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1、,/受体阻滞剂在慢性肾脏病高血压治疗中的应用共识,内 容,CKD,临床概念-涵盖范围广,1期-5期；原发、继发；免疫异常；代谢疾病；血管疾病；药物损害；等等,面临的问题多,持续蛋白尿、血尿；高血压；电解质紊乱及酸碱失衡；贫血；骨病；多系统代谢异常；CVD；肾损害的不断进展；终末期肾脏病（ESRD）,Ruilope LM,etal.J Am Soc Nephrol 2001;12:218-25,事件/1000病人年,P0.001,P=0.32,P=0.13,P0.001,0,5,10,15,20,25,30,血肌酐 1.5mg/dl,血肌酐 1.5mg/dl,主要心血管事件,所有心肌梗死,所有中
2、风,心血管死亡,HOT研究,肾功能损伤导致心血管疾病危险升高,From the Atherosclerosis Risk in Communities(ARIC)prospective longitudinal cohort study of 15,792 subjects 45-64 yr old.ASCVD=atherosclerotic cardiovascular disease.GFR=glomerular filtration rate.Manjunath G et al.JACC.2003;41:47-55.,15GFR59(mL/min/1.73 m2)n=44460GFR89
3、(mL/min/1.73 m2)n=766590GFR150(mL/min/1.73 m2)n=7241,p-value 0.001,自基线起的时间(天),未发生动脉粥样硬化性心血管疾病的比例,慢性肾病患者:心血管事件高危人群,肾功能减退,心血管事件发生率显著升高,高血压：肾脏损伤的关键因素之一,高血压既是慢性肾病的病因，也是其并发症5075的慢性肾病患者同时伴有高血压高血压也是肾病进展和心血管疾病的危险因素,American Journal of Kidney Diseases.2004;43(5suppl1):S1-290,慢性肾脏病时GFR下降程度与血压、特别是收缩压密切相关 JASN
4、2001,12:2832,高血压：影响肾病预后的独立高危因素,随着慢性肾病进展，高血压的发生率上升,CKD3-5期患者50%-75%有高血压,K/DOQI guideline on HTN AJKD 43(5):S1-268,2004,积极降压能够有效延缓肾功能的衰退,Bakris GL.Diabetes Res 1998;39(suppl):S35-42.,CKD 1-4期目标血压500mg-1000mg/g,应降低收缩压目标值尿蛋白1g/d，BP130/80mmHg尿蛋白1g/d，BP125/75mmHgCKD 5期透析前血压应该140/90mmHg，透析后应 130/80mmHg（C),
5、CKD患者血压控制的目标值,K/DOQI guideline on HTN AJKD 43(5):S1-268,2004,内 容,1965年：随肾功能减退全身交感活性明显增加，肾切除后改善1970s末期：CRF患者血儿茶酚胺水平升高1992年：Converse等首次发现血透治疗患者的肌肉交感神经活性（MSNA）增强,RL Converse et al,NEJM,1992，327:19121918,肾脏疾病时交感神经活性增强,ECV(ml/kg LBM),4540353025201510 5,PRA(fmol/I/sec),MSNA(bursts/min),慢性肾病患者中肾素和交感活性增高,J
6、Am Soc Nephrol 14:3239-3244,2003,正常血容和高血容的状态下CRF患者（）ECV与MSNA、PRA的关系低盐饮食和高盐饮食的健康对照组（）ECV与MSNA、PRA的关系,Circulation.2002;106:1974,肾切除对ESRD患者交感活性的影响,心血管反应性,CKD引起交感神经亢进的机制,下丘脑调节作用RAAS系统激活作用瘦素及不对称二甲基精氨酸(ADMA)的作用其他：肾损伤时NO产生下降，活性氧簇（ROS）生成增加，加上高碳酸血症等，促进SNS异常活化,液体量,肾脏钠潴留,钠摄入过多,遗传因素,收缩力 心率,血管收缩,交感神经系统,RAAS,前负荷,
7、血压=心输出量 外周阻力,高血压=心输出量增加和/或外周阻力增加,交感神经在高血压发病中的作用,肾交感神经对肾脏的作用,肾交感神经,肾血管1 AR,肾小管上皮1 AR,肾小球旁器细胞 AR,入球小动脉出球小动脉肾血管收缩,肾血流量GFR,肾素分泌,RAAS,Na+-K+-ATP酶活性,小管水钠重吸收近端小管Na+-K+交换,BP,NORASS,肾缺血腺苷,影响因素：肥胖高血脂吸烟血碳酸过多症高胆固醇血症氧化应激感染内皮功能,传入信号,交感活性增加,Markus P.Schlaich,Dr,Erlangen,交感神经活性与高血压及靶器官损害,增生血管收缩动脉硬化顺应性,左室肥厚心率失常缺血心衰,
8、Na潴留血容量增多RASS蛋白尿肾小球炎症,拮抗交感神经系统亢进在CKD中的作用,升高血压损伤肾脏促进心脏重塑增加心脑血管意外危险,有效控制血压减轻靶器官损害降低 CKD 患者死亡率改善患者长期预后,抑制交感活性,因此:交感神经过度兴奋 具有干预价值,CKD中存在交感神经过度兴奋，是CKD进展和CVD并发症的重要机制干预交感神经活性在CKD治疗中占有重要地位经纠正容量及抑制RAAS系统后仍未达标的顽固性高血压者，考虑交感神经因素参与,内 容,受体阻滞剂的分类及特征,第一代,受体阻滞剂根据其发展历程分为三代,第二代,非选择性竞争性阻断1、2肾上腺素能受体常用药物为普萘洛尔和噻吗洛尔负性肌力作用较
9、强,第三代,选择性的作用于1肾上腺素能受体常用药物为美托洛尔、阿替洛尔等慢性心衰时有一定耐受性,选择性阻滞1受体，非选择性阻滞12受体常用药物为卡维地洛、阿罗洛尔、拉贝洛尔不增加心脏后负荷,/受体阻滞剂的特征,阻滞剂,心肌氧需,心率 血压 心输出量,系统血管阻力 外周血流量 生物利用率,心脏,血管,/受体阻滞剂的血流动力学效应,阻滞剂,血管,心脏,系统血管阻力 外周血流量 生物利用率,心率 血压 心输出量,心肌氧需,药理作用机制,抑制RAAS系统,降低肾素分泌抑制RAAS亢进状态降低血压,抑制中枢神经系统,降低交感神经冲动降低血压,阻滞心脏受体,降低心率降低心肌收缩力心输量减少降低耗氧,降低外
10、周血管阻力,扩张血管降低周围血管阻力,/受体阻滞剂药理作用机制,肾交感神经,肾血管1 AR,肾小管上皮1 AR,肾小球旁器细胞 AR,出入球小动脉收缩,肾血流量 GFR,肾素分泌,RAAS,Na+-K+-ATP酶活性,小管水钠重吸收 Na+-K+交换,阻滞剂,阻滞剂,高血压,/受体阻滞剂全面拮抗肾交感神经亢进,降低心肌氧耗降低肾素、醛固酮浓度减轻心、肾组织的纤维化.,血液透析不能清除不需调整剂量不会诱发或加重高钾血症,降压作用在低剂量时主要为受体阻滞所致，高剂量时则是1受体阻滞的作用,阻滞骨骼肌2受体,受体双重阻滞作用,血透优势,抗震颤,心肾保护,/受体阻滞剂治疗特点,-阻滞剂的不足,增加心脏
11、后负减少肾脏血流灌注增强胰岛素抵抗血脂异常,良好的降压作用降低蛋白尿，延缓CKD进展不导致胰岛素抵抗、异常脂代谢减少CVD并发症,/阻滞剂的特殊地位,/受体阻滞剂在肾脏病高血压中治疗优势,糖代谢异常脂质代谢异常冠状动脉痉挛末梢循环障害缓脉,当加上适宜的阻断作用,对窦性节律、房室传导的抑制作用小，减慢心率副作用小负性肌力作用小降低冠状动脉循环阻力，增加冠脉循环血流量扩张周围血管，降低周围循环阻力,第3代受体阻滞剂 以阻断剂克服阻断剂的副作用,临床应用,合并糖或脂代谢紊乱的高血压,清除抑制氧自由基生成提高胰岛素敏感性改善糖、脂代谢紊乱,合并交感神经兴奋的高血压,有效降压抗心律失常改善心功能等作用,
12、其他,合并缺血性心脏病高血压非杓型高血压合并脑血栓或震颤高血压,顽固性高血压,有效地降低血压保护靶器官功能,/受体阻滞剂在CKD治疗中的临床应用,目标剂量：心率是有效指标，清晨起床前静息心率5560次/分达患者耐受剂量起始剂量：推荐从小剂量开始剂量递增：遵循小剂量开始、逐渐加量、缓慢调整原则，调整速度因人而异强调早期及长期应用：早期应用降低因心血管事件猝死的发生率，长期应用显著改善心功能，增加左室射血分数强调用药剂量个体化遵循撤药递减剂量原则:减量过程一般经过37天左右,/受体阻滞剂的用法用量,/受体阻滞剂禁忌症,心功能级-度房室传导阻滞HR50次/分心源性休克 病窦综合征 严重低血压,哮喘伴
13、有支气管痉挛的COPD 肝功能异常对药物过敏,/受体阻滞剂不良反应,中枢神经系统：多梦、幻觉、失眠以及抑郁、神志模糊消化系统：腹泻、恶心、胃痛等症状，“硬化性腹膜炎”肢端循环障碍：四肢冰冷、发绀、脉搏消失、间歇性跛行支气管痉挛：诱发或加重支气管哮喘的急性发作低血糖反应：胰岛素治疗的DM患者，延缓胰岛素引起低血糖反应后的血糖恢复速度心血管系统不良反应：低血压、心率过慢;突然停药，可产生高血压、快速心律失常、心绞痛加剧、心肌梗死。,内 容,经运用临床药理学方法计算，阿尔马尔的受体阻断作用和受体阻断作用的作用比为1:8，证实同时具有适宜的受体阻断作用。这一作用比符合人体内和受体均衡阻断作用，有助于防
14、止长期应用造成的肾上腺功能失调、血脂增高以及胰岛素抵抗。,、受体阻断作用和末梢血管的关系模式图,竹越 襄 等：Jpn.Heart J.,24:925,1983,阿尔马尔药效动力学,阿尔马尔既具有受体的阻断作用，又具有受体的阻断作用,血中浓度,服用后時间,阿尔马尔优异的药代药动学 为血液透析患者打造的受体阻滞剂,0,50,100,130,0,2,4,6,8,12,24,34,48,（時间）,（ng/mL）,服用后2小时血中浓度到达高峰，半衰期约为10小时溶解性：水脂双溶（偏脂溶性）排泄：肝脏：84%肾脏：16%蛋白结合率：91%,10,研究对象：来自一个医院诊断为恶性高血压的13名患者（研究中排
15、除3名患者，共10名患者）（诊断标准：1、重度高血压，舒张压大于130mmHg 2、视网膜受损 3、急进性肾损伤，血清肌酐2mg/dl,肾小球GFR50ml/min/1.73m2）,研究方法：静脉注射尼卡地平控制较高血压，有AKI的患者行血透治疗。血压及肾功能恶化控制之后，给予尼卡地平/4080mg一天两次联合阿罗洛尔/20mg一天两次控制血压，并随访观察病情3年病情。,Hypertens Res,2000,23(2):159-66,恶性高血压患者的基线情况,Hypertens Res,2000,23(2):159-66,Arotinolol 对血压的控制情况,Hypertens Res,20
16、00,23(2):159-66,Arotinolol 对血清肌酐的控制情况,Hypertens Res,2000,23(2):159-66,研究对象：来自一个肾脏中心和3个附属医院的300名病人中65位患者,研究方法：随即分两组，一组氨氯地平5mg联合贝那普利2.5mg每天；一组氨氯地平5mg联合阿罗洛尔（阿尔马尔）20mg每天,研究结果：钙拮抗剂联合受体拮抗剂治疗伴有慢性肾功能不全和LVH的高血压患者有较好的疗效,Hypertens Res,2001,24(2):153-8,/受体阻滞剂对慢性肾功能不全并左心室肥大（LVH）的影响,研究方法：左心室肥大（左室室壁厚12mm)、血清肌酐值1.5
17、mg/dl的伴肾功能障碍的高血压患者65名抗高血压治疗随机分组，联合治疗，随访期为2年阿罗洛尔+CCB（氨氯地平）33例贝那普利+CCB（氨氯地平）32例,Hypertens Res,Vol.24,No.2(2001),两组高血压病人的基线情况,Hypertens Res,2001,24(2):153-8,Hypertens Res,Vol.24,No.2(2001),收缩压,舒张压,两组均显著降低血压。而对舒张压，阿罗洛尔组比ACEI组降压效果更优异。,血压的变化,两组高血压病人的治疗情况,*代表同组内与基线情况相比有差异#代表两组之间同一时间点相比有差异,Hypertens Res,200
18、1,24(2):153-8,两组高血压病人的治疗后血肌酐情况,受体拮抗剂治疗伴有慢性肾功能不全和LVH的高血压患者较ACE药物有效降低血清肌酐,Hypertens Res,2001,24(2):153-8,Hypertens Res,Vol.24,No.2(2001),治疗期间（年）,#：p0.05(vs治疗前)：p0.01(vs治疗前)：p0.05（vsACEI组）,左室质量指数,#,阿罗洛尔组左室质量指数在治疗期均显著下降，保护心功能方面作用更优异。,左室质量指数的变化,上海市七家综合性医院肾脏科门诊的慢性肾功能不全（Scr1.55mg/dL）合并高血压病人85例给予盐酸阿罗洛尔治疗12周
19、分别观察患者服药前后血压、心率和肝肾功能等生化指标变化及其不良反应,上海第二医科大学学报Vol.24 No.12 Dec,2004,阿罗洛尔治疗慢性肾功能不全合并高血压的多中心研究,降压总有效率达 81.18%；服药 4周后患者心率显著减慢,但平均心率 60次/min;肾功能、血脂、血常规、血糖、肝功能和EKG等均未见显著性变化；尿素氮BUN显著性下降。,研究结果,血压,（mmHg）,40,60,80,100,120,140,160,0,4周,8周,12周,SBP,DBP,180,P0.01N85,上海第二医科大学学报Vol.24 No.12 Dec,2004,阿罗洛尔显著降低血压，有效率达8
20、1.8%,0,2,4,6,8,10,12,BUN(mmol/L),14,SCr(mg/dL),治疗前,治疗12周,P0.05,P0.05,N=85,上海第二医科大学学报Vol.24 No.12 Dec,2004,阿罗洛尔对SCr无影响，BUN显著下降,阿罗洛尔联合非洛地平治疗慢性肾功能不全合并高血压的随机对照研究,研究目的：CRF合并高血压临床较为常见，降压对患者的CKD进展，心、脑保护，改善预后有重要意义CRF合并高血压使用单个降压药通常不理想，常需要联合使用阿罗洛尔是一种高血浆蛋白结合率，经肝脏排泄的受体阻滞剂，不影响肾脏血液量该药目前配伍研究较少，本研究进行联合非洛地平随机前瞻性研究,林
21、珊等：中华肾脏病杂志，2009年2月，25期145-146,对象与方法,参加单位：天津医科大学总医院天津医科大学附属第二医院天津市第一中心医院入选对象：总例数：63例，男性32例，女性31例年龄：18-75岁，Scr:140-265umol/L血压：130/90mmHg,剔除标准,剔除重度高血压（舒张压110mmHg或收缩压180mmHg剔除中重度心衰，心源性休克，严重心动过缓，房室传导阻滞，病态窦房结综合征剔除支气管哮喘，严重肝损害，妊娠期或哺乳期女剔除两周内已经合作过受体阻滞剂患者,研究方法,阿尔马尔10mg bid,合用非洛地平5mg qd 25例,G1,g1,g2,阿尔马尔 10mg
22、bid 9例,2周,降压不达标,降压达标,指标降压指标 130/80mmHg尿蛋白量 24h1g中止标准心率50次/分严重不良反应,氯沙坦50mg qd,合用非洛地平5mg qd 14例,G2,g3,g4,氯沙坦 50mg bid 15例,2周,降压不达标,降压达标,结 果,林珊等：中华肾脏病杂志，2009年2月，25期145-146,结 果,林珊等：中华肾脏病杂志，2009年2月，25期145-146,结 果,林珊等：中华肾脏病杂志，2009年2月，25期145-146,研究结果,阿尔马尔与非洛地平联合用药组在4组降收缩压中效果最优,且对患者肾功能无不良影响；阿尔马尔与ARB药物均可使尿蛋白
23、降低，用药12周阿尔马尔与非洛地平联合用药组降幅19%，阿尔马尔单用组降幅13%，与ARB类药物无显著差异；阿尔马尔在CRF患者应用时安全性和耐受性良好，同时具有降低尿蛋白的作用，对肾功能无不良影响,对中、重度肾功能障碍的患者不需要调整剂量(ACEI需减量)对左心室高压的患者可减少其左室室间隔、室壁厚度，降低左室重量指数，减少心血管事件发生主要经肝脏排泄（84%），用于透析患者无蓄积（蛋白结合率91）,对于肾功能障碍高血压患者,研究结果,有效阻断肾脏交感神经系统，对容量依赖性与肾素依赖性高血压的治疗均有协同作用；具有延缓肾衰进程的肾保护作用；可减少左室肥厚患者的室壁厚度、降低左室重量指数，而起
24、到保护心功能效果；对中、重度肾功能障碍的患者不需要调整剂量；主要经肝脏排泄，用于透析患者无蓄积，且蛋白结合率高，较少被透析清除，临床容易掌握。,阿尔马尔是目前在市的唯一原研、受体阻滞剂,阿尔马尔（盐酸阿罗洛尔）在CKD各个阶段将可使用的降压药！,有效阻断肾脏交感神经系统，对容量依赖性与肾素依赖性高血压的治疗均有协同作用；具有延缓肾衰进程的肾保护作用；可减少左室肥厚患者的室壁厚度、降低左室重量指数，而起到保护心功能效果；对中、重度肾功能障碍的患者不需要调整剂量；主要经肝脏排泄，用于透析患者无蓄积，且蛋白结合率高，较少被透析清除，临床容易掌握。,有效阻断肾脏交感神经系统，对容量依赖性与肾素依赖性高血压的治疗均有协同作用；具有延缓肾衰进程的肾保护作用；可减少左室肥厚患者的室壁厚度、降低左室重量指数，而起到保护心功能效果；对中、重度肾功能障碍的患者不需要调整剂量；主要经肝脏排泄，用于透析患者无蓄积，且蛋白结合率高，较少被透析清除，临床容易掌握。,谢 谢！,
