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1、多发性骨髓瘤的诊断与治疗,天津医科大学附属肿瘤医院血液肿瘤科,概 述,定义：多发性骨髓瘤（MM）是由于单克隆浆细胞恶性增生、广泛浸润并分泌大量单克隆免疫球蛋白从而引起广泛骨质破坏、反复感染、贫血、高钙血症、高粘滞综合症及肾功能不全等一系列临床表现的一种恶性肿瘤。历史：1844 Samuel Solley报告首例 1850 William Macintype 和Henry Bence Jones发现本周氏蛋白尿 1873 J.von Rustizky提出MM病名 1935 发现和认识蛋白电泳 M峰,MM 的流行病学,发病率:约占全部肿瘤的1，血液肿瘤的10。美国：白人 4/10万，黑人 10/1
2、0万以上 欧洲：2.53.0/10万 亚洲：1.0/10万左右 中国：无确切资料，可能在1.0-2.0/10万左右 发病年龄：老年病，随着年龄增加发病率 欧美：高峰 6570岁，中位年龄 68岁 中国：高峰 5565岁，中位年龄 57岁 男女比例：男性：女性约为2-2.5:1,多发性骨髓瘤的主要临床表现/并发症,单克隆蛋白,骨髓浸润,细胞因子释放,骨质破坏,无功能性免疫球蛋白免疫缺陷,感染,骨痛,贫血，出血,神经系统症状,高钙血症,肾功能衰竭,高粘血症,淀粉样变性,血清蛋白电泳或尿蛋白电泳中的单株峰,骨髓瘤特征性表现,骨髓瘤细胞,溶骨性病变,骨质疏松,多发性骨髓瘤的脊柱溶骨性破坏,多发性骨髓瘤
3、的髓外侵润（髓外浆细胞瘤）,有症状骨髓瘤诊断标准,血清和/或尿中有M蛋白 骨髓中有克隆性浆细胞或浆细胞瘤通常以10%为标准 相关器官或组织受损,非分泌型骨髓瘤诊断标准,IF法血清和/或尿中无M蛋白 骨髓中克隆性浆细胞10%，或者浆细胞瘤 ROTI 免疫过氧化物酶或免疫荧光检测浆细胞内为单克隆免疫球蛋白,Initial Diagnostic Evaluation,History and physical examinationBlood workupCBC with differential and platelet countsBUN,creatinineElectrolytes,calciu
4、m,albumin,LDHSerum quantitative immunoglobulinsSerum protein electrophoresis and immunofixation2-microglobulinSerum free light chain assay,Urine24-hr protein Protein electrophoresisImmunofixation electrophoresisOtherSkeletal surveyUnilateral bone marrow aspirate and biopsy evaluation with immunohist
5、ochemistry or flow cytometry,cytogenetics,and FISHMRI as indicated,NCCN Practice Guidelines.V.1.2011.,IMWG Classification of Active MM,High Risk(25%)FISHDel 17pt(4;14)*t(14;16)Cytogenetic deletion 13q,Standard Risk(75%)*All others,including:Hyperdiploidyt(11;14)t(6;14),Dispenzieri A,et al.Mayo Clin
6、Proc.2007;82:323-341.Fonseca R,et al.Leukemia.2009;23:2210-2221.Munshi N,et al.Blood.2011;117:4696-4700,*Patients with t(4;14),2-M 4 mg/L and Hb 10 g/dL may have intermediate-risk disease.,多发性骨髓瘤的分型,IgG型 4050，血中具有较高 M蛋白水平，免疫球蛋白水平很高，易于感染，肿瘤相对生长缓慢，高钙血症和淀粉样变少见。IgA型 1520高粘滞血症高钙血症感染和淀粉样变少见，髓外浸润较常见，预后较IgG
7、型差 轻链型 20%，以轻链居多易并发肾功能不全，骨骼损害严重，病程进展较迅速，预后较IgG型和IgA型差,多发性骨髓瘤的分型,IgD型 国外在13，我国比例在510。此型患者发病年龄偏轻，以50岁以下男性多见，易出现肝脾肿大，淀粉样变常见，多数患者有本周氏蛋白尿，轻链成分主要为，易合并高钙血症和肾功能不全，骨质硬化多见，生存期短，预后不良。IgM型 易出现高粘滞血症 双克隆型或多克隆型 0.52.5%，临床表现无明显的特殊性。IgE 型 罕见,Durie 和Salmon分期标准(1975)分期 瘤细胞数 分期标准I期 100g/dl；2）血清钙正常 3）X线无溶骨病变；4）IgG 1.2x1
8、012/m2 1)HB12mg/dl 3）进展性溶骨性病变 4）IgG 70g/L；IgA 50g/L 尿轻链型 12g/24hA:血肌苷 2.0mg/dl,国际分期系统（ISS）,Greipp,PR et al.J.Clin.Oncol.23:3412,2005.,国际骨髓瘤工作组研究了 11,171例病人,多变量分析发现，只有 b2微球蛋白及白蛋白是预后因子.,Greipp,PR et al.J.Clin.Oncol.23:3412,2005.,分期与预后的关系,三期间有显著的生存差异(P 0.0001)与Durie-Salmon分期相比，有更好的预测结果但仍未包括细胞遗传学指标,IFM
9、数据:513 病例,Herve Avet Loiseau,et al.Blood.2007.,t(4;14)或 17p缺失 血清2M 4,无13q-;t(4;14);17p缺失 血清2M 4,总生存率,8%,IMF 分期：细胞遗传学和2m的影响,多发性骨髓瘤的常规化疗药物,Class I:糖皮质激素Class II:细胞毒性药物 烷化剂药物 长期低剂量给药或大剂量蒽环类抗生素 短期使用,初治患者常规化疗的缓解率欠佳,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,0,1,2,3,4,5,6+,预期存活患者比例,24.4%,23.0%,19.4%,18.0%,1.4%SD 1.
10、4(log-rank 2P.1;NS),Myeloma Trialists Collaborative Group.J Clin Oncol.1998;16;12:3832,6 年,MPVBMCPVMCPVBAPABCMMOCCA,1,2,3,4,5,27 项随机试验;6633名患者,常规化疗OS：联合化疗 vs MP方案,MP与多药联合化疗的比较,ASCT与常规化疗的比较,临床效果 IFM随机对照研究:N=200,随访7年 ASCT CT CR 38 14 EFS 16%8%OS 43 25 非随机对照：初治反应率7590，CR 2060,ASCT vs CT in MM,Attal M,e
11、t al.N Engl J Med.1996;335:91-97.,ASCT明显提高MM的CR和生存,单次与双次ASCT治疗MM比较,（N Engl J Med 2003;349:2495-502）,传统治疗模式,初治诱导治疗常规化疗,适合移植者非烷化剂药物,不适合移植者 烷化剂药物,移植患者短程诱导治疗（糖皮质激素）大剂量化疗（烷化剂）,非移植患者长期低剂量 烷化剂+糖皮质激素,移植患者：短程诱导治疗后大剂量烷化剂治疗 非移植患者：长期烷化剂治疗12-18个月,传统治疗的目标和策略,治疗目标 获得缓解(疾病控制)，达到本次治疗的平台期 并不强调获得缓解的程度 治疗策略 适合移植者“干细胞移植
12、支持下的大剂量化疗”的地位在于：是获得缓解和延长缓解持续时间的重要手段 不适合移植者烷化剂治疗持续至疗效达到平台期，或者治疗至最长18个月,多发性骨髓瘤治疗的新型药物,Class I:糖皮质激素Class II:细胞毒性药物 烷化剂药物 长期低剂量给药 或 大剂量蒽环类抗生素 短期使用,Class III:免疫调节药物Class IV:蛋白酶体抑制剂,MM治疗的两类新型药物,新型药物的应用显著提高了CR率和总缓解率,治疗多发性骨髓瘤的新药,沙利度胺 硼替佐米 雷利度胺（反应停）（万珂）,反应停及反应停联合方案治疗R/RMM,沙利度胺一线治疗MM,MDACC MAYO ECOG方案 TD DT
13、TD D病例数 130 50 103 107PR(%)69 64 69*51*DVT 24 5#18 3,*P0.05,#应用抗凝治疗预防,MP vs.MPT 在新诊断老年MM中的疗效,以雷利度胺为基础的一线化疗方案,蛋白酶体抑制剂硼替佐米,NFkB,IkB,Ubiquitin,Proteosome,PS-341,VCAM-1,VEGF,IL-6,硼替佐米单药治疗R/RMM,Richardson.N Engl J Med.2003;248:2609;Richardson.Cancer.2006;106:1316;Jagannath.Br J Haematol.2004;127:165.,硼替佐
14、米联合化疗显著提升CR率,新药联合移植的疗效更佳,MM的新治疗模式,+新型药物Bort+Dex,PADLen+DexTD,VTD治疗目标：CRSCT 作为巩固治疗的手段,+新型药物MPTMPVMPR治疗目标：CR,注：Lenalidomide尚未列为一线治疗用药,多发性骨髓瘤的维持治疗,沙利度胺雷利度胺万珂,对症支持治疗,贫血的治疗骨病的治疗肾病的治疗高钙血症的治疗,贫血治疗,将血色素提高到110120g/L对生活质量的提高最显著。,高钙血症,水化/速尿双磷酸盐激素和/或降钙素,骨病,双磷酸盐：所有有骨病变者均可应用 冒烟型和型MM处于临床试用 长期应用者须监测肾功能放疗：1030 Gy 难控制、接近病理性骨折及脊髓压迫的疼痛 控制照射部位外科会诊：椎体整形术,肾功能不全治疗,化疗透析,总结：MM的总体治疗策略,诱导:VAD or VDD 沙利度胺+地塞米松 MP or MPT,大剂量化疗,强的松/地塞米松沙利度胺+地塞米松,诱导,巩固,维持,雷诺度胺+地塞米松 硼替佐米+地塞米松 硼替佐米+阿霉素 硼替佐米/环磷酰胺/地塞米松MPR其他组合,二次移植自体+新药巩固,雷诺度胺+地塞米松硼替佐米组合其他,或无维持,初始治疗,谢谢！,
