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1、第五章 新药研究概论Outline of Drug Research,新药研究,1 新药研发 R&D of New Drugs 新药 新药研发过程 新药研发涉及学科 新药研发特点2 药物分子设计 Molecular Drug Design 概念及内容3 先导化合物 Lead Compound,1.1 New Drugs,新药系指我国未生产过的药品。按审批管理的要求，新药分为中药、化学药品和生物药品（新药审批办法）新化学实体 NCE new chemical entities 首次成为药品的新化学结构,1 新药研发 R&D of New Drugs,1.2 新药研发过程,1、制定研究计划，设计并
2、实施实验方案，获得潜在新化学实体（NCE）或新化合物2、临床前研究，获得在研新药 IND（investigational new drug）西药临床前22项（新药证书，25项）中药临床前19项（新药证书，22项）,1.2 新药研发过程,3、临床试验（或临床验证），获得新药批件 NDA（new drug approval）药品注册管理办法 Phase I:2030例健康受试者 Phase II:不少于100例典型患者 Phase III:不少于300例患者4、上市后研究，四期临床（临床药理）一类试生产期，Phase IV:2000例,发现,I 期,II 期,III 期,IV 期,政府审批,临床前
3、研究,临床实验,平均约15年,Atorvastatin,Simvastatin,Lansoprazole,Erythropoietin,Olanzapine,Erythropoietin,Sertraline,Celecoxib,Gabapentin,Esomeprazole,辛伐他汀,兰索拉唑,促红细胞生成素,奧氮平,艾美拉唑,舍曲林,塞来考昔 关节炎,加巴喷丁抗癫痫药,1.3 新药研发是一项系统工程，涉及多个学科,分子生物学 分子药理学 生物信息学 药物化学 计算机科学,药物分析化学 药理学 毒理学 药剂学 制药工艺学,1.4 新药研发特点,投资高 周期长 风险高 利润高 竞争激烈,药物作
4、用的三个重要相,给药剂量,剂型崩解药物溶出,可被吸收的药物,药物利用度,吸收、分布、代谢、排泄,可产生作用的药物,生物利用度,药物与靶点相互作用,效应,药剂相,药代动力相,药效相,1.2 药物分子设计,2 药物分子设计,药物的基本属性（安全性、有效性、稳定性、可控性），在一定意义上，由药物的化学结构所决定 药物分子设计是实现新药创制的主要途径和手段 通过科学的构思和理论的规划，构建具有预期药理活性的新化学实体的分子操作。*创制新药的四要素生物靶标的选择检测模型的确定先导化合物的发现先导化合物的优化,Molecular drug design,药物分子设计由多学科相互穿插，交替进行,药物设计学,
5、分子生物学结构生物学,基因组生物信息学,数学统计学,药物化学有机药物化学,计算机科学计算化学,分子药理学一般药理学,先导化合物 Lead compound,概念：简称先导物（Lead），是指新发现的对某种靶标和模型呈现明确药理活性的化合物。A lead is a representative of a compound series with sufficient potential(as measured by potency,selectivity,pharmacokinetics,physicochemical properties,novelty,and absence of toxi
6、city)to progress to a full drug development program.应与 hit 相区别,药物分子设计的策略基础,分子的多样性、互补性和相似性构成了设计方法的策略基础分子的多样性（diversity）是先导物发现的物质基础分子的互补性（complementarity）是分子识别和受体-配体结合的基础和推动力分子的相似性（similarity）在不同的层次上有不同的含义,先导物发现,先导物优化,互补性,相似性,多样性,包容性,反相似性,不相似性,Lead discovery,分子的多样性天然生物活性物质组合化学组合生物合成和组合生物催化基于临床副作用观察产生先
7、导物虚拟筛选分子的互补性基于生物大分子结构和作用机理的药物分子设计反义寡核苷酸,Lead discovery and optimization,分子的相似性基于内源性配体分子的药物设计过渡态类似物肽模拟物生物电子等排置换类似物变换药物合成的中间体基于代谢转化,天然生物活性物质作为先导物,天然生物活性物质来源广泛 植物 动物 微生物 海洋生物 矿物,天然生物活性物质作为先导物,天然生物活性物质的特点 新颖的结构类型（分子多样性）独特的药理活性 资源有限及地域性差异 有效成分含量很低 大多数结构复杂，作用强度不同,天然生物活性物质作为先导物,青蒿素,青蒿素Artemisinin,黄花蒿Artemi
8、sia annula,蒿甲醚Artemether,生物利用度较低复发率高,天然生物活性物质作为先导物,喜树碱,羟基喜树碱Hydroxycamptothecin,喜树Camptotheca acuminata,拓扑替康Topotecan,水溶性较差，毒性大,组合化学Combinatorial chemistry,同时制备含众多分子的化合物库以代数级数增加构建块的数目，库容量则以几何级数增加与高通量筛选（high-throughput screening,HTS）技术结合，可极大地加快先导物发现和优化的速度,组合合成Combinatorial synthesis,平行合成和混分合成固相合成和液相合
9、成小分子组合合成计算机辅助设计及虚拟库合成八学期选修课“组合化学与新药研究”,组合生物合成Combinatorial biosynthesis,基本原理,基因变异（混合、匹配、交换、突变等）,基因克隆,多种变异的酶系,多种非天然的天然物质,组合生物催化Combinatorial biocatalysis,基本原理,变异酶系或微生物酶系,催化小分子化合物转化,多种人工的天然化合物,岩白菜内酯的生物催化组合库,基于临床副作用观察产生的先导物,作用与作用的分离,异丙嗪的镇静作用,Promethazine异丙嗪（抗过敏药）,Chlorpromazine氯丙嗪（安定）,Thiazinamium噻丙胺（支
10、气管扩张）,磺胺家族的发展,筛选发现先导物,随机与非随机筛选 Random/nonrandom screening高通量筛选 High-throughput screening(HTS)虚拟筛选 Virtual screening,Virtual screening,用计算机筛选的方法称为虚拟筛选，或称in silico筛选，成为in silico-in vitro-in vivo模式。用一系列“基于知识的滤片”对虚拟库“筛选”，以“浓缩”出能够满足预定标准的化合物。这些滤片包括类药性(drug like)，药代动力学性质，毒性，知识产权问题以及与受体的互补性或与配体的相似性等，是通过数据库搜
11、寻和计算化学实现的。,Virtual screening,里宾斯基提出的类药性用于筛选lead,Lipinski归纳的“类药5规则”(Rule of Five)，概括了类药的最低标准：化合物的分子量小于500道尔顿；化合物结构中的氢键给体(包括羟基、氨基等)的数量不超过5个；化合物中氢键受体的数量不超过10个；化合物的脂水分配系数的对数值(logP)在-2到5之间；化合物中可旋转键的数量不超过10个。简化后的四规则去掉了关于可旋转键的数量限制；三规则进一步去掉了对氢键受体数量的限制。上述原则只限于化合物经被动扩散机理的吸收。化合物的柔性不宜过强。否则会存在许多种构象 化合物不得含有重金属和反应
12、活性基团。,药代动力学性质,临床试验被终止淘汰的候选药物40%是由于药代动力学不合理造成的 决定药物能够穿越细胞膜并在胞浆中转运的性质是分子的化学结构，表现在分子量，离解常数，亲脂性，极性表面积，以及形成氢键的数目等 药物的代谢转化主要在肝脏中发生。将细胞色素P450 2D6和3A4催化中心的三维结构作为药效团，可用于预测未知化合物的代谢命运。通过分析化合物的三维结构与半衰期的相关性，可以来预测未知物的代谢模式,毒性的预测,基于已有化合物的毒性和结构特征，经线性判别分析和多重回归分析得到的模型，可用来预测未知物的毒性。基于知识的专家系统(knowledge-based system)的软件如D
13、EREK，可批处理化合物的致癌性、致畸性、致突变性、刺激性、皮肤敏感性、急性毒性和神经毒等。另一个基于知识的专家系统是HazardExpert程序，通过输入化合物名称、给药途径、剂量和用药时程，程序可给出结果。,基于结构的设计,在受体结构信息已知的情况下，可根据结合部位的三维结构信息，用分子对接方法，对互补性好、评分高的化合物，可预计有较强的亲和力。若不知受体的三维结构，可根据药效团特征筛选虚拟库，并以不同程度的限制条件，“滤除”与药效团无相似性的分子。,知识产权的预测,化合物具备自主的知识产权和专利保护的前景，是开发决策的重要指标，筛选虚拟库和组合库时要剔除已被其它专利覆盖或有可能侵权的化合
14、物。所以，完备的化合物检索查新系统可确保化合物结构的新颖性。,基于生物大分子结构和作用机理设计先导物,合理药物设计 Rational drug design合理药物设计即以药物作用靶点的三维结构和生物化学作用机制为基础进行药物设计的方法Structure-based drug designMechanism-based drug design,Structure-based drug design,了解生物大分子（受体）的三维结构，特别是与配体分子形成的复合物的三维结构，是前提大分子与小分子的结合模式是基础多种方法并用数据库搜寻分子碎片连接从头构建,HIV protease,Complex o
15、f HIV protease and its inhibitor,ACE抑制剂,ACE的功能,羧肽酶A的作用模式,肽类抑制剂的结合模式,羧烷基脯氨酸,卡托普利,依那普利等,Mechanism-based drug design,GABA转氨酶抑制剂氨己烯酸酶的过渡态类似物抑制剂,GABA aminotransferase inhibitor-Vigabatrin,反义核苷酸Antisense oligonucleotides,反义寡核苷酸的分子大小是设计的重要环节1225范围，1520较佳反义核苷酸的类似物局部修饰（碱基杂环、硫代、甲基磷酸酯等）骨架类似物（PNA等）,Lead discove
16、ry and optimization,分子的相似性基于内源性配体分子的药物设计过渡态类似物肽模拟物生物电子等排置换类似物变换药物合成的中间体基于代谢转化,从内源性活性物质发现先导物,酶反应过程：酶抑制剂酶结构底物、过渡态、产物结构ACEI、COX-2、GABA-T、MAO抑制剂等抗代谢物：酶抑制剂，致死合成与受体作用过程：激动剂或拮抗剂受体结构配体结构肾上腺素能药物、胆碱能药物、甾体药物等,5羟色胺受体激动剂,脑内5-HT水平降低会引起偏头痛,变换结构以提高对5-HT1受体选择性激动活性,5-HT1激动剂舒马普坦（Sumatriptan）用于治疗偏头痛,3 先导化合物的优化,生物电子等排 B
17、ioisosterism类似物变化的一般方法前药软药大分子药物孪药,生物电子等排 Bioisosterism,1919,Langmuir，无机化学原子总数相同，电子总数相同，电子的排列状态相同的分子或原子团，叫做电子等排体 Isosteres，或译同电异素物同电异素物的物理性质有惊人的相似之处 N2CO,N2OCO2,NO3-CO32-,生物电子等排 Bioisosterism,1921,Hckle 1925,Grimm，有机化学 具有同数的价电子的分子或原子团，不论是否包含同数的原子或总数相同的电子，都叫做电子等排体1932,Erlenmeyer，药物化学原子团中只有边界电子 boundar
18、y electrons 或外围电子 outer electrons 的数目是决定电子等排体的条件用电子等排体性质相似的原理研究药理作用与化学结构的关系50 Friedman,生物电子等排 外围电子数目相同或排列相似，具有相同生物活性或拮抗生物活性的原子、基团或部分结构，即生物电子等排体,Friedmans Bioisosteres,I:F Cl Br I;OH SH SeH;NH2;CH3 II:O S Se Te;NH;CH2 III:N P As Sb Bi;CH IV:C Si N+P+As+Sb+(S+)V:-CH=CH-S-O-NH-(in aromatic ring),生物电子等排
19、 Bioisosterism,70 Burger classical isosteres nonclassical isosteres,1.Univalent atoms and groupsa.CH3 NH2 OH Fb.Cl PH2 SHc.Br i-Prd.I t-Bu2.Bivalent atoms and groupsa.-CH2-NH-O-S-Se-COCH2R-CONHR-CO2R-COSR3.Trivalent atoms and groupsa.-CH=-N=b.-P=-As=4.Tetravalent atomsa.CSi b.=C=N+=P+=5.Ring equival
20、entsa.-CH=CH-S-b.-CH=-N=c.-O-S-CH2-NH-,Classical Isosteres,nonclassical isosteres,1.Hydroxy group OH NHCOR NHSO2R CH2OH NHCONH2 NHCN CH(CN)22.HalogenF Cl Br I CF3 CN N(CN)2 C(CN)33.Ether-O-S-4.Carbonyl group,nonclassical isosteres,5.Carboxylic acid group6.Thiourea7.Spacer group,nonclassical isostere
21、s,8.Catechol9.Pyridine10.Hydrogen,类似物变化的一般方法,剖裂物同系物引入烯键合环和开环大基团的引入、去除或置换改变基团的电性生物电子等排孪药,A-(CH2)n-B 彼此互为同系物 同系物的理化性质及生物活性的变化无统一规律 递变 gradation 交替 alternation 翻转 inversion,同系物变换,a,b,c,d,e,a.溶解度 mol106/l,b.对伤寒杆菌的毒性 浓度倒数 l/mol106,c.降低水表面张力 至50达因/cm2的 浓度 mol106/l,d.25C时蒸汽压 mm104,e.水/棉子油中的 分配系数103,正第一醇,合环
22、和开环,合环使构象固定，影响药效学性质药效不变药效增强药效降低产生新药效活性构象的研究改变药动学性质，可用于设计前药,合环和开环,作用增强,大基团的引入、去除或置换,引入大基团往往造成生物活性很大变化,甚至造成作用翻转在易变结构附近引入障碍基团，可稳定易变部位将稳定基团换以易变基团，可使作用限于局部或迅速代谢失活，减轻副作用引入极性或离子性基团，可限制药物分布,改变基团的电性,诱导效应:由于元素电负性的不同，分子内电荷沿着单键移动所产生的静电引力共轭效应:分子中存在的共轭或p共轭，由于电子的离域化而导致电荷的流动,负诱导效应的吸电子性强弱顺序-NH3+,-NR3+,-NO2,-CN,-COOH
23、,-COOR,-CHO,-COR,-F,-Cl,-Br,-OH,-OR,-SH,-SR,-CH=CH2,-CR=CR2,-CCH正诱导效应的推电子性强弱顺序-CH3,-CH2R,-CHR2,-CR3,-COO-,诱导效应（+I/-I）Inductive effect,共轭效应（+R/-R）Resonance Effect,同时具有-R和-I的基团-NO2,-CN,-CHO,-COR,-COOH,-COOR,-CONH2,-CF3同时具有+R和+I的基团-O-,-S-,-CH3,-CR3同时具有+R和-I的基团-F,-Cl,-Br,-I,-OH,-OR,-OCOR,-SH,-SR,-NH2,-N
24、R2,-NHCOR,孪药 Twin drugs,拼合原理 Association principle药理作用的类型拼合结构的专属性有效剂量拼合的方式孪药 两个相同的或不同的先导物或药物经共价键连接，缀合成新的分子，称作孪药。,双分子孪药,基于生物转化发现先导物,磺胺的发现,前药的概念,前药（prodrug）泛指一类体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用，释出活性物质而发挥药理作用的化合物。生物前体（bioprecursor）载体连接前药（carrier-linked prodrug）前药特指将活性药物（原药）与某种化学基团、片段或分子（或称暂时转运基团）经共价键连接，生成的新化学实体。,前
25、药概念的提出,Albert,A.(1958)Chemical aspects of selective toxicity.Nature(London)1958;182:421-423.提出前药概念，描述经过生物转化后才显示出药理作用的任何化合物Harper,N.J.Drug latentiation.J.Med.Pharm.Chem.1959;1:467-500.提出药效潜伏化概念，通过对生物活性化合物的化学修饰形成新的化合物，后者在体内酶的作用下释放出母体化合物而发挥作用。,生物前体（bioprecursor）,非甾抗炎药舒林酸（sulindac）的还原性生物活化,载体连接前药,口服氨苄西林
26、前药,氨苄西林的口服吸收率为40，其前药几乎可以定量吸收（9899%）前药在血液中释放氨苄西林的速度快（不 超过15 min）巴氨西林释放出的载体是体内存在的物质，所以巴氨西林的耐受性比匹氨西林更好口服巴氨西林后与肌注等摩尔氨苄西林的血药浓度相当前药用量（0.8-1.0g/d）比氨苄西林用量（2.0g/d）少得多匹氨西林和巴氨西林在体外无抗菌活性，只有在体内释放出氨苄西林后才表现出活性,前药的特征,原药与载体一般以共价键连接前药可在体内断裂形成原药，为可逆性或生物可逆性药物前药应无活性或活性低于原药前药与载体分子应无毒性前药在体内产生原药的速率应是快速动力学过程，以保障原药在作用部位快速释放，
27、有足够的药物浓度，并应尽量减低前药的直接代谢。,制备前药的一般方法,醇类：酯、缩醛或缩酮 羧酸类：酯、伯酰胺、酸酐 胺类：酰胺、亚胺、偶氮 脒类：氨基甲酸酯 羰基类：缩醛或缩酮、噁唑啉、噻唑啉、亚胺、肟,前药的应用,增加脂溶性以改善吸收和分布 提高作用部位特异性 提高化学稳定性 消除不适宜的制剂性质 延长作用时间 增加水溶性,提高作用部位特异性,部位指向性药物输送 Site-directed drug delivery 能增加或选择性转运原药到达作用部位的前药部位特异性药物释放 Site-specific drug release 虽然全身分布，但只在靶器官才产生作用的前药,Site-dire
28、cted drug delivery,异丙酰肼中酰基对选择性转运的影响,Site-directed drug delivery,由于胆酸药物复合体可被胆酸转运系统识别，故胆酸可用于肝脏特异性靶向给药,Site-specific drug release,细菌,大肠抗炎,Site-specific drug release,三节前药 Tripartate prodrug,Carrier,Linker,Drug,enzyme,Carrier,Linker,Drug,+,spontaneously,Linker,Drug,+,协同前药 Mutual prodrug,大分子药物载体系统聚合物前药,Po
29、lymer chain,Solubilizer,Spacer,Drug,Homingdevice,大分子药物载体系统聚合物前药,抗体导向酶催化前药Antibody-Directed Enzyme Prodrug Therapy,ADEPT,Target 表面抗原,单克隆抗体 酶,前药,原药,软药 Soft drug,软药是指一类本身有治疗效用或生物活性的化学实体，当在体内起作用后，经预料的和可控的、通常为一步反应的代谢作用，转变成无活性和无毒性的化合物。硬药的软性类似物以无活性代谢物为线索设计软药,软药 Soft drug,与已知硬药的结构很相似在非必须结构部位有易变结构主要或唯一的代谢途径是可预知的通过结构修饰可以调控代谢速率代谢产物的毒性和活性极低只需简单的代谢反应，不需P450参与的酶促过程,硬药的软性类似物,氯化十六烷基吡啶鎓抗真菌药LD50=103 mg/kg,Soft analogLD50=4110 mg/kg,硬药的软性类似物,药物制剂创新新药,一般属于新药分类3类。特点：短平快项目。如：紫杉醇注射液脂质体 两性霉素B注射液脂质体、微乳等 干扰素注射液PEG化的干扰素,要 求,掌握药物设计领域的基本概念及原理，并能举例加以说明 掌握先导化合物的发现及其优化的主要途径和方法，并能举例加以说明和运用 了解新药研发的过程及其特点,
