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1、卡培他滨合成工艺研究学生姓名 王建鑫班 级 化药30902专业名称 化学制药系部名称 制药工程系 指导教师 张之东 提交日期 答辩日期 河北化工医药职业技术学院年 月目录摘要. .1第一章 前言. . .21.1癌症的现状. .21.2抗癌药物及其分类. .21.3抗癌药卡培他宾.第二章 卡培他宾的合成路线选择.2.1卡培他宾的命名及结构.2.2卡培他宾的合成路线.2.3 5一去氧一1，2，3一三一O一乙酞基一D一核糖的合成路线.第三章 合成工艺研究3.1合成工艺研究.3.2 5一去氧一1，2，3一三一O一乙酞基一D一核糖的合成工艺研究.第四章 实验部分.第五章 结论.第六章 参考文献.第七章
2、 致谢.摘要本文对癌症的现状，抗癌药物的分类及作用机制进行了概述，并对卡培他宾的国内外研究最新进展情况进行了详细的综述。通过对文献报道的4条合成卡培他宾的工艺路线进行比较和分析，选择其中的两条路线进行了详细的工艺研究，最终确定了一条最佳的合成路线。对中间体5-去氧-1，2，3-三-O-乙酰基-D-核糖(5)的合成进行了研究，在打通了文献报道的三条合成路线的基础上，自行设计并打通了一条新路线。通过对这四条合成路线的工艺考察，确定了一条最佳合成路线，即以D-核糖为起始原料，通过缩醛保护、对甲苯磺酰化、溴代、氢化脱卤、脱保护和乙酰化6步反应得到中间体5-去氧-1，2，3-三-O-乙酰基-D-核糖。关
3、键词:卡培他宾，抗癌，5-去氧-1，2，3-三-O-乙酰基-D-核糖，合成工艺第一章 前言1.1癌症的现状恶性肿瘤(malignancy)，亦称为癌症，是一种人体细胞的异常而且无限制的增生，增殖迅速，能侵入周围组织(转移)，潜在的危险性大4。它有两个最主要的特点:(1)细胞生长失控。细胞生长失控是癌症最基本的生物学特性。正常细胞一旦转变成癌细胞就获得了强大的生长繁殖能力，可以无限制地增生，吸收和消耗人体营养，引起”恶液质”，直到人体死亡。(2)癌细胞转移。癌细胞转移是癌症的重要生物学特征。大多数癌症对机体造成的损害都不是局限性的，癌细胞会脱离原发病灶，通过各种方式，到达其它组织和器官，继续生长
4、，转移癌是造成大多数癌症患者病情恶化直至死亡的主要原因。每克肿瘤组织每天约可以释放300万个癌细胞进入血液;虽然其中绝大部分被人体清除，但仍有万分之一的癌细胞被输送到全身各处并隐藏起来。据统计，60%以上的患者在初次确诊为癌症的时候就已经发现有转移;在美国，每年新诊断的80万癌症患者中有50万存在癌细胞转移据WHO统计，在全世界50多亿人口中平均每年死于癌症的患者达690万人，新发病例为870万例，且数字还在逐年增加。国内情况也基本如此，近20年间癌症在死因中的构成比已由12.6%升至17.9%。美国癌症学会发布的一份报告显示，2007年全球总计有约760万人死于各类癌症，而新确诊的各类癌症患
5、者将超过1200万人。在美国癌症学会2007年全球癌症情况和数字分析报告中，重点分析了癌症在发达国家和发展中国家的不同发病类型、发病原因等。报告称，胃癌、肺癌和肝癌是发展中国家男性癌症中最常见的三大类型;乳腺癌、宫颈癌和胃癌是发展中国家女性癌症中最常见的三大癌症。在发达国家，男性中最常见的三类癌症是前列腺癌、肺癌和结肠直肠癌，女性中最常见的是乳腺癌、结肠直肠癌和肺癌。报告中的数据来源于世界卫生组织下属的“国际癌症研究机构”。1.2抗癌药物及其分类自20世纪40年代氮芥用于治疗恶性淋巴瘤后，几十年来化学治疗已经有了很大的进展，己由单一的化学治疗进入了联合化疗和综合化疗的阶段，并且能成功的治疗病人
6、或明显延长病人的生命，因此抗癌药物在癌症的治疗中占有越来越重要的地位。此外在对癌症的研究中，癌症特性研究和分子生物学、细胞生物学方面的研究进展，为抗癌药物的研究提供了新的方向和新的作用靶点，相继产生了一批具有新颖化学结构或独特作用机制的药物;细胞增殖动力学的研究，可根据细胞周期中不同时期对药物敏感性不同，为临床上采用联合用药和设计合理的治疗方案提供了依据。另外，其他学科的发展，也为癌症的药物治疗带来积极的影响4。抗癌药物可以大致分为六类:抗生素类、植物来源药物、激素类药物、烷化剂、抗代谢药物和其他抗癌药物。1.2.1抗生素类有许多抗生素具有明显的细胞毒作用，它们对一些癌症具有很好的疗效。这些药
7、物包括放线菌素D、蒽环类抗生素(柔红霉素和多柔比星)和博莱霉素等。除完全由人工合成的米托蒽酮外本类药物多由生物发酵得到。例如放线菌素D(Dactinomycin)、博莱霉素(Bleomycin)和蒽环类抗生素如:丝裂霉素(MmtomyeinC)结构如下: 1.2.2植物来源药物这些化合物可使细胞分裂停止于分裂中期，抑制微管的装配，也可使有丝分裂纺锤体不形成。他们可以抑制核酸和蛋白质的合成。例如长春碱(vinblastine，VLB)和长春新碱(vincristin，VCR)为从长春科植物(vinca rosea)中分离得到的生物碱结构如下:1.2.3激素类药物激素类药物可成功的用于治疗癌症。恶
8、性肿瘤既可依赖于激素，也可能是对激素敏感。激素依赖性恶性肿瘤在缺少激素作用下可退化，因此，使用药物可以阻碍甚至是防止激素依赖性恶性肿瘤的生长。激素敏感性肿瘤在使用一定的激素后，可退化或停止生长。主要的激素敏感癌症为乳腺癌、前列腺癌、淋巴癌以及其他一些癌症。可抑制人体癌症的激素类药物为昌类，包括雄激素、雌激素、孕激素及肾上腺皮质激素，其中只有糖皮质激素用于临床。而且，不能使用可的松和氢化可的松治疗癌症，只能使用泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼松和地塞米松。尽管糖皮质激素对淋巴细胞具有细胞毒作用，但激素类药物不能治愈癌症，只能起到缓解作用。需特别提到的是泼尼松，它可与其他药物合用，用于治疗淋巴瘤和一些白血
9、病。甾类药物确切的作用机制还不完全清楚。其分类可根据激素的种类不同分为雄激素类如睾酮(Testosterone);雌激素类如雌酮(Theelin);孕激素类如羟基黄体酮己酸脂(HydroxyprogesteroneCaproate)和非甾类激素药物如氟他胺(Flutanude)等，其结构如下:1.2.4烷化剂烷化剂是一类非常活泼的化合物，它可与细胞内含有氨基、羟基、琉基及含氮杂环的大分子的亲核部位作用，形成共价键。化合物不仅能通过烷基化而引起细胞毒作用，也能产生开环及错误的碱基配对，这可导致错误地从DNA读取遗传信息，并进一步进入复制和有丝分裂过程，最终导致细胞的凋亡。双功能烷化剂可能在DNA
10、中形成中间链，引起两条DNA链的交联，因此其细胞毒性较单功能基的烷化剂大。烷化剂可分为氮芥衍生物如环磷酰胺(Cyclophosphamide)、乙撑亚胺衍生物如塞替派(Thiotepa)、亚硝基脉类如雷莫司汀(Ranimustine)等其结构如下：1.2.5其他抗癌药物由于作用机制或特殊的化学结构，这些药物很难归属于典型的抗肿瘤药物分类的各节中，因此将它们归属于其他类，如安丫陡(Amsacrine)、丙卡巴肼(Procarbazine)和米托蒽琨(Mitoxantrone)等其结构如下:1.2.6抗代谢药物这类药物又称为抗代谢抗肿瘤药(antimetaboliteantitumoragents
11、)。它们通过抑制DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷途径，从而抑制癌细胞的生存和复制所必需的代谢物途径，最终导致癌细胞死亡。抗代谢物的结构与代谢物很相似，且大多数抗代谢物是将代谢物的结构做细微的改变而得到的。抗代谢药物在癌症的化学治疗上占有较大的比重，约为40%左右。目前尚未发现癌细胞有独特的代谢途径，由于正常细胞与癌细胞之间生长分数存在差别，所以抗代谢药物能够杀死癌细胞而不影响正常的细胞，但其选择性也较小，对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道黏膜等也呈现毒性。核苷类似物(nucleosideanalogue，NA)是一类重要的抗癌化疗剂，包括各种嘌呤和嘧啶核苷的衍生物，核苷类似物家族主
12、要通过干扰癌细胞的DNA合成和DNA合成中需要的嘌呤、嘧啶、嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的合成，从而抑制了癌细胞的复制和存活中必不可少的代谢途径，还能以细胞内的酶、核酸为作用靶点而产生细胞毒性。近年来，随着对核苷转移子、核苷代谢过程中的酶以及核苷的抗癌机制的不断深入的研究，核苷类抗癌化疗剂取得了很大进展。利用前药原理(Principles of Predrugs)对核苷类似物的结构进行修饰是提高核苷类似物抗癌活性的重要途径。核苷抗癌药物主要是嘌呤和嘧啶核苷的类似物以及叶酸拮抗物，嘌呤核苷类似物如硫鸟嘌呤(thioguanine，6-TG)，喷司他丁(pentostatin)，硫唑嘌呤(azathio
13、prine，依木兰，6-AP)它们主要用于治疗白血病等血液癌症。嘧啶核苷类似物中如加洛他滨(galocitabine)，卡培他宾 (capecitabine)，阿糖胞苷(cytarabine)，广泛用于实体瘤直肠癌、头颈部癌、乳腺癌、结肠癌和胃癌的治疗，其结构如下:通过对核苷类似物的结构改造，新的核苷类似物抗癌剂层出不穷，相应的抗癌机制以及构效关系的研究也在不断深入，同时又指导了新的核苷类抗癌药物活性化合物的寻找，这使得核苷类抗癌药在抗癌化疗方面占有重要的地位。由于抗代谢药物的作用位点各异，一般无交叉耐药性。1.3抗癌药物卡培他宾2005年6月巧日，罗氏公司宣布，美国FDA已经批准了该公司的希
14、罗达(Xeloda，卡培他宾)，用于DukesC直肠癌(己经扩散到淋巴结的癌症)的辅助治疗。2006年7月21日欧洲药品局通知罗氏公司，已接受有关口服癌症药物希罗达(Xeloda)与另一种化疗方法(顺铂cisplatin)联合用于新适用症晚期胃癌的申请。1.3.1卡培他宾的研发史纵观人们对5-氟尿嘧啶的改造过程，就是卡培他宾的研发史，在对各种嘧啶碱基的研究中发现，尿嘧啶渗入肿瘤组织的速度较其他嘧啶快。根据生物电子等排概念，以卤原子代替氢原子合成的卤代尿嘧啶衍生物中，以氟尿嘧啶(fluorouracll，5Fu)的抗肿瘤作用最好。用氟原子取代尿嘧啶中的氢原子后，由于氟的原子半径和氢的原子半径相近
15、，氟化物的体积与原化合物几乎相等。在代谢过程中不易分解，分子水平代替正常代谢物。5Fu及其衍生物在体内首先转变成氟尿嘧啶脱氧核苷酸(FUDRP)，与胸腺酸合成酶(thymidylate synthetase，TS)结合，再与辅酶5，10-次甲基四氢叶酸作用，由于碳-氟键稳定，导致不能有效地合成胸腺嘧啶脱氧核苷酸(TDRP)，使酶(TS)失活。从而抑制DNA的合成，使癌细胞死亡。5-Fu是抗实体瘤最常用的抗癌试剂之一，例如通过单独使用或和甲酰四氢叶酸，氨甲叶酸等药物联用来治疗乳腺癌，直肠癌和肺癌。由于5-Fu的血浆半衰期较短，5-Fu试剂需要持续给药，即使在与其他生物毒素或其他抗癌药物的联合使用
16、中也需要持续给药。5-Fu对癌细胞和正常细胞的选择性不是很好，而且在其治疗中表现出了强烈的骨髓，肠道，中枢神经系统和皮肤毒性。出于对癌细胞的选择性、药效以及安全性等方面的考虑，5-Fu仍有待改良。5-Fu毒性较大，可引起严重的消化道反应和骨髓抑制等副作用。为了降低毒性，提高疗效，药物化学家们曾研制了大量的5-Fu衍生物，如:替加氟(tegafur)、卡莫氟(carmofur)、氟铁龙(doxiuridine，5-DFUR)这些药物都是由日本公司开发用于改善5-Fu毒副作用的，并在一些国家已经应用于临床。氟铁龙(5-DFuR)虽然较前两个药物及5-Fu的毒副作用低，但在对癌细胞的选择性、药效以及
17、安全性方面，氟铁龙仍有待改良3。虽然癌细胞中较富集的嘧啶核苷磷酸化酶(PyNPase)可以将5-DFUR选择性的转化成为5-Fu，但在人的肠道中胸苷磷酸化酶(dThdPase)3，5，6也可以将5-DFUR代谢为5-Fu。为了增强氟铁龙的药效以及安全性，一种新的N-4氧化胞羰酰化胞嘧啶类抗癌药物卡培他宾(5-脱氧-5-氟-N4- (戊氧基)羰基 -胞(嘧啶核)苷)问世了。与5-DFUR相比卡培他宾的选择性和安全性更高。它通过在肝脏和癌细胞中浓度较高的三个酶:羧酸脂酶，胞嘧啶脱氨基酶，胸苷磷酸化酶(dThdPase)代谢为中间体脱氧氟胞普5-DFC和5，-DFUR，最终释放出5-Fu20，而且由
18、于卡培他宾并不是二氢嘧啶脱氢酶(diliydropyrimidine dehydrogenase.DPD)的底物，所以与以往的嗜陡类抗癌药物不同，卡培他宾可以通过口服给药，而以往的嘧啶类抗癌药物只能通过注射给药。1.3.2抗癌药物卡培他宾的代谢过程 Scheme1.1显示了卡培他宾的代谢过程，它首先由肠粘膜吸收，经肝脏的羧酸脂酶代谢为5 -去氧-5-氟胞苷(5 -DFCR)然后经过胞嘧啶脱氨基酶转化为5-去氧-5-氟尿苷(5-DFUR)8，再选择性的将5-DFUR转运到癌细胞中，最终通过胸苷磷酸化酶(TP，dThdPase)转化为5-Fu。由于后两个酶在癌细胞中浓度较高，尤其在乳腺癌、胃癌、结
19、直肠癌中的浓度明显高于正常组织。因此，在癌细胞中可使更多的卡培他宾转化为5-Fu，而在正常组织中5-Fu的浓度较低，所以卡培他宾有较高抗癌活性，而全身毒副反应较低。我们发现在肿瘤细胞中胞嘧啶脱氨基酶和胸苷磷酸化酶的活性明显比任何的人类的正常细胞都要高。而且有报道表明这两个酶在分裂中的骨髓细胞中活性也很低，因此能保证这种转化在人的骨髓细胞中比较缓慢，进而可以使卡培他宾在抑制癌细胞的同时不会引起骨髓抑制这样的副作用。不止如此，而且5-DFCR的N-4基团的酰化产物也不是肠道组织中dThdPase酶的底物，这样卡培他宾在穿过肠粘膜时就不会引起肠毒性，正因为卡培他宾的上诉优点和特性使它成为了新一代脱颖
20、而出的抗癌药物。在药代动力学研究中，卡培他宾口服给药(po)比5-Fu给药(Pi)表现出对癌细胞更高的选择性。卡培他宾的毒性也要比口服(po)的5 -DFUR低。卡培他宾在各种结肠癌、胃癌和乳腺癌模型中都比5-DFUR和5-Fu呈现出更好的疗效。临床中，上诉结果也得到了有力的证实。卡培他宾的抗癌活性取决于癌细胞中胸苷磷酸化酶(dThdPase)的活性，以及胸苷磷酸化酶和二氢嘧啶脱氢酶(DPD)(DPD是将5-Fu在体内代谢为无活性物质的关键性限速酶，DPD活性的高低影响5-Fu在体内及瘤体内的浓度及抗肿瘤活性)的转化率。由scheme1.1可知卡培他宾经羧酸脂酶代谢为5-去氧-5-氟胞苷(5-
21、DFCR)，再经过胞嘧啶脱氨基酶转化为5-去氧-5-氟尿苷(5-DFUR)。在癌细胞中，一些炎症因子控制着dThdPase的表达从而控制着癌细胞对早DFUR的易受性。通常情况下，像x射线放射性疗法等方法可以升高dThdPase在癌细胞中的水平，我们可以通过增强dThdPase的方法提高药物对于癌细胞的选择性作用。例如据文献报道:卡培他宾与泰素蒂(Docetaxel)联合作用高于两药单独使用，这是因为泰素蒂可上调TP作用所致。此外两药作用机制不同，主要毒性互不交叉9。卡培他宾作为二线药物可用于治疗结肠癌，作为一线药物可用于治疗代谢型的结肠癌，乳腺癌，还可以作为一线或在鸡尾酒疗法中用于治疗乳腺癌。
22、卡培他宾的推荐剂量是每次口服1250mg，一天两次(早晚各一次)，服用两周后停药一周，即三周一循环。在临床中单独使用卡培他宾治疗尽管没有鸡尾酒疗法那样有效，但仍可以用于治疗那些无法忍受严重副作用和毒性的病人，例如一些老人，或有着其他重大疾病的病人，或希望用更方便、简单的方法来减缓他们的病痛的病人。而且作为口服药物，卡培他宾可以在家中服用，使其更容易被人接受。在美国，加拿大以及一些其他国家卡培他宾己经作为治疗代谢型乳腺癌的药物用于替代传统的铂和蒽环霉素类疗法。卡培他宾适用于紫杉醇和包括蒽环类药物化疗方案治疗无效的晚期原发性或转移性乳腺癌的进一步治疗，口服给药，使用方便。1.3.3卡培他宾的副作用
23、卡培他宾的副作用包括反胃，呕吐，腹泻，口腔炎以及普遍的手足综合症(HFS)。病人在服药时，其表现的主要副作用是在慢性计量下表现出来的手足综合症。连续使用卡培他宾是否增加手足综合征的发生率及加重手足综合征的严重程度，还有待进一步观察。其不良反应除了可逆性胃肠道反应，如腹泻、恶心、呕吐、腹痛、口炎外，近半数用药者可出现手足综合征，表现为:麻木、感觉迟钝、感觉异常、麻刺感、无痛感或疼痛感，皮肤肿胀或红斑，脱屑、水泡或严重的疼痛。少见下肢水肿，中性粒细胞减少、贫血。可停用卡培他宾，给予手指甲拔除，清洁创面，油纱外敷，并静滴抗生素抗感染治疗，持续2周后病变愈合，遗留有皮肤色素沉着、增厚、硬化，但严重手一
24、足综合征较为少见。也有报道l0称，加味补阳还五汤可以防治卡培他宾所致手足综合征。手足综合症可能系5-Fu经二氢吡啶脱氢酶(DDP)分解代谢，产生的代谢产物引起神经血管皮肤反应，其具体原因仍在研究中。为减少或减轻此反应，应注意观察，及早发现，通过调整剂量或停药，争取尽早缓解，对过敏性体质者应慎用。1.3.4卡培他宾的应用现状目前其适应症主要有结肠直肠癌辅助治疗:卡培他宾适用于DukesC期结肠癌患者根治术后的单药辅助治疗。卡培他宾治疗的无病生存率不亚于5-氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸(5-FU/LV)。虽然卡培他宾或联合化疗均不能延长总体生存率(OS)但己有证据表明联合化疗相比5-Fu/LV能够改善无
25、病生存率。医师在开具处方使用卡培他宾单药对DukeSC期结肠癌进行辅助治疗时，可考虑到这些结果。2006年该药的销售额约为9.71亿瑞士法郎(约8亿美元)，预计到2010年将达到17亿瑞士法郎。鉴于卡培他宾独特的治疗特点和广阔得市场前景，对其合成工艺做进一步得研究是十分必要的。第二章卡培他宾的合成路线选择2.1卡培他宾(Capecitabine，XelodaTM)的命名及结构药物商品名:希罗达(Xeloda)药品名:卡培他宾(Capeeitabine)化学名:5-Deoxy-5-fluoro-N4- (pentyloxycarbonyl)cytidine中文名:5-脱氧-5-氟-N4- (戊氧
26、基)羰基一胞(嘧啶核)苷化学结构式:2.2卡培他宾的合成路线路线一：Seheme2.2.1The reported synthetie route of Capecitabine路线一是首先对5-氟胞嘧啶的N-4位进行正戊氧羰酰化，然后再与5-去氧-1，2，3-三-O-乙酞基-D-核糖进行傅克反应，经氨解脱乙酰基后得到卡培他宾。从合成策略上讲，这条路线最为经济。路线二:Seheme2.2.2The reported synthetic route of Capecitabine路线二首先将5-氟胞嘧啶与5-去氧-1，2，3-三-O-乙酰基-D-核糖进行傅克反应，然后再对核苷的N-4位进行正戊氧
27、羰酰化，再经氨解脱乙酰基后得到卡培他宾，在合成策略上显然不如路线一合理。线路三：Scheme2.2.3The reported synthetic route of Capecitabine路线三首先将5-去氧核糖与5-氟胞嘧啶进行傅克反应，再选择性乙酰化核苷的2和3位羟基，再对核苷的N-4位进行正戊氧羰酰化后，最后经脱乙酰基化得到卡培他宾。路线三在合成步骤上并不比路线二少，且选择性乙酰化有一定难度，不仅如此未乙酰化的5-去氧核糖与5-氟胞嘧啶进行sllyl反应时亦不能保证得到较单一的构型的卡培他宾。有关具体的反应机理将在第三章中讨论。路线四：Scheme2.2.4The reported s
28、ynthetie route of Capecitabin路线四将未乙酰化的5-去氧核糖与5-氟胞嘧啶进行傅克反应，再对苷的2和3位羟基以及N-4位进行正戊氧羰酰化，最后选择性地脱去2和3位的正戊氧羰酰基得到卡培他宾。这条路线在合成步骤上比路线二少一步，但选择性脱去正正戊氧羰酰基有一定难度，而且与路线三有类似的缺陷，即未乙酰化的5-去氧核糖与5-氟胞嘧啶进行Silyl反应不能保证得到较单一的构型的产物。经过以上比较，本文对卡培他宾的合成路线一和路线二进行了工艺考察，其路线如下路线一:路线二：2.3 5一去氧一1，2，3一三一O一乙酰基一D一核糖的合成路线路线一：Scheme2.3.1 The
29、synthetic route of 5deoxy1，2，3tri一Oacetyl一ribofuranoside路线一为文献报道的合成路线20，以D-核糖为起始原料进过缩醛保护、对甲苯磺酰化、碘代、催化氢化脱碘、去保护和乙酰化的六步合成中间体(5)，这条路线的特点是收率高，是一条经典的5-去氧-1，2，3-三-O-乙酰基-D-核糖合成路线，但所用的碘代试剂为NaI.2H2O，价格较高，致使原料成本居高不下。路线二：Scheme2.3.2 The synthetie route of 5deoxy1，2，3triOacetylD ribofuranoside路线二将化合物(10)与甲基磺酰氯反应
30、后再进行碘代，再继续路线一中的反应步骤，得到化合物(5)，但所用的甲基磺酰氯价格昂贵，不如路线一经济，也没有避免昂贵的碘代试剂(NaI.2H2O)的使用，所以这条路线也缺乏实际意义，没有对其进行工艺考察。路线三：Scheme2.3.3 The synthetie route of 5deoxy1，2，3triOacetyl一D ribofuranoside路线三是将化合物(11)与LiBr.H2O反应，再催化氢化脱溴得到化合物(13)。与路线一相比路线三所用溴代试剂LiBrH2O比路线一中的碘代试剂NaI.2H2O价格便宜。从而降低了5-去氧-1，2，3-三-O-乙酰基-D-核糖的合成成本。本
31、文最终采用了这条路线作为5-去氧一1，2，3-三-O-乙酰基-D-核糖的合成方法并对其进行了优化 路线四：Scheme2.3.4 The synthetie route(16) of 5deoxy1，2，3tri一O一acetyl一ribofuranoside这条路线是在路线三的基础上通过对化合物(10)的5位羟基的直接溴代来缩短反应路以实现收率的提高。路线五：Seheme2.3.5 The synthetic route of 5deoxy1，2，3triO一acetyl一D ribofuranoside 路线五是一条自主设计并合成的路线，与路线三相同，这条路线是将化合物(11)与NaCl反
32、应，再通过脱氯得到化合物(13)。将昂贵的NaI2H2o用便宜易得的NaCl代替，从而降低5-去氧-1，2，3-三-O-乙酰基-D-核糖的成本。但由于氯的还原比碘和溴困难，还原试剂价格昂贵，反应条件苛刻，且反应收率不高，最终没有采用这条路线。路线六:Scheme2.3.6 The synthetie route of 5deoxy1，2，3triO一aeetyl一D ribofuranoside路线六的设想是想通过化合物(11)与NaH进行交换，直接得到化合物(13)，实现对D-核糖5位的去氧化。从而缩短反应的步骤，提高收率。但在实际操作中，所得到的产物为5位脱对甲苯磺酰基后的D-核糖，与设想
33、相差甚远。经过以上比较，本文对5-去氧-1，2，3-三-O-乙酰基-D-核糖合成路线一，路线三和路线五进行了工艺考察并对路线四和路线六进行了有益的讨论，路线一，路线三和路线五如下:路线一：路线三：路线五：第三章合成工艺研究3.1卡培他宾的合成工艺研究卡培他宾的合成路线据文献报道22一共有四条，但路线三和路线四显然不够经济，路线一和路线二比较有价值，本文对路线一和路线二进行了工艺研究，研究结果如下:3.1.1卡培他宾合成路线一的工艺研究路线一首先将5-氟胞嘧啶和氯甲酸正戊脂反应，再以无水四氯化锡为催化剂将其与5-去氧-1，2，3-三-O-乙酰基-D-核糖连接起来，脱乙酰基后得到目标化合物卡培他宾
34、。这个方法在实施中5-氟胞嘧啶在各种溶剂中的溶解度都很差，且在与氯甲酸正戊脂反应的过程中所得产物大部分是双酰化的产物即化合(17)(Mp:81一84)试图通过降低温度的方法来减少双酰化产物的比例(将反应温度降到-20)结果并不理想。本文采用相转移催化的方法解决了这一问题得到了单一的化合物(3)，并对其进行了工艺考察。本文考察了以二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，乙酸乙酷为有机相;K2CO2，NaHCO3，三乙胺为碱;TEBA，PEG400为相转移催化剂的反应的转化率情况，考察结果可见Table3.1。由Table3.1可见乙酸乙酷为有机相优于二氯甲烷，1，2-二氯乙烷;K2CO:为碱优于NaHCO3
35、，三乙胺;TEBA为相转移催化剂优于PEG40O。Table3.1中实验2，5，8为完全重复的实验，列入表中有利与对比。同时剧烈搅拌对于反应十分必要的，它可以直接影响到反应的产率。尽管如此仍不能把全部的5氟胞嘧啶反应掉，但我们可以通过简单的过滤来将不溶的5氟胞嘧啶回收回来继续套用，转化率可达到33.0%，收率可达到95.1%。在对化合物(3)进行硅醚化保护时，所用的硅醚化试剂不能过量，否则正戊氧羰酰基会被脱掉，反应后得到的是化合物(6)，所以应控制硅醚化试剂用量为1:0.5 。3.1.2卡培他宾合成路线二的工艺研究路线二以无水四氯化锡为催化剂将5氟胞嚓咤和5-去氧-1，2，3-三-O-乙酰基-
36、D-核糖连接起来，再对5-氟胞嘧啶的氨基正戊氧羰酰化，脱乙酰基后得到目标化合物卡培他宾。实验中发现在对其氨基正戊氧羰酰化过程中易形成双酰化副产化物，从TLC上检测所得比例接近1:1。其优势在于5-氟胞嘧啶和5-去氧-1，2，3-三-O-乙酰基-D-核糖连接起来后的产物可以通过重结晶的方法提纯，但与路线一相比优势不大，最终舍弃321 5-去氧-1，2，3-三-O-乙酰基-D-核糖路线一的合成工艺研究3.2.1.1 中间体1-O-甲基-2，3-O-亚异丙基-D-核糖的合成工艺研究由D-核糖到化合物(10)的过程并没有像经典的缩醛和缩酮保护那样采用严格的无水条件(即氯化氢甲醇溶液)，而采用了普通盐酸
37、产率为84%。本文考察了不同的酸对于反应的影响(Table3.2)。Table3.2可以看出对甲苯磺酸(TsOH)和盐酸甲醇与普通盐酸相比收率较低，盐酸甲醇由于用量稍大原料在加热的过程中会碳化，而普通盐酸即使过量，反应仍能正常进行，对甲苯磺酸价格比普通盐酸高，不够经济因此以普通盐酸做催化剂最为合适。在本论文中将文献20中的氯仿用较为廉价的二氯甲烷代替，二氯甲烷可以回收套用10次以上。3.2.1.2 中间体1-O-甲基-5-去氧-5-对甲苯磺酰基-2，3-O-亚异丙基-D-核糖的合成工艺研究重结晶采用丙酮/乙醇、丙酮/甲醇、丙酮/水、丙酮/甲醇/水这四种混合重结晶溶剂。对这四种混合重结晶溶剂对收
38、率的影响工艺考察如下(Table3.3)丙酮/水，丙酮/甲醇，丙酮/乙醇重结晶的效果依次升高，但产率依次下降，最终本文确定以丙酮/水/甲醇作为重结晶溶剂。我们曾考虑采用二氯甲烷为溶剂，用吡啶、三乙胺作为缚酸剂，但未得到化合物(11)，经过熔点测定(Mp:6466)所得物质与对甲苯磺酰氯的熔点相同，而最终放弃了此路线。3.2.1.3 中间体1-O-甲基-5-去氧-5-碘-2，3-O-亚异丙基-核糖的合成工艺研究根据文献报道20，2l，化合物(11)与NaI.2H2O和丁酮反应生成化合物(12)，我们曾尝试过用乙酸乙酷，丙酮代替丁酮作为溶剂，回流条件下反应，并以TLc检测反应终点。其结果如(Tab
39、le3.4)以丙酮为溶剂反应时间是丁酮的四倍，二者收率几乎相同。但由于丙酮的价格远远低于丁酮，本文中最后采用丙酮作为反应溶剂。3.2.1.4 中间体1-O-甲基-5-去氧-2，3-O-亚异丙基-D-核糖的合成工艺研究文献的报道20为以甲醇，Pd/c为溶剂为催化剂，三乙胺为缚酸剂对化合物(12)进行催化氢化。本文对两种规格Pd/C以及其用量进行了考察，结果如下(Table3.5):从Table3.5中我门可以看出5%或10%的Pd/C所得产品的收率几乎相同，二者对产物收率无明显差异，催化剂用量减半反应无法进行。反应回收所得的滤饼Pd/C用蒸馏水洗后回收套用到下次的还原中，结果发现回收的Pd/C在
40、下一次还原中基本己经失活.3.2.1.5 中间体5-去氧-D-核糖的合成工艺研究脱保护基的方法是用稀盐酸水溶液回流，这一步对于pH值的要求比较严格，酸度太高，反应时间过长产品都有可能碳化，蒸水的后处理曾试图用甲苯带水的方法但是产品碳化严重。反应2h之后根据文献2报道，用阳离子交换树脂将pH调到6.7，本文采用碳酸氢钠中和的方法，也可以得到最终产品，这一步对pH的调节要求比较精确，本文中采用精密pH试纸测量pH值。将水减压蒸干后用少量吡啶带水出去微量水分，由于醋酸酐遇水分解所以这一步要蒸的很干。3.2.1.6 中间体5-去氧-1，2，3-三-O-乙酰基-D-核糖的合成工艺研究 根据文献报道20这
41、一步采用吡啶为溶剂，醋酸酐为酰化试剂进行反应，脱保护和乙酰化的中收率可达到99%，本文按照文献方法的到的粗产品收率和文献报道相同，若想得到纯的5-去氧-1，2，3-三-O-乙酰基-D-核糖，可以通过蒸馏及多次萃取等后处理除去吡啶，再用异丙醚重结晶的方法得到满意的效果。3.2.2 5-去氧-1，2，3-三-O-乙酰基-D-核糖路线三的合成工艺研究3.2.2.1 中间体1-O-甲基-5-去氧-5-溴-2，3-O-亚异丙基-D-核糖的合成工艺研究文献37中的方法是用LiBrH2O为溴代试剂以丙酮为溶剂在100下回流反应2h，即加温加压反应;或四丁基溴化氨(TBAB)为溴代试剂在DMF中回流24h。本
42、文中将丙酮用乙酸乙脂替代以LiBr.H2O为溴代试剂进行反应得到了不错的效果。从Table3.6中我们可以看到，以LiBr.H2O为溴代试剂其收率最高。同时NaBr也能做为溴代试剂进行反应，而且NaBr比LiBr.H2O廉价，NaBr虽然也能置换掉反应物中的对甲苯磺酰基但需要较高的温度(在DMF中回流)，所得反应液为黑色，且后处理麻烦(后处理过程中首先将DMF减压蒸干，然后加入异丙醚过滤除去黑色杂质，滤液萃取除去残留的DMF和对甲苯磺酸钠，这一过程不能改变。如果先加入水再加入异丙醚萃取，黑色杂质会形成乳化层即使再过滤也无法除去，萃取基本宣告失败，产品颜色很深，要经过多次活性炭脱色才能基本合格，
43、同时由于乳化严重还使产率降低)且收率比LiBr.H2O低。LiBrH2O较昂贵但是收率较高，但后处理过程较为简单产品颜色好，溶剂便宜易得且比较环保。这一步中LiBrH2O用量和回流时间对收率的影响，本文用均匀设计的方法进行了考察。将投料比从1:1到1:7分为7个水平，将反应时间从13h到21h按两小时一个间隔分为7个水平，实验设计结果如下(Table3.7):其中1号实验大部分为未反应的原料产率为估算值，3号和4号将产品用TLC法检测后发现仍有部分原料残留。由均匀设计设计出的实验方案其计算结果达到了140%以上。由于均匀设计是基于数学考虑安排的实验，其结果可能和实际相差甚远。由实验结果中我们可
44、以直接挑选出2号实验结果为最优，其投料比为1:2，反应时l旬为19h，收率为98.8%。从3和4号的条件来看，3号投料比比2号大为1:3;4号投料比比2号大反应时间比2号短为17h，都仍有原料残留，可见19h为最低的反应时，从1号的条件来看，投料比为1:1，时间为13h，大部分未反应，可见2号实验条件收率较高，投料比较小，反应时间也较短且投料比小成本低。经过以上考察确定了以LiBr.H2O为溴代试剂，乙酸乙醋为溶剂，投料比为1:2回流反应19h为最佳反应条件，收率为98.8%。3.2.2.2 中间体1-O-甲基-5-去氧-2，3-O-亚异丙基-D-核糖的合成工艺研究对于溴的还原方法和路线一中的
45、碘的还原方法基本相同，只是碱采用了KOH作为缚酸剂，用三乙胺作为缚酸剂不反应，同时KOH强于NaOH，可能是钾离子穿透力较强的缘故。和路线一一样所用靶碳用过一次基本失活。化合物(16)与化合物(12)再TLC上有着很大的区别化合物(16)在254纳米处无紫外吸收，这给反应的监测带来了很大的麻烦，由于其原料和产物在液一质连用中响应值都不高，本文采用将其进一步脱保护后乙酞化再打谱的方式进行检测，也可将所得的产品与化合物(5)的熔点进行对照。3.2.3 5-去氧-1，2，3-三-O-乙酰基-D-核糖路线四的合成工艺研究3.2.3.1 中间体1-O-甲基-5-去氧-5-溴-2，3-O-亚异丙基-D-核
46、糖的合成工艺研究路线四是在路线三的基础上通过对D一核糖5位羟基的直接溴代缩短反应路线以实现收率的提高。但由于反应中需要用到三苯基嶙，其产物三苯氧嶙很难除去，残留的三苯氧嶙会使催化剂中毒，所以条路线并不可取。3.2.4 5-去氧-1，2，3-三-O-乙酰基-D-核糖路线五的合成工艺研究3.2.4.1 中间体1-O-甲基-5-去氧-5-氯-2，3-O-亚异丙基-D-核糖的合成工艺研究相对于路线三来说，路线五用Licl，TEBA，Nacl代替文献27中所用的四丁基氯化氨(TBAC)氯代试剂以DMF为溶剂，回流反应4到7h。我们可从Table3.8中以看到，以LiCl为氯代试剂其收率最高，但LICl、TBAC、TEBA和NaCl四者收率相差不大，由于NaCl价格远低于其他氯代试剂的价格，
