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1、Chapter 18,抗 精 神 失 常 药 antipsychotic drugs,精神障碍袭向现代人,全球有近四分之一，我国亦有10%的人受到失眠,抑郁症,精神分裂症的困扰,精神病分类（了解）精神病病因（了解）抗精神病药物,脑内DA神经元功能亢进脑内5-HT能系统功能的缺损脑内GABA神经元的退变脑内NA功能不足新近提出的兴奋性氨基酸系统功能低下等,迄今为止，只有脑内DA系统功能亢进学说比较成熟，得到认可。,化学结构,吩噻嗪类-氯丙嗪(重点)丁酰苯类硫杂蒽类其他类,分类,精神失常(psychiatric disorders)是由多种原因引起的精神活动障碍，表现为情感、思维和行为异常。,精神
2、活动失调，情感、思维和行为与外界不协调。,情绪高涨，联想迅捷，动作增多,情绪低落，反应迟钝，动作减少，悲观厌世，还有自杀倾向,神经衰弱和癔病，焦虑不安,抗精神病药,抗躁狂药,抗抑郁药,抗焦虑药,型:阳性症状为主（幻觉、妄想）型阴性症状为主（情感淡漠，主动性缺乏）,与精神、情感、行为有关的部位,黒质纹状体通路（所含DA占全脑含量70%以上）,是锥体外系运动功能的高级中枢。DA帕金森病（帕金森综合症）DA不自主运动（手足徐动症、舞蹈病）,脑内dopamine能神经通路,中脑边缘通路 及中脑皮质通路,结节漏斗通路,与内分泌活动、体温调节有关。,精神病主要是由这两条神经通过的DA能神经功能亢进所致,抗
3、精神病药阻断这两条通路的DA受体而产生效应的。,脑内DA受体及其亚型,已证实脑内存在5种DA 亚型受体 D1、D2、D3、D4、D5,D1样受体（D1-like receptors）D1、D5亚型D2样受体（D2-like receptors）D2、D3、D4亚型,脑内DA神经通路主要存在D2样受体D4 亚型受体特异性地存在于中脑-皮质和中脑-边缘DA通路新近报道，尸检结果发现精神分裂症患者脑内D4 亚型受体 上调高达600%，表明D4 亚型受体与精神分裂症的发生和 发展密切相关目前仅发现氯氮平对其具有高亲和力，这是十分有意义的 发现结节-漏斗通路主要存在D2样受体中的D2 亚型。,抗精神病药
4、阻断D2样受体产生抗精神病作用,D1、D5、D2、D3、D4,DA-R,D1样受体,D2样受体,脑内DA神经通路（D2、D3、D4）,中脑-皮质中脑-边缘,结节-漏斗,吩噻嗪类 phenothiazines,氯丙嗪 chloropromazine,奋乃静 perphenazine,氯丙嗪(冬眠灵)chloropromazine,wintermin,体内过程(了解)作用机制(熟悉)药理作用(掌握)临床应用(掌握)不良反应(掌握),口服吸收不规则（食物及药物影响其吸收），静 脉给药易致血栓性静脉炎，宜深部肌肉注射。个体差异大，应注意剂量的个体化。体内分布广，脑内浓度可达血浆浓度的10倍药物在体内消
5、除随年龄递减，老年患者应减量。,【体内过程】（了解）,主要通过阻断中枢D2发挥作用-中枢作用,【作用机制】(熟悉),中脑-边缘通路中脑-皮质通路,黑质-纹状体通路,结节-漏斗通路,抗精神病,锥体外系,内分泌系统,Block外周 和 M-R,植物神经系统,延髓催吐化学感受区D2受体,直接抑制,-外周作用,中枢的多巴胺神经通路的D2受体,Block D2R,Block D2R,Block D2R,Block,镇吐作用,延脑呕吐中枢体温调节中枢,体温调节,中枢作用,【药理作用】(掌握),安定、镇静,中枢作用 中枢抑制作用,特点,出现快，但易形成耐受性,正常人及精神病患者均有效,镇静安定,迅速消除兴奋
6、躁动,抗精神病作用,抗幻觉、妄想,特点,出现慢(6周6月才充分显示)，不易形成耐受性无根治作用,中脑-边缘通路中脑-皮质通路,阻断D2R,大剂量不引起麻醉无后遗效应,强,选择性.,胆碱能神经功能相对亢进,2.对锥体外系的影响,黑质-纹状体通路,D2R敏感性增加（受体增敏）,帕金森氏综合征,迟发性运动障碍,肌张力增高的症状,阻断D2R,急性肌张力障碍,静坐不能,中老年,青少年,青壮年,随意运动,黑质,纹状体,+,GABA,DA,ACh,DA,ACh,DA,ACh,Normal,脊髓前角运动神经元,3.镇吐作用,较强，但对前庭刺激所致的呕吐无效,直接抑制延脑呕吐中枢,4.体温调节,对发热者及正常人
7、均有降温作用。降温作用随环境温度的改变而改变。,直接抑制体温调节中枢,体温下降,阻断D2受体,延脑催吐化学感受区,小剂量,大剂量,2、阻断M受体(弱)口干、便秘、视力模糊等。,（二）植物神经系统,1、阻断受体(强),血管扩张血压下降翻转Adr的升压效应大剂量体位性低血压,ADR多，反射性心率且易耐受,不用作降压药,治疗氯丙嗪低血压NA,FSH,LH,ACTH,生长素,催乳素抑制因子,FSH释放因子LH释放因子ACTH释放素,促生长激素,催乳素,乳房肿大泌乳,排卵延迟闭经等,肾上腺皮质功能不全(GCS),生长迟缓,表现,垂体,下丘脑,（三）对中枢性内分泌机能影响,阻断D2R,乳腺增生乳腺癌,慎用
8、或禁用,氯丙嗪,试用于巨人症,结节-漏斗通路,儿童,1、精神分裂症型精神分裂症（精神运动性兴奋和幻觉妄想为主）急性期效果好，慢性精神分裂症疗效差，且无根治作用型（情感淡漠、主动性缺乏）无效，甚至加重。其它精神病伴有的兴奋、躁动、紧张、幻觉和妄想、症状性精神病 兴奋、躁动、幻觉、妄想等症状的效果亦较好。器质性精神病 如脑动脉硬化、感染中毒性精神病等精神病 条件：小剂量，且症状控制后须停药。,【临床应用】(掌握),（1）低温麻醉：氯丙嗪物理降温（冰袋、冰浴）用于心脑手术，保护重要脏器,止呕及治疗顽固性呃逆,药物中毒疾病,1）呕吐,效果好，但对晕动症所致呕吐无效,2）顽固性呃逆,低温麻醉及人工冬眠,
9、（2）人工冬眠,适应症：严重创伤、感染性休克、高热惊厥、中枢性高热及甲状腺危象等辅助治疗,冬眠合剂的组成：氯丙嗪异丙嗪度冷丁,如强心苷、吗啡、四环素等,尿毒症、癌症、放射病等,体温,氯丙嗪度冷丁异丙嗪,中枢抑制作用,深睡基础代谢组织耗氧量,有利于危重患者度过缺氧、缺能阶段为进行其他抢救措施赢得时间,植物N 传导阻滞,对缺O2的耐受力,对伤害性刺激的反应性,常见不良反应,锥体外系反应,过敏反应,急性中毒反应,精神异常,惊厥或癫痫,Adverse reaction,1、常见不良反应,中枢抑制症状 嗜睡、淡漠、无力,阻断M受体：口干、便秘、视物模糊阻断受体：体位性低血压,内分泌系统 乳房肿大、闭经、
10、生长减慢,植物神经系统,局部刺激症状 静脉注射可致血栓性静脉炎,宜深部肌肉注射,?,2、锥体外系反应,帕金森综合征,急性肌张力障碍,静坐不能,氯丙嗪阻断D2受体,黑质纹状体通路,Ach能N元,DA能N元,兴奋性递质,抑制性递质,调节肌张力，协助随意运动,Ach能N元占优势,肌张力,肌张力，肌震颤，动作迟缓，流涎,（中老年多见）,坐立不安，反复俳徊,强迫性张口，伸舌，斜颈及呼吸吞咽困难,（中青年多见）,（青少年多见）,阻断黑质 纹状体通路D2受体,2、锥体外系反应,迟发性运动障碍（tardive dyskinsia),(表现为不自主口-面部刻板动作),?,机制：阻断了DA受体 DA受体数目上调+
11、反馈性促进突触前膜DA释放增多 DA功能增强,手足徐动症和舞蹈性病变口-舌-颊三联症：吸吮、舐舌、咀嚼,不能用中枢抗胆碱药对抗。,氯氮平,部分患者长期用药后还可引起一种特殊而持久的运动障碍,3、急性中毒反应,洗胃、对症处理、中枢兴奋药氯酯醒、严重者进行血透,昏睡、血压下降至休克，心肌损害，心电图异常。昏迷至死。,其它 精神失常；惊厥与癫痫；过敏反应等,氯氮平（clozapine）,苯二氮卓类，P163,特异性阻断中脑皮质，中脑边缘系统的DA受体D4亚型，也可阻断5-HT受体。,不良反应：粒细胞缺乏 几无锥体外系反应,对I型及II型精神分裂征均有效，部分地区已做为首选药，也用于氯丙嗪所致的迟发性动动障碍。,掌握内容:氯丙嗪药理作用(包括作用机理)、临床应用及主要不良反应。巧记:“三个受体四条通路，三大系统有作用。锥体外系反应多，人工冬眠精神病”熟悉内容:氯丙嗪的体内过程，急性中毒的表现。了解内容:精神失常的表现及病因，氯氮平的作用特点,Key points,
