 0.4 nM）,Rivaroxaban,APPRISE2 阿哌沙班用于ACS的III期疗效和安全性研究,事件驱动型研究 主
20、要结局：CV 死亡、MI、中风安全性。TIMI 大出血,阿哌沙班（5 mg，每日两次）CrCl 40 ml/min：2.5 mg 每日两次,安慰剂,近期(7 天)急性冠状动脉综合症(STEMI 或 N-STEMI ACS)至少两个额外的风险因素,双盲随机 1:1,N=10,800阿司匹林(单一抗血小板药物）双重抗血小板治疗,3年时间入选了10,800例患者,APPRISE2 TIMI出血和其它出血评分,阿哌沙班 安慰剂 p-值(n=3705)(n=368)TIMI 大出血 1.3 0.5 0.001TIMI 大出血或小出血 2.2 0.80.001 ISTH 大出血 2.7相关非大出血 3.2
21、 1.20.001GUSTO 严重出血 1.0 1.10.001ISTH 大出血或临床显著性出血 0.3 0.001颅内出血 0.3 0.1 0.030明确的支架血栓形成 0.9 1.3 0.150致命性出血 5 例患者 0 例患者 ISTH 大出血=致命性出血、重要器官出血、或伴有血红蛋白下降超过 2g/dL 或需要输入超过 2 单位浓集红细胞的出血,结果显示：与安慰剂比较，阿哌沙班组显著增加致命性出血，重要器官出血或临床显著性出血发生率,主要疗效结局的KaplanMeier曲线,主要疗效结局为 CV 死亡、MI 或缺血性中风的复合终点。使用 ITT 分析对阿哌沙班组和安慰剂组的患者进行比较
22、。,结果显示：与安慰剂比较阿哌沙班组没有降低CV死亡、MI或缺血性卒中的复合终点,RE-DEEM-出血事件出现预期的剂量依赖性升高,与安慰剂相比，达比加群组的出血事件呈剂量依赖性升高CV死亡、MI 或中风(疗效终点)没有下降趋势,新型口服抗凝药物用于ACS研究进展,阿哌沙班因颅内出血或致死性出血事件的增加提前终止APPRISE II研究达比加群REDEEM II期临床研究因不理想的效益风险比终止临床项目利伐沙班是目前唯一完成ACS ATLAS TIMI51 III期临床研究的新型口服抗凝药物，研究显示利伐沙班可降低主要终点事件，且不增加致死性出血风险，对ACS患者的抗凝治疗具有划时代意义,小结,PCI围手术期脑卒中预后差，应予高度重视评估危险分层及个体化治疗至关重要PCI合并缺血性卒中双抗治疗已经成为共识ACS合并房颤（无论PCI与否），因据危险分层决定是否三联治疗利伐沙班降低主要终点事件，且不增加致死性出血风险，对PCI围手术期防治脑卒中可能有利,谢谢！,
