可定研究.doc

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1、瑞舒伐他汀(可定)中国上市会纪要 瑞舒伐他汀(可定)是他汀类药物家族的新成员,因其在诸多临床研究中表现出强有力的降脂作用,因此早已为诸多心血管及糖尿病领域专家所关注。2006年4月10日、12日和14日,阿斯利康制药有限公司研制的瑞舒伐他汀(可定)中国上市会分别在北京、广州和上海举行。会议分别由中国医学科学院阜外心血管病医院高润霖院士和北京大学人民医院胡大一教授、广州市第一人民医院李广镰教授和中南大学湘雅二院赵水平教授以及复旦大学附属中山医院诸骏仁教授和上海交通大学瑞金医院沈卫峰教授分别担任各地上市会主席。来自英国皇家医学院的Elizabeth Hughes院士,中国人民解放军总医院的叶平教授

2、和北京大学人民医院的陈红教授、中山医科大学附属一院董吁钢教授。以及上海市静安区中心医院黄仲义教授和上海交通大学瑞金医院陆国平教授分别作了发言,介绍了近年来血脂治疗的新进展,下面将上市会的主要内容呈现给广大读者。瑞舒伐他汀:以优异的效益/风险比强力促进LDL-C达标 叶平教授、赵水平教授和黄仲义教授分别介绍了瑞舒伐他汀强效降低LDL-C和甘油三酯,并适度升高HDL-C的调脂疗效,并阐述了大家所关注的药物安全性问题。瑞舒伐他汀:强效降低LDL-C,升高HDL-C 他汀类药物对3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)的半效抑制剂量(IC50)越小,药物活性就越大。瑞舒伐他汀的IC50仅为5.

3、4 nM,远低于氟伐他汀和普伐他汀(27.6 nM和44.1 nM,P0.001),也低于阿托伐他汀(8.2 nM),且其清除半衰期长达19小时,这可能是其持久发挥调脂作用的重要机制。因此,瑞舒伐他汀10 mg/d即可使患者LDL-C降低达46%(图1),并能使患者LDL-C达标率达82%(图2),此疗效远优于阿托伐他汀10 mg/d的疗效,更优于辛伐他汀和普伐他汀。此外,HDL-C是明确的心血管保护因素,瑞舒伐他汀可使患者HDL-C水平显著升高8%10%,且这种疗效也远优于现临床所用的其他调脂药。 由诸骏仁教授牵头的DICOVERY亚洲研究将入组的冠心病(或冠心病等危症)伴高胆固醇血症患者以

4、21的比例随机分入瑞舒伐他汀组(10 mg,qd,n=995)和阿托伐他汀组(10 mg,qd,n=487)。结果显示,治疗12周后,瑞舒伐他汀组患者LDL-C(65.8%对49.5%)和总胆固醇(TC,64%对49.7%)达到2003年欧洲控制目标患者的比率更高(P值均0.0001)。 高润霖教授等进行的中国注册研究也将入组患者以21的比例随机分入瑞舒伐他汀组(10 mg,qd,n=201)和阿托伐他汀组(10 mg,qd,n=103)。治疗12周后,瑞舒伐他汀组患者的LDL-C水平降低幅度远大于阿托伐他汀组(-45.6%对-39%,P=0.0003)。在高危患者中,瑞舒伐他汀组LDL-C达

5、标率更高。瑞舒伐他汀:安全性值得信赖 瑞舒伐他汀为水溶性药物,极少通过细胞色素P 450代谢,90%的药物以原形排出体外,其中90%随粪便排出,给肾脏造成的负担较小。服用瑞舒伐他汀的患者肾小球滤过率会有所增高,且这种疗效会随着时间的推移日益明显。综合分析美国和荷兰的药物流行病学资料后可知,服用瑞舒伐他汀的患者发生肌病,横纹肌溶解,肝、肾功能不全等不良反应的发生率均与服用其他他汀类药物者相当,且瑞舒伐他汀组患者住院死亡率显著较低。瑞舒伐他汀:从强效降脂到逆转斑块 血管内超声已成为评价冠脉粥样硬化病变的有力工具。陈红教授、董吁钢教授和陆国平教授分别便阐述了用冠脉内超声评价他汀类药物稳定、逆转脂质斑

6、块作用的研究进展。 GAIN研究和REVERSAL研究均已证实,阿托伐他汀可使冠脉内斑块总体积(TAV)减小,且上述作用与LDL-C降低的水平密切相关。为评价瑞舒伐他汀(40 mg/d)对冠脉粥样硬化病变的影响,Nissen教授等进行了ASTEROID研究。结果显示,入组患者服用瑞舒伐他汀(40 mg/d)2年后,整段动脉中粥样硬化病变体积百分比(PAV)中位数减小0.79%(P0.001),病变最严重10 mm节段粥样硬化病变总体积(TAV)中位数减小9.1%,校正后TAV中位数减小6.8%(P0.001)。研究结束时,参试患者LDL-C水平平均降低53.3%,HDL-C水平升高14.7%,

7、LDL-C/HDL-C比值降低58.5%(P值均0.001)。因此,瑞舒伐他汀是目前唯一被证实可使粥样硬化斑块消退的他汀类药物(见图1)。 为评价瑞舒伐他汀对无症状冠心病(CHD)低危患者颈动脉内膜中层厚度(CIMT)的影响,METEOR研究的研究者用B超监测了参试者被分入瑞舒伐他汀组(40 mg/d,n=702)或安慰剂组(n=282)CIMT的变化。结果表明,瑞舒伐他汀组患者CIMT最大值的增加速率显著低于安慰剂组(P0.0001),与基线时相比,瑞舒伐他汀组患者CIMT有下降趋势(P=NS),且该组患者颈总动脉CIMT进展显著减慢。这提示瑞舒伐他汀可延缓CIMT的增厚。高血脂现代治疗策略

8、 英国皇家医学院Hughes医生介绍了对高血脂患者进行治疗的现代策略,她指出: 1. 心血管事件危险随LDL-C水平的降低而减小 高血脂患者服用他汀类药物使低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平降低之后,患者发生心血管事件的危险随之显著降低。因此,英国降脂指南建议将LDL-C的控制目标定为2.0 mmol/L以下。 2. HDL-C水平的升高和甘油三酯水平的减低亦有助于降低心血管事件危险 高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)作为一种抗氧化剂参与了胆固醇的逆行转运过程,其可弱化LDL-C的氧化并保护内皮功能。此外,甘油三酯水平每升高1.13 mmol/L,中年男性和女性的冠心病危险分别增加33%和10

9、2%,因此控制甘油三酯水平也是减少心血管事件的关键。 3. 关注患者LDL-C达标情况至关重要 Baessler等的一项研究表明,使用他汀类药物治疗且血脂达标、使用他汀类药物但血脂未达标和未接受他汀类药物治疗这3组患者的心血管事件发生率分别为11%、43.4%和45.7%。由此可见,关注患者LDL-C达标情况在血脂控制过程中至关重要。(心越 整理)编后 瑞舒伐他汀是目前最强效的他汀类药物,10 mg/d的用药剂量即可使患者获得服用更高剂量其他他汀类药物时的疗效,有助于患者实现LDL-C的控制目标。此外,服用任何剂量的瑞舒伐他汀均可使患者HDL-C水平明显升高。瑞舒伐他汀的安全性和耐受性均与现有

10、他汀类药物相当,在冠心病发展进程中,无论是疾病早期的冠心病低危人群(METEOR研究),还是有明确冠心病的高危人群(ASTEROID研究),瑞舒伐他汀都可对其动脉粥样硬化病变产生显著影响,因此,是效益/风险比非常好的一种他汀类药物。 强化的瑞舒伐他汀治疗 高低危人群均可获益 2007-8-19 9:54:48 众所周知,动脉粥样硬化是一种慢性、进行性全身性血管病变。半个多世纪以来,氧化低密度脂蛋白学说在动脉粥样硬化多种发病学说中一直占有重要地位。血浆中低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)是沉积在动脉壁粥样硬化斑块的主要脂质成分,血浆中LDL-C水平的升高不断加速着动脉粥样硬化的发生与发展。因此,要

11、从根本上预防心血管事件的发生,就必须逆转或彻底消退已出现的粥样硬化斑块。 一级预防,让动脉粥样硬化止步 在探索冠心病治疗的进程中,他汀类药物与动脉粥样硬化始终如影随形。随着研究的进展,人们不断拓展对动脉粥样硬化的认识,继而对他汀类药物的认识也逐步深化。近年来的几项大型阳性对照研究结果都显示:与使用中小剂量治疗相比,他汀类药物强化治疗在降低心血管不良预后方面更加有效。因此,目前指南推荐,在特定的高危患者二级预防中,应使LDL-C降得更低LDL-C70 mg/dl(1.8 mmol/L)。REVERSAL研究结果表明,现有的他汀类药物治疗能阻止冠心病患者已出现的冠状动脉粥样硬化斑块的进展。那么,在

12、冠心病一级预防中,他汀类药物对冠状动脉粥样硬化斑块的预防作用如何呢? 在今年3月第56届美国心脏病学会(ACC)年会上公布的METEOR研究,首次证明强化降脂对有疾病早期征象的冠心病低危 (Framingham 10年发病风险10%)人群的动脉粥样硬化病变也具有积极意义。 METEOR研究(瑞舒伐他汀对颈动脉内膜-中层厚度的影响,Measuring Effects on Intima Media Thickness: an Evaluation Of Rosuvastatin)是一项为期24个月的随机双盲、安慰剂对照的多国研究,在美国和欧洲的8个国家进行,共入选了984例有动脉粥样硬化亚临床症

13、状颈动脉内膜-中层厚度(CIMT)为1.23.5 mm的冠心病低危患者,接受为期24个月的瑞舒伐他汀(40 mg/d)或安慰剂。该研究采用颈动脉B型超声测量CIMT的变化,来评价瑞舒伐他汀对颈动脉粥样硬化病变进展的影响。 结果显示: 1. 主要终点颈动脉12个位点最大CIMT的变化,瑞舒伐他汀组略有消退(-0.0014 mm/y,与基线相比P=0.32),而安慰剂组则有所进展(0.0131 mm/y),瑞舒伐他汀组与安慰剂组相比,P0.001(图1)。 2. 次要终点颈总动脉4个位点最大CIMT的变化,瑞舒伐他汀组明显消退(-0.0038 mm/y,P=0.004),而安慰剂组有所进展(0.0

14、084 mm/y),瑞舒伐他汀组与安慰剂组相比,P0.001。 3. 治疗期间,瑞舒伐他汀治疗组的LDL-C水平显著降低,由基线的155 mg/dl降至78 mg/dl,降幅达48.8%,与安慰剂组相比,P0.001。 上述结果表明,瑞舒伐他汀组患者CIMT最大值的增加速率显著小于安慰剂组(P0.001),与基线时相比无差别,且有下降趋势。其中患者颈总动脉CIMT的进展显著减慢。这提示瑞舒伐他汀可延缓或抑制CIMT的增厚。 迄今为止,METEOR研究是唯一一项显示强化他汀治疗可中止仅有亚临床早期征象的冠心病低危人群动脉粥样硬化病变的研究。在其结果公布后,欧洲药政主管部门于2007年7月对瑞舒伐

15、他汀(可定)的说明书进行了更新,添加了相关信息。此更新允许医师考虑可能通过对有动脉粥样硬化早期征象的患者使用瑞舒伐他汀,以减缓疾病的进展。 二级预防,逆转动脉粥样硬化 虽然,降脂药物作为血脂异常人群二级预防的有效性已得到了充分肯定,然而,动脉粥样硬化斑块的进展真的是无法逆转的吗? 其实不然,早在去年第55届ACC年会上公布的ASTEROID研究结果,就已经确凿地表明了强效降脂不但能够阻止冠状动脉粥样硬化的进展,而且能真正逆转冠状动脉粥样硬化脂质斑块的沉积。该研究采用血管内超声(IVUS)技术对冠脉病变部位的粥样硬化斑块体积进行定量测定和分析,用以评估瑞舒伐他汀对冠状动脉粥样硬化斑块的治疗效果(

16、图2)。共有507例冠心病患者(平均年龄58.5岁,其中女性占29%,冠脉造影估计病变狭窄为20%50%,且未行血管成形术)入选,接受40 mg/d瑞舒伐他汀治疗2年,349例患者完成研究。结果显示:瑞舒伐他汀治疗2年后,整段目标血管的粥样硬化斑块体积百分比(PAV)的中位数减少0.79% (P0.001);病变最严重的10 mm节段血管的粥样硬化病变体积(TAV)的中位百分数减少9.1% (P0.001)。同时发现,瑞舒伐他汀40 mg/d使LDL-C水平从基线时的130.4 mg/dl(3.4 mmol/L)降至60.8 mg/dl(1.6 mmol/L),降幅高达53.2%。ASTERO

17、ID研究向世人郑重宣告,瑞舒伐他汀是迄今为止第一个能真正逆转和消退稳定性冠心病患者冠状动脉粥样硬化斑块的他汀类药物,具有里程碑意义。 尽管瑞舒伐他汀尚未获得治疗动脉粥样硬化的适应证,40 mg的剂量尚未在中国申请注册,但这两项研究有力地证实了在疾病的整个进程中,无论是颈动脉还是冠状动脉(包括病变早期以及疾病确诊阶段),瑞舒伐他汀都对动脉粥样硬化病变有积极的益处。 他汀治疗获益,不仅仅是降低LDL-C 随着研究的深入,调脂的热点已不只是LDL-C水平的降低,HDL-C水平的升高已成为新的一大热点。HDL-C作为一种抗氧化剂参与了胆固醇的逆行转运过程,可弱化LDL-C的氧化并保护内皮功能。大量研究

18、证实:高HDL-C是明确的心血管保护因素,而低HDL-C则是心血管疾病发生和发展过程中的重要危险因素之一。人们已经认识到HDL-C的作用和重要性,NCEP ATP及欧洲指南都一致强调:HDL-C40 mg/dl (1.0 mmol/L)是重要的、独立的心血管疾病危险因素。 近期美国医学会杂志(JAMA)报道了Nicholls和Tuzcu等对4项前瞻性随机研究的Post-hoc分析结果。这4项研究包括:REVERSAL(积极降脂逆转动脉粥样硬化研究,普伐他汀对阿托伐他汀)、CAMELOT(氨氯地平和依那普利减少血栓形成的对照研究,氨氯地平对依那普利)、ACTIVATE(ACAT对血管内动脉粥样硬

19、化作用的评价研究,ACAT抑制剂Pactimibe对安慰剂)、ASTEROID(血管内超声评价瑞舒伐他汀治疗对冠状动脉粥样硬化斑块的效果研究,前后对照研究)。在这些研究中,共1455名经血管造影证实为冠心病的患者,在接受他汀治疗18或24个月期间,经IVUS定量分析冠脉病变部位的粥样硬化斑块体积。分析结果显示:他汀治疗期间,当平均LDL-C水平降至87.5 mg/dl或更低,平均HDL-C水平上升达7.5%以上时,动脉粥样硬化显著消退(动脉粥样硬化斑块体积减小幅度5%)。 因此,为了减少发生冠心病的风险,在临床上除了应致力于降低LDL-C的水平外,还应积极升高HDL-C的水平,目前临床上还缺乏

20、有效的药物能实现这一目标。他汀类药物因其降低LDL-C的作用最强,同时还有部分升高HDL-C的作用成为目前治疗动脉粥样硬化的理想选择。但是不同的他汀升高HDL-C 的效力不尽相同,瑞舒伐他汀不仅降低LDL-C的作用最强,其有效升高HDL-C的作用也值得关注的。迄今为止最大规模的头对头比较他汀疗效的研究STELLAR研究显示,1040 mg/d剂量范围的瑞舒伐他汀治疗可使HDL-C水平升高7.7%9.6%,高于同等剂量甚至更大剂量的其他他汀类药物。 结 语 瑞舒伐他汀对动脉粥样硬化一系列指标的研究结果证实:无论是对疾病早期的冠心病低危人群的研究(METEOR研究),还是对已明确冠心病的高危人群的

21、研究(ASTEROID研究),瑞舒伐他汀的应用对动脉粥样硬化病变都具有显著的积极意义。瑞舒伐他汀以其独特的强效降低LDL-C和显著升高HDL-C的疗效,提供了一个理想的冠心病一级和二级预防的选择,为心血管疾病的预防和治疗前景带来了新的希望。他汀类药物新成员 强效血脂调节药瑞舒伐他汀大量临床证据证实,调脂干预可降低冠心病(CHD)的发生风险。羟甲戊二酰辅酶A (HMG-CoA)还原酶抑制剂,即通常所称的他汀类药物,因其确切的疗效和较好的安全性已成为临床最常用的一类调脂药物。然而,在已有阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀可供选择的情况下(西立伐他汀2001年撤出市场),仍

22、有相当多患者未能达到血脂控制目标。因此,临床需要更强效的血脂调节药物。阿斯利康制药有限公司开发的瑞舒伐他汀(rosuvastatin,产品为瑞舒伐他汀钙薄膜衣片,商品名可定?誖)即是他汀类药物家族的新成员。临床前实验和在全球进行的多项临床试验表明,瑞舒伐他汀具有比现有他汀类药物更强的调脂效果及相似的安全性。瑞舒伐他汀于2002年11月首先在荷兰批准上市,2003年8月获得美国FDA批准,目前已在60余个国家上市,在我国已完成临床试验。 药效学 与其他他汀类药物相同,瑞舒伐他汀通过竞争性抑制HMG-CoA还原酶而产生降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的作用。不同的是,瑞舒伐他汀的结构中含有一个

23、极性的甲磺酰胺基,因此其亲水性比其他他汀类强(与普伐他汀相似),易被其靶器官肝脏摄入,具有较强的肝脏特异性。体外研究表明,它在肝细胞中的药理活性比在成纤维细胞中强1000倍。 临床前研究表明,瑞舒伐他汀对HMG-CoA 还原酶的抑制能力大于阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、西立伐他汀和氟伐他汀,酶抑制时间也比阿托伐他汀、西立伐他汀和辛伐他汀长。 药代动力学 口服给药后,血药浓度于35 h达峰值。绝对生物利用度为20%。血药浓度和药时曲线下面积(AUC)在580 mg剂量范围内呈线性。多次服药后体内无明显蓄积。与食物同服时,吸收速率降低20%,但AUC不受影响。血浆蛋白结合率为88%,主

24、要与白蛋白结合;分布容积约为134 L。瑞舒伐他汀少量(约10%)经肝细胞色素P450 2C9和2C19代谢,几乎不经3A4代谢,提示它发生代谢性相互作用的可能性较其他他汀类药物小。给药剂量的10%左右经肾排泄,90%经粪便排泄。血液透析对于清除血液中的药物无效。消除半衰期为19 h(1320 h),不随剂量改变。 年龄、性别、体重、体表面积、吸烟对瑞舒伐他汀的药代动力学无显著影响。血脂异常患者的表观口服清除率比健康志愿者低;亚洲人(包括中国人)的平均AUC是白种人的2倍。 特殊人群的药代动力学 轻中度肾功能损害者的药代动力学参数与肾功能正常者类似;严重肾功能损害者的Cmax与AUC较肾功能正

25、常者升高3倍。 轻中度肝功能损害者服用瑞舒伐他汀的Cmax与AUC,较肝功能正常者类似;严重肝功能损害者服药后,暴露程度较高。 1017岁儿童单次和多次服用瑞舒伐他汀后的药代动力学与成年人基本相同。 临床应用 美国FDA批准本品用于成年人混合性血脂异常症(Fredrickson type IIa/IIb)、原发性高胆固醇血症、纯合子家族性高胆固醇血症和高甘油三酯血症。期和期临床研究入选了12500多例患者,其中超过5000例接受瑞舒伐他汀,部分患者治疗长达96周。总体看来,瑞舒伐他汀具有较其他他汀类药物更强的降脂作用,而安全性相近。 3.1 剂量效应关系 安慰剂对照研究表明,在180 mg范围

26、内,瑞舒伐他汀的降LDL-C效果呈剂量依赖性增加。剂量每增加1倍,LDL-C的降低增加5.0%。此外,总胆固醇(TC)、载脂蛋白B (ApoB)、非高密度脂蛋白胆固醇(non-HDL-C)、LDL-C/HDL-C、TC/HDL-C、non-HDL-C/HDL-C 和 ApoB/ApoA-I比值同样呈剂量依赖性降低。服药后第2周起效,第4周获得最佳疗效。 3.2 轻至中度高胆固醇血症 在各项临床试验中,瑞舒伐他汀显示了高度一致的LDL-C降低作用,起始剂量10 mg的平均降幅在43%52%之间。多项直接比较研究(包括STELLAR、DISCOVERY PENTA、 MERCURYI、URANUS

27、等)表明,瑞舒伐他汀具有比阿托伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀更强的LDL-C降低作用。在达到欧洲和美国国家胆固醇教育计划成人治疗组(NCEP ATP)的LDL-C目标值方面,瑞舒伐他汀也显著高于上述三个药物。 荟萃分析显示,瑞舒伐他汀升高HDL-C和 ApoA-I的作用显著大于阿托伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀;其降低甘油三酯(TG)的作用与阿托伐他汀相近,较辛伐他汀和普伐他汀强;此外,瑞舒伐他汀降低TC、non-HDL-C、ApoB、LDL-C/HDL-C、TC/HDL-C和 non-HDL-C/HDL-C比值方面均较优。 3.3 严重高脂血症 瑞舒伐他汀能够改善严重高脂血症(包括杂合子家族性高胆固

28、醇血症患者) 的脂质特征,帮助大量受试者达到NCEP ATP III和欧洲的LDL-C治疗目标。瑞舒伐他汀能够降低纯合子家族性高胆固醇血症受试者的LDL-C、TC和ApoB水平。 3.4 瑞舒伐他汀与非他汀类血脂调节药物合用的临床疗效 在b和型血脂异常患者进行的研究显示,与缓释烟酸合用时,瑞舒伐他汀升高HDL-C和ApoA-I的疗效有所增强;瑞舒伐他汀10 mg与非诺贝特67 mg qd/bid/tid合用时降低TG的效果较好。 3.5 进行中的研究 非常值得关注的是GALAXY项目,该项目计划纳入22项研究,共计51000多例患者,以考察瑞舒伐他汀从改善致动脉粥样硬化脂质谱和炎症因子到抗动脉

29、粥样硬化治疗,以及最终降低心血管风险和改善患者预后方面的作用。其中在抗动脉粥样硬化方面的ASTEROID研究(n=349),发现40 mg的瑞舒伐他汀降低LDL-C 达53%及升高HDL-C达15%,显著减少目标血管的粥样硬化病变的体积,对逆转冠心病的进程可能具有价值。此外在预后方面还有两项规模较大的研究为: AURORA研究(n2750),以评估改变血脂水平对长期血液透析的终末期肾病患者的益处。另一项是于2003年启动的JUPITER试验(n= 1.5万)。其目的是考察瑞舒伐他汀20 mg长期治疗(34年)对无高脂血症(LDL-C10xULN) 或确诊/怀疑肌痛,应停药。 转氨酶升高至正常值

30、上限3倍以上、酗酒、有肝病史、易发生肌病的患者(如肾功能损害、年迈、未得到充分治疗的甲状腺功能减退症)、有原因不明的持续蛋白尿的患者,使用本品时应谨慎。 小结 与同类药物相比,瑞舒伐他汀具有一些有利的药理学特性:对HMG-CoA还原酶的抑制作用更强;肝选择性更好;肝代谢少,药物相互作用少;消除半衰期长, 可每日1次给药;药理活性无时辰差异;年龄和性别对药代动力学无影响。临床研究显示,瑞舒伐他汀对各类血脂异常患者的LDL-C降低效果均显著优于同类其他药物,对HDL-C、TG及其他脂质组分也具有益作用,可显著提高患者的降脂达标率。其耐受性良好,不良事件发生率与同类其他药物相似。综合现有临床证据,瑞

31、舒伐他汀将为血脂异常的治疗增加一个有价值的新选择。对各他汀类药物差异的考虑将有助于确定它们各自在临床应用中的地位瑞舒伐他汀ASTEROID研究带来的希望日期：2007-08-15来源： 作者：字体：大 中 小 瑞舒伐他汀ASTEROID研究带来的希望Regression of Atheroma:A Leep Formard of Lipid Lowering Therapy斑块进展从延缓到逆转，调脂治疗积跬步而至千里前 言人类认识冠心病已有一百多年的历史。在其多种致病危险因素（血脂异常、糖尿病、高血压和吸烟等）中，血脂异常与冠心病发病关系更为密切，血浆中的胆固醇，尤其是低密度脂蛋白胆固醇（LD

32、L-C）对动脉粥样硬化的发生和发展起着重要作用。九十年代以来发表的4S、CARE、LIPID、WOSCOPS、AFCAPS/TexCAPS、HPS、LIPS、Post-CABG、MIRACL、PROSPER 等大规模临床试验以令人信服的证据表明调脂治疗进入他汀时代，同时关于他汀类药物对冠心病的病理基础粥样斑块是否存在作用，其作用究竟是怎样的？随着调脂研究的不断推进，答案也日渐清晰：* REGRESS研究和REVERSAL研究再次用事实回答了他汀类药物在积极调脂的基础上，对粥样斑块的形成存在延缓或阻止的作用。* 2006年美国心脏病学学会（ACC）大会上，用血管内超声评价瑞舒伐他汀对冠状动脉粥样

33、硬化负荷的作用研究(A Study to Evaluate the Effect of Rosuvastatin on Intravascular Ultrasound-Derived Coronary Atheroma Burden, ASTEROID)的公布，再次引起国际学术界和公众对他汀类药物的广泛关注斑块得到逆转。这些研究结果在回答他汀对粥样斑块作用这一疑问的同时，也引发了人们对另一问题的思考，即动脉粥样硬化进程的逆转是否意味着可以降低患者临床事件的发生率？在本期的争鸣焦点栏目中，叶平教授和陆国平教授将从宏观而开阔的视角来探讨ASTEROID研究带来的希望和思考，以循证医学的事实为基础

34、，探讨冠心病调脂治疗的策略。调脂治疗的他汀时代解放军总医院叶平 教授Framingham心脏研究证实：血浆胆固醇是冠心病发病的最重要危险因素。自20世纪60年代起，许多国家开始了一系列旨在降低总胆固醇（TC）和/或LDL-C，以期降低冠心病发生率及死亡率的临床干预试验。这些临床试验通过控制饮食和/或药物治疗，干预冠心病的危险因素，对冠心病的一级预防和二级预防进行了广泛的研究。目前临床上应用的降脂药物主要有HMG-CoA 还原酶抑制剂（他汀）类，贝特类和烟酸类。他汀类药物通过抑制胆固醇合成的限速酶HMG-CoA还原酶, 抑制肝细胞内胆固醇的合成，上调肝细胞表面LDL-C受体的密度和活性，从而显著

35、降低血LDL-C水平。尽管他汀类药物之前，应用其他降脂药物（如贝特类、胆酸螯合剂等）的临床试验显示，在一定程度上降低TC和LDL-C，可降低冠心病事件或冠心病死亡，但未能证实总死亡率下降，提示非冠心病死亡危险增加的可能性。九十年代以来发表的4S、CARE、LIPID、WOSCOPS、AFCAPS/TexCAPS、HPS、LIPS、Post-CABG、MIRACL、PROSPER 等大规模临床试验以令人信服的证据表明：（1）他汀类药物不但可明显降低TC 和LDL-C，而且对于冠心病的一级和二级预防有明显的临床效益，可显著减少致死性或非死性心肌梗死、心血管死亡，对经皮冠状动脉介入治疗(Percut

36、aneous coronary intervention，PCI)和冠状动脉旁路移植术(Coronary arterial bypass surgery, CABG)的需要及脑卒中也有明显的降低作用, 并可降低总死亡率。（2）对于用药前基线TC/LDL-C 水平明显升高或处于平均水平的患者均有效。（3）与PCI 或CABG 合用，可明显减少干预后的主要心血管事件或减缓动脉粥样硬化病变的进展,并减少再次PCI 或CABG 的需要。（4 ）急性冠脉综合征早期用药安全有效。（5）糖尿病、高龄（ 70 岁）、有外周动脉粥样硬化的患者或女性均可从他汀类干预中获益。综上所述，他汀类干预在冠心病防治的各个方

37、面获得了充分的临床证据，使调脂治疗进入了“他汀时代”。针对斑块他汀治疗的有益影响基于大量的循证医学证据，2004年美国国家胆固醇教育计划成人治疗组第三次报告(NCEP ATP)的补充说明提出了更积极的降脂目标，即极高危患者的LDL-C目标值70 mg/dl可作为治疗选择。考虑到冠心病的病理基础是动脉粥样硬化, 因此进一步的问题随之而来，即他汀类药物对粥样斑块是否存在作用，其作用究竟又是什么样的?长久以来，通过药物使动脉粥样硬化斑块逆转或消退是心血管临床医生的关注热点。近年来，已有不少研究旨在探讨他汀类药物对粥样斑块的影响, 例如普伐他汀对冠心病患者冠状动脉粥样病变消退影响的研究(The Reg

38、ression Growth Evaluation Statin Study, REGRESS)，入选885例年龄为70岁以下的男性冠心病患者，血为4.08.0mmol/L(155310mg/dl)，其中一半患者的TC.0mmol/L,并至少有一支主要冠脉狭窄50%。采用随机、双盲、安慰剂对照研究方法。治疗组450例，每日口服普伐他汀40mg，为期2年。治疗前和治疗2年进行定量冠脉造影。结果显示普伐他汀治疗组血浆平均下降20%（从6.1mmol/L降至4.7mmol/L）, LDL-C下降29%（从4.30mmol/L降至3.24mmol/L）, HDL-C上升10%, TG下降%。血管造影发

39、现治疗组平均血管直径缩小0.06mm，而安慰剂缩小0.10mm（P=0.019）。前者的平均最小狭窄直径缩小0.09mm，而后者只有0.03mm(P=0.01)。治疗组的所有心血管临床事件及其他原因所致死亡较对照组减少39%。该研究证实了普伐他汀能减缓粥样斑块的进展1。另一项引人注目而又非常重要的试验, 即强化降脂逆转动脉粥样硬化(Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering , REVERSAL) 试验，其目的是评价普伐他汀(40mg/ d) 与强化降脂(阿托伐他汀80mg/d)比较可否阻止或逆转冠状动脉粥样斑块的进展。主要

40、终点是用冠状动脉血管内超声( IVUS) 定量评估整个冠状动脉斑块总体积(total plaque volume ,TPV) 在干预前后的18个月的变化百分率。REVERSAL为随机、双盲、平行组试验, 将有冠心病病史, 需行冠状动脉造影或经皮冠脉介入干预的654 例患者随机分为阿托伐他汀组(253 例)，接受阿托伐他汀80mg/d 和普伐他汀组(249 例)，接受普伐他汀40 mg/d。分别在基线和干预18个月后两次行IVUS, 计算TPV。结果显示, 阿托伐他汀组和普伐他汀组的LDL-C 分别下降46 %和25 %(P0.0001); 达标率（100 mg/dl）分别为97 %和67 %;

41、 TG分别下降20 %和7 %( P0.0009); HDL- C 分别升高3 %和6 % (P0.06 ); CRP 分别下降36 % 和5 %(P0.0001)。 与基线比, 普伐他汀组的TPV 增加2. 7 %( P=0. 001) , 而阿托伐他汀组的TPV 减少0. 4 %( P=0.98) ,阿托伐他汀组TPV 变化与普伐他汀组有显著差别(P=0. 024) 2。 REVERSAL 的主要贡献在于证实了阿托伐他汀80mg/d 强化降脂终止了冠状动脉斑块的进展, 而用标准剂量他汀的研究仅显示斑块的进展延缓。这两项研究提示：他汀类治疗对冠状动脉粥样斑块的有益影响，但由于设计的局限性（如

42、研究观察的冠状动脉长度不够、样本量太小），研究中的冠状动脉还包括已进行介入治疗的部分，可能影响到粥样斑块体积的测量，他汀类药物是否能逆转动脉粥样硬化仍为悬而未决的问题。因此，需要一个研究应用最严格的IVUS方法测量粥样硬化斑块总体积（PAV），并且需要足够的研究规模证明他汀类治疗可显著逆转斑块。新型他汀逆转斑块进展上海交通大学附属瑞金医院 陆国平 教授瑞舒伐他汀（rosuvastatin）是新型的他汀类药物,具有他汀类药物共有的药效基团二羟基庚酸部分，但其分子的其余结构却与其它同类药物有所不同，其中极性甲磺酰氨基的存在使它呈现相对较低的亲脂性质。瑞舒伐他汀在pH 7.4时测得的log D值为0

43、.33，后者与普伐他汀相当而远低于其它已上市的各种他汀（约在1.11.7间）。瑞舒伐他汀的亲水性意味着其被动扩散能力较低，故难于进入非肝细胞。但它却可通过选择性有机阴离子转运过程而为肝细胞大量摄入，具有选择性分布并作用于肝中HMG-CoA还原酶的特点。瑞舒伐他汀的相对亲水性质还使其能够避免在消除前即需细胞色素P450广泛代谢的缺点，所以它的药物相互作用潜力也有望大大降低，结果可能存在的药物不良反应相应低于已有药物。瑞舒伐他汀已在大鼠和人肝微粒体及克隆和纯化人HMG-CoA还原酶催化性片段中进行了大量抑酶活性研究。其中对纯化人HMG-CoA还原酶催化性区域的研究显现，瑞舒伐他汀的抑酶活性较所有已上市他汀类药物强。STELLAR(Statin Therapies for Elevated Lipid Levels Compared Across Doses to Rosuvastatin Study ) 研究是一项大规模、多中心、平行分组、开放试验，比较了辛