调脂治疗现状与展望.ppt

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1、调脂治疗现状与展望,近25年心血管医学主要进展,外科手术与器具治疗 冠状动脉搭桥 PTCA+Stent 起搏与ICD 体外除颤仪 冠心病监护病房 心脏移植 导管消融术 左心室辅助装置 心脏分流术的经皮闭合 Lefkowitz R J,et al.JAMA 2001;285:581,近25年心血管医学主要进展,生物学及病理生理学高胆固醇与动脉粥样硬化 因果关系斑块破裂血栓形成与心梗 继发关系炎症/感染与动脉粥样硬化 发病机制内皮功能与动脉粥样硬化 启动环节心肌病和心律失常易感性 遗传基础心力衰竭中体液因子作用 观念变更 Lefkowitz R J,et al.JAMA 2001;285:581,

2、近25年心血管医学的主要进展,药理/细胞及基因治疗他汀类调脂药物 溶栓治疗-阻滞剂：心衰及冠心病二级预防抗血小板与抗凝：急性冠脉综合征ACEI，AT1受体拮抗剂与醛固酮 抑制剂用于心衰高血压治疗的总体水平提高 Lefkowitz R J,et al.JAMA 2001;285:581,调脂治疗：热而不退？,心血管疾病在中国的发生率已经接近 流行病的边缘，实感防不胜防在诸多的心血管危险因素中，高脂血 症是较易控制的危险因素之一制药公司竟相推出新型制剂，并声称 它们具有与众不同的多向性效应研究不断发现他汀类药物的新作用,血脂异常的基本概念,TC或LDL-C或TG增高HDL降低Lp(a)或sdLDL

3、或apoA,B异常,血脂与冠心病研究简史（1）,1913年尸检发现动脉壁脂质沉积1916年复制兔动脉粥样硬化模型 研究历史80 余年，仍沿用至今1985年发现LDL受体及代谢途径 获医学诺贝尔奖,血脂与冠心病研究简史（2）,人类血脂研究始于50年代，现已形成新兴学科-临床脂质学 1948年 Framingham首先提出：血脂异常冠心病危险因素概念,血脂异常与冠心病危险性,冠心病：发达国家人口最重要死因 年龄多是职业生涯的旺盛年华 新的危险因素不断发现，但血脂仍 是最重要的危险因素 血脂与其它危险因素具有协同作用,血 脂 异 常冠心病危险因素现有证据,临床流行病学冠心病一级预防冠心病二级预防动脉

4、粥样斑块消退,临床流行病学（1）,弗来明汉研究(1948):提出冠心病危险因素的概念 正1：2规律（TC1%,CHD2%)七国研究(1958):TC吸烟、高血压安息日信徒研究(1959):食物谱与冠心病,临床流行病学（2）,英国心脏研究(1970):TC 比 HDL重要 多危险因素干预试验(1973):年龄与血脂分层 脂质临床研究(1978):TC/HDL-C 指标,冠心病一级预防（1）,生 活 习 惯 干 预洛杉矶退伍军人研究(1959):饮食干预多危险因素干预试验(1973):血脂、吸烟、高血压,冠心病一级预防（2）,药 物 干 预血脂冠心病试验(考来烯胺)：反1：2规律（TC1%,CHD

5、2%)赫尔辛基研究(诺衡)：升高HDL意义西苏格兰研究(普伐他汀):CHD发生,冠心病二级预防(1),饮食干预 观察例数太少 难以肯定其疗效,冠心病二级预防(2),药物干预 4S研究:首次以降脂为单一因素干 预降低总死亡率及冠心病死亡率普伐他汀：提出正常TC水平冠心 病（MI）患者降脂治疗仍可获益,动脉粥样斑块消退(1),饮食控制、强化降脂 病变延缓甚至消退 外科-部分回肠旁路术 病变停止发展或消退足量运动 1,400 kcal/W运动量AS改善,动脉粥样斑块消退(2),降脂研究：PLAC-I,II,Regress Study家族性血脂异常及 女性亦可获益,动脉粥样斑块消退（治疗前）（治疗后）

6、,调脂治疗认识转变（1）,视野：胆固醇血脂谱系统扫描方式：降脂调脂（升高HDL）力度：降至正常靶目标强化指标：冠心病指数的概念 TC/HDL-C 3.0 LDL-C/HDL-C 5.0,调脂治疗认识转变（2）,作用：降脂非降脂作用病种：单一病种多病种方向：原发性 继发性异常思路：伴随的危险因子,血脂成分异常与冠心病（1）,1.LDL-C与TC升高 2.HDL-C降低（女性）3.TG升高(?)Lp(a)升高(?)4.ApoE多态性 ApoB升高与ApoA降低,血脂成分异常与冠心病（2）,医学真理的半衰期通常是很短的，但血脂治疗的主旨变化不大 NCEP ATP I,II,III是其具体体现 一级干

7、预目标：LDL-C 二级干预目标：HDL-C,TG,脂质三联征的概念,又称致动脉粥样硬化脂蛋白谱（Atherogenic Lipoprotein profile)高 TG 高sdLDL-C 低HDL-C 意义：全面控制血脂异常成分 的重要性,调脂治疗的基本人群,冠心病或早发冠心病家族史家族性高脂血症II型糖尿病与继发性血脂异常2个以上心血管危险因素,调脂治疗的靶目标,EAS LDL-C115mg/dl,TC190mg/dl中国血脂防治小组建议 LDL-C100mg/dl,TC180mg/dlNCEP ATPIII LDL-C100mg/dl,TC200mg/dl,LDL-C干预的靶目标,一般人

8、群 二个危险因素 120mg/dl冠心病 100mg/dl高危冠心病 75mg/dl,药物降脂的历史回顾,20世纪90年代前降脂治疗,发现 降低血浆LDL-C水平，可明显降 低冠心病的死亡率与致残率但增加非心血管疾病（自杀、车 祸、癌症等）的死亡率,药物降脂的研究现状,5个里程碑意义4 组人群研究 WOSCOPS AFCAPS/TexCAPS 4S LIPID and CARE,西苏格兰冠心病预防研究 WOSCOPS,对象：无冠心病+LDL-C增高药物：普伐他汀 40mg/d效益：TC 20%LDL-C 26%TG 12%HDL-C 5%冠心病相对危险性 31%心血管死亡率32%总死亡率22%

9、,空军/得州冠脉粥样硬化研究 AFCAPS/TexCAPS,对象：无冠心病+LDL-C正常或 轻度增高药物：洛伐他汀 20mg/d效益：TC 15%LDL-C 25%HDL-C 6%冠脉事件 37%心血管死亡率25%,北欧辛伐他汀生存研究 4S,对象：冠心病+TC增高药物：辛伐他汀 20-40mg/d效益：TC 25%LDL-C 35%TG 10%HDL-C 8%冠心病相对危险性 30%冠心病死亡危险性 42%,普伐他汀对冠心病长期干预 LIPID,对象：正常血脂+冠心病药物：普伐他汀 40mg/d效益：TC 18%LDL-C 25%TG 12%HDL-C 6%冠心病死亡相对危险性 24%总死

10、亡率23%脑卒中发生率降低,冠心病事件复发研究 CARE,对象：正常血脂+冠心病药物：普伐他汀 40mg/d效益：TC20%LDL-C 28%TG14%HDL-C 5%致死性冠脉事件及心梗24%脑血管死亡率31%,5个里程碑意义研究小结,病情越重降脂效果越好得州研究（CHD-血脂-）：59：1WOSCOPS（CHD-血脂+）：30：1CARE 研究（CHD+血脂-）：22：1LIPID 研究（CHD+血脂-）：20：14S 研 究（CHD+血脂+）：13：1,药物降脂的现有共识,循证医学证实 他汀类药物是目前唯一可明显降低冠心病死亡率与致残率而不增加非心血管疾病（自杀、车祸、癌症）等死亡率的降

11、脂药物,他汀类药物的非降脂作用,UnstableanginaMI Ischemic stroke/TIACritical legischemiaIntermitentclaudicationCV death,ACS,Atherosclerosis,Stable angina/Intermittent claudication,动脉粥样硬化：Basic Process,Inflammation,Adapted from Libby P.Circulation.2001;104:365-372.,Preventable,Reversible,ACS:动脉粥样血栓形成冰山之巅,.,Presence

12、of Multiple Coronary Plaques,Vascular Inflammation,Persistent Hyper-reactive Platelets,Clinical,Subclinical,Acute Plaque Rupture ACS(UA/NSTEMI/STEMI),Plaque inflammation,动脉粥样硬化 动脉粥样硬化炎 Li J-J.Med Hypotheses 2004;62:100-102.,炎症贯穿于动脉粥样硬化发生与发展的全部过程，并为突出特征炎症程度与心血管事件的发生有关炎症与血管介入治疗后的效果及并 发症有关,CRP对LPS刺激人单核

13、细胞IL-6分泌的时间曲线,Li JJ,et al.Coron Artery Dis 2003;14:329-344,他汀抑制LPS刺激人单核细胞分泌IL-6的作用,Li JJ,et al.Coron Artery Dis 2003;14:329-344,他汀抑制CRP刺激人单核细胞分泌IL-6的作用,Li JJ,et al.Coron Artery Dis 2003;14:329-344,他汀类:What is in a mane?,实验与临床研究证实，他汀类药物不仅是调脂药物，依其现有证据，建议定位为一种抗动脉粥样硬化的有效药物,他汀类药物应用新进展,白血病：抑制淋巴细胞和其 它单核细胞的

14、增殖器官移植：减少免疫排斥促进血管新生：与肿瘤发生有关神经性耳聋：机制不明,他汀类药物应用新进展,他汀类药物降低骨折的危险性机理：增加骨骼的矿物质密度研究项目：7项 3项呈阳性结果 4项目无相关性原因：高TC与MBI与骨质疏松负相关,Arch Intern Med 2004;164:146,他汀类与顽固性高血压,改善内皮功能改善大血管顺从性降低收缩压与舒张压,央格鲁-斯堪地那维亚心脏终点研究降脂部分(ASCOT-ALL),研究设计：多中心、随机、安慰剂对照对象：19，342高血压患者（40-79岁）接受二种降压方案治疗，10，305名 TC6.5mmol/L随机接Liputor10mg/d或安

15、慰剂治疗，随访3.3年结果：L组终点事件(Stroke,Coronary events,Cardiovascular events)下降50%,他汀类与老年性痴呆,新近研究表明，他汀类药物可降低 老年性痴呆的发生率机制：老年性痴呆的发生与血24-s 羟化胆固醇（脑固醇）水平升高有 关，他汀类可明显降低脑固醇,他汀类药物分类对比研究,他汀类药物分类水溶性(hydrophilic)与脂溶性(lipophilic)现 有 研 究Fluvastatin:抑制平滑肌在斑块中聚集Pravastatin:增加平滑肌在斑块中聚集,他汀类药物对比研究,动物实验研究脂溶性他汀增加心肌顿抑水溶性他汀改善心肌顿抑 J

16、 Cardiolovasc Pharmcol 2000;35:256-262.,他汀类药物对比研究,现 有 研 究脂溶性他汀增加室性早搏发生率机理：更易进入心肌细胞，导致自主神 经张力，引起交感神经兴奋Pravastatin使PVC发生危险比降低0.2%Simvastatin使PVC发生危险比增加0.19%,他汀类提高心脏移植生存率,1999年-2002年 72例心脏移植8年随访35例术后4天开始应用辛伐他汀37例未应用他汀类药物结果：他汀组存活率88.6%比59.5%机制：与降低移植血管病有关 Wenke,et al.Circulation 2002;12:,他汀类改善扩心病心功能,Liao

17、 LY,et al.Circulation,2003;in press药物：辛伐他汀20mg/d-40mg/d改善特发性扩张性心肌病患者的症状4周治疗后射血分数增加17%,他汀治疗心功能不全？,低TC是CHF预后不良的独立危险因子 J Am Coll Cardiol 2003;42:1933-1940,他汀类缩小心肌梗死范围,小鼠缺血再灌注模型（缺血60min，再灌注120min）他汀：辛伐他汀结果：心肌坏死面积减少40%机理：增加eNOs mRNA表达50%增加Nos活性58%,他汀延缓硝酸酯类药物耐受,Int J Cardiol 2003;in press24 48小时连续静脉给药产生耐药

18、机理：巯基团 NO合成硝酸甘油受 体 神经内分泌 血容量他汀减少耐药机制：NO合成及活性增加,一般降脂与积极降脂比较,Post-CABG研究A组：洛伐他汀40-80mg/d(LDL-C 1.6-2.5mmol/L)B组：洛伐他汀2.5-5mg/d(LDL-C 3.4-3.6mmol/L)随访：7.5年，A组血管重建30%,Resource:,来适可对各类高血脂患者均有较好的疗效,短期强化降脂临床意义,适应症：急性冠脉综合征方法：发病后0-10天使用他汀类 药物使血脂水平达标意义：降低LDL-C，有助于保 护血管内皮 发挥他汀类的非降脂作用,短期强化降脂临床研究,Changes in mean

19、lipid levels(mg/ml)after statin therapy over time_ TC HDL-C LDL-C TG-20mg 40mg 20mg 40mg 20mg 40mg 20mg 40mg_Day 0 26014.5 26414.0 41 3.0 42 3.1 16510.1 16310.8 1429.4 1479.8Day 7 24710.6 23210.2 42 3.2 40 3.0 1429.4 1386.7 1358.2 1368.0Day 14 2089.4 1928.9 41 3.0 44 3.2 1268.3 1125.5 1226.5 1185.8C

20、hanges(%)Day 7-5%-14%+3%-5%-16%-18%-5%-8%Day 14-25%-38%0%+5%-31%-34%-16%-25%_,Li JJ,et al.Clin Cardiol 2003;26:506-511,短期强化降脂对血CRP的影响,_ Median CRP(mg/dl)Mean CRP(mg/ml)Time-_ 20mg 40mg 20mg 40mg Day 0 0.13 0.14 0.36 0.39Day 14 0.11*0.11*0.28*0.30*Change(%)0.02(15.4)0.03(21.5)0.08(22.3)0.09(23.1)_*p0

21、.01 compared with day 0;*p0.001 compared with day 0,Li JJ,et al.Clin Cardiol 2003;26:506-511,PROVE-IT 研究,病例：4126 10日内发生ACS方案：Pravastatin 40mg/d,Atorvstatin 80mg/d随访：24（18-36）个月指标：LDL-C：基线：106,P:95，A:62mg/dl,CRP:P:83%A:89%死亡与事件：A与P相比：16%意义：早干预，早获益；充分干预，更为获益,REVERSAL 研究,病例：方案：Pravastatin 40mg/d,Atorvs

22、tatin80mg/d随访：18个月指标：冠状动脉粥样斑块总负荷结果：P：进展 A：消退意义：有效药物与有效剂量同样重要,积极降脂与冠脉介入比较,AVERT研究A组：使用大剂量阿托伐他汀使 LDL-C2mmol/LB组：PTCA+一般调脂随访：18个月，A组心肌缺血事 件的发生率下降36%,LIPS:Lescol Intervention Prevention Study,对象：1677人，10个国家，57个中心药物：氟伐他汀80mg，LDL-C100mg/ml目标：经皮冠脉介入治疗后他汀治疗是 否降低主要不良心血管事件发生终点：5年心血管事件发生情况分析 包括心源性死亡，非致死性心梗，冠状动

23、脉搭桥术，再次介入治疗,LIPS:Lescol Intervention Prevention Study,结 果心血管不良事件的发生率降低19.9%心血管不良事件发生时间显著延长多支血管病变亚组心血管不良事件发 生危险性降低 34%糖尿病亚组心血管不良事件发生危险 性降低 47%,AMI后早期应用他汀类药物(1),病例：58个CCU中心，19599例AMI分组：5528例出院前使用他汀药物 14071例未使用他汀类药物观察指标：一年死亡的相对危险性,AMI后早期应用他汀类药物(2),结果：一年校正死亡率：他汀组4.0%，非他汀组9.3%（与年龄、性 别、基线、病史、药物亚组相似）结论：AMI

24、患者早期采用他汀类药 物治疗与一年死亡率降低有关,贝特类在冠心病防治中地位,药物：苯扎贝特、吉非罗齐、吉非贝齐、非诺贝特临床研究：BECAIT,LOCAT,VAHIT机制：激活PPAR与调节脂肪酸效益：TG HDL-C 延缓病变进展 降低冠脉事件发生危险性不足：降低冠心 病死亡率?,烟酸类在冠心病防治中地位(1),最早用于降低心血管死亡率的调 脂药物，50-70年代的主要药物成员组成：烟酸、阿西莫司、烟酸肌醇脂结构特征：烟酸属B族维生素，大剂量方才有效,烟酸类在冠心病防治中地位(2),重要特点：除 I 型高脂血症外，对所 有类型高脂血症有效，包括Lp(a)最大不足：副作用较大应用现状：与贝特类

25、及他汀类合用展望：缓释制剂的开发(Niaspan),降脂药物的联合应用,理 论 依 据减少用药剂量，降低副作用，提高疗效；在降低TC的基础上，同时升高HDL-C和降低TG可进一步获益 组 合 方 法他汀类与贝特类为最佳组合，早期报道肌痛发生率增加（10倍）,降脂药物的联合应用,氟伐他汀20-80mg/d与贝特类、烟酸、树脂合用；西立伐他汀0.3mg/d 与非诺贝特200mg/d或苯扎贝400mg/d合用，安全性？拜斯停事件：老年人，贝特类弊端，常规剂量合用，剂量偏大,药物相关性血脂异常,-受体阻滞剂：TG，TC(-)；HDL-C；选择性或具ISA作用者影响小利尿剂：DHCT使TG及TC，但一年

26、无影响，但不宜与-阻滞剂合用；吲达帕胺2.5mg/d使用 一年无不良影响,对血脂有改善作用心血管药物,ACEIAT1拮抗剂钙拮抗剂中枢作用药物（可乐宁）-受体阻滞剂,血脂成分异常与降脂药物选择,TC与LDL-C升高：他汀类为主，贝特类次之 TG升高：贝特类为主，中度升高推荐他汀类（终点 硬指标可靠，亦降TG）Lp(a)升高：Vit E、烟酸、雌激素,低HDL-C的现状,意义：HDL-C与CAD负相关，处理倍加重视现状：缺乏升高HDL-C的特效药物机制：参与TC从组织与动脉壁的逆转移，抑制LDL氧化诱因：针对诱因如高TG水平、活动减少、超重和肥胖、II型糖尿病、吸烟，极 高碳水化合物及药物如-阻

27、滞剂,低HDL-C的处理,处 理 方 法治疗性生活习惯改变增加体力活动与减轻体重药物治疗：他汀类+贝特类,饮酒与低HDL-C,新近51项43个队例研究汇总分析表明，每天饮20克酒精（白酒、红酒及啤酒均 可）使心血管危险性下降20%研究人群：冠心病、糖尿病、高血压、OMI 机理：升高HDL-C、抗血栓、改善胰岛 素抵抗,他汀类药物与周围动脉粥样硬化,颈动脉硬化进展延缓或消退治疗间歇性跛行脑血管事件的一、二级预防,血脂异常与女性冠心病,低HDL-C 或 高Lp(a)是女性冠心 病发 病率增高的主要危险因素，TC或LDL-C次之 女性冠心病患者，LDL-C增高是 导致死亡率增加的重要危险因子,血脂异

28、常与女性冠心病,女性血TC水平有更明显的随年龄增加 而增加的趁势女性冠心病的发病比男性晚5-10年绝大多数女性冠心病发病年龄55岁绝经期妇女冠心病一级预防的首选 药物是他汀类药物,血脂异常与运动,英国心脏研究中心 缺乏运动妇女每天快速步行1小 时可增加HDL-C水平 男性冠心病需要更大量的运动方 可增加HDL-C水平 防止冠状动脉粥样病变进展甚至消 退，需高强度的体育运动,糖尿病的血脂异常与处理,心血管疾病是糖尿病的主要死因UKPDS研究：糖尿病死亡相关危险因素是LDL-C血压血糖美国NCEP ATP-III：糖尿病冠心病危险因素=冠心病等危征糖尿病血脂异常：TG多于LDL-C治疗应有更严格的

29、靶目标,他汀类药物推荐服用方法,服药期间，应注重非药物控制 晚间顿服 初始治疗6周复查 6周复查无改善需增加剂量 3个月无改善应换药或联合用药,血脂异常是否终身治疗？,只能说是长期治疗终身治疗应依照医学未来的发展有报道采用将血脂异常降至靶目 标后间断使用降脂药物仍可达到 期望效应，有待研究证实,他汀类药物不良反应(1),肝毒性：特点：转氨酶升高（3倍，发生率1%；停用2月可恢复正常 肌病：特点：肌痛或肌无力伴CK升高（10倍，发生率0.1%），及时发现停 药可逆转，严重者可致肌溶解和肾功 能衰竭,他汀类药物不良反应(2),易发背景 老年人，肝肾功能不全 与抗生素红霉素、环孢霉素合用 与贝特类及

30、烟酸类联用（10倍）特异性体质,他汀类药物的不良反应与药物代谢,底物（由CYP450同工酶代谢）,CYP450同工酶抑制剂,肝脏P450酶3A42C92D61A2其它,底物浓度增加,-因不良药物反应住院可多达7%-因药物间互相作用引起的不良 药物反应可多达22%,PRIMO:大剂量他汀类药物肌肉症状对比研究,以40mg普伐他汀为对照,降脂治疗面临的新议题,冠心病降脂水平(LDL-C)是否 越低越好?现 有 认 识目标值低比高好，并非越低越好靶目标的降低有一定阈值总胆固醇过低，总死亡率反而增加,冠心病降脂水平是否越低越好,CARE研究LDL-C降至125mg/dl以下时，冠脉事 件不再次随LDL

31、-C降低而减少 WOSCOPS研究LDL-C在基线水平的基础上降低24%后不再获益,LDL-C与冠心病事件理论模型,线性模型（AVERT POST-CABG)目标值100mg/dl，效果更明显阈值模型(WOSCOPS CARE)在一定范围内呈明显正相关曲线模型(4S)LDL-C水平较低者无相关性,冠心病事件与LDL-C关系的理论模式,Grundy.Circulation.1998;97:1436-1439.,LinearModel,LDL Cholesterol(mg/dL),100,130,160,190,Relative Risk,ThresholdModel,100,130,160,19

32、0,CurvilinearModel,100,130,160,190,LDL-C与心血管事件递减定律,高水平LDL-C，降脂治疗后心血 管事件下降得益较多低水平LDL-C，降脂治疗后心血 管事件下降得益较少,他汀类药物的特殊现象,6%规律(6%Principle)推荐剂量已获得次最佳效果，剂量每增 加一倍，降低胆固醇的效果仅增加6%逃逸现象(Escape Phenomenon)初期降脂效果明显，进一步应用血脂水平回升机理：非药物治疗顺应性下降与P450 酶的正反馈,调脂药物的未来方向（1）,他汀类药物的主导方向大剂量他汀药物的临床应用新的他汀药物的开发(Rosuvastatin,NP-104 or 107)他汀药物与其它调脂药物联用,调脂药物的未来方向（2）,新型调脂药物的开发胆固醇吸收抑制剂(Ezitimibe)特异性胆酸鳌合剂烟酸缓释制剂的开发(Niaspan),调脂治疗现状与展望（小结）,血脂异常是CHD最重要危险因子之一，90年代末兴起的临床血脂学使人们对其认识发生了巨大转变，有关血脂异常方方面面的研究正在不断深入。他汀类药物以其降脂与非降脂的独特效用在CHD防治中成绩斐然。积极降脂的新概念有望引导CHD降脂治疗的新时期,结 语,我相信在不久的将来，将会有在急诊科 使用静脉注射他汀类药物 David Waters,