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1、他汀类药物的不良反应及药学监护,他汀类药物的不良反应,肝毒性肌毒性肾脏损害致新发糖尿病的发生其他不良反应,主要介绍,剂量依赖性绝大多数转氨酶升高3xULN多见于开始治疗/增大剂量的头3个月内,一过性增高常见绝大多数为孤立性无症状性转氨酶增高，与肝功能衰竭无明确关系（1/100万，普通人群发生率）肝衰竭与特异体质有关，有报道他汀可引起遗传易感个体的肝脏自身免疫攻击,不良反应(一)-肝毒性,他汀引起肝酶升高的发生率,Am J Cardiol 2006;97suppl:77C81C.Am J Cardiol 2006;97suppl:44C51C.,肝毒性发生机制,机制：他汀致肝酶升高的机制仍不清楚
2、可能是因该药物引起肝细胞膜结构改变而导致肝酶的渗漏也可能与以下一些机制有关：肝细胞内胆固醇水平下降继发性药物效应 合并脂肪肝；同时使用可能导致肝酶升高药物；大量饮酒等。,Circulation.2005;111:3051-3057,不同他汀肝脏不良事件发生率,0,5,10,15,20,25,30,瑞舒伐他汀,辛伐他汀,普伐他汀,阿托伐他汀,肝脏不良事件报告/百万处方,35,40,肝脏不良事件：报告的肝脏不良事件。,他汀相关肝脏不良反应的临床处理,我国的血脂异常防治指南建议，药物治疗开始后4-8周复査肝功能，如无异常，则逐步调整为6-12个月复査一次如AST或ALT超过3ULN，应暂停给药，且仍
3、需每周复査肝功能，直至恢复正常。轻度的肝酶升高小于3ULN并不是治疗的禁忌证，患者可以继续服用他汀类药物，部分患者升高的ALT可能会自行下降。,他汀相关肝损害药学监护点(一),治疗前:是否常规检测肝功能治疗中:询问患者是否按要求检测肝酶 按照他汀说明书定期复查,他汀相关肝损害药学监护点(二),他汀类药物相关肝脏损害,临床医生排除其他原因:(如下)肥胖症,糖尿病,酒精滥用,脂肪肝等肝,胆,胰疾病其他可能引起肝功能损害的药物:抗肿瘤、抗结核、抗过敏、类固醇、抗风湿、抗生素、治发热、抗真菌等非肝源性转氨酶升高:病毒性心肌炎、皮肌炎、进行性肌营养不良、多发性肌炎、肺梗塞、再生障碍性贫血、溶血性贫血、肾
4、小球肾炎、胰腺炎、甲状腺功能亢进等心肌损害,肺栓塞;溶血,再障;肌肉疾病(皮肌炎,进行性肌营养不良等)甲状腺疾病;剧烈运动等,他汀相关肝损害药学监护点(三),乏力不适黄疸肝脏肿大嗜睡若出现上述症状,应及时告知药师或医师,他汀治疗过程中是否出现以下症状,他汀相关肝损害药学监护点(四),患者出现上述症状同时生化检查血清胆红素升高,转氨酶升高,肝损害可能性大,应立即停药并建议患者转肝病科若不能排除他汀与肝损害之间的关系,不应再次给予他汀治疗,他汀相关肝损害药学监护点(五),他汀长期治疗过程中出现下列情况，调整治疗方案患者出现无症状性孤立的转氨酶增高:-轻度增加,(1-3倍),无需减量或停药-3倍以上
5、,随访,重复检测-半月内连续两次3倍,减量或换药,已有肝脏疾病患者应限制他汀使用吗?,禁忌症:失代偿性肝硬化,急性肝功能衰竭谨慎使用:代偿性肝硬化,慢性肝病,非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝炎患者,代偿期肝硬化患者可以安全的接收他汀治疗(美国国家脂质协会他汀安全性工作组报告2006),他汀类药物的不良反应(二)-肌毒性,他汀类药物最严重的不良反应是肌病 表现：为肌痛或肌无力，并伴有肌酸磷酸激酶升高至正常上限的10倍以上，也可有发热和全身不适的症状，并可测得增高的血清他汀类药物浓度；发生率:肌肉症状2-5%,横纹肌溶解1/百万(FDA)且与剂量相关;临床常用的他汀发生严重肌病的比例相当服用他汀类药
6、物所致肌病相关ADR的症状出现时间由服药后数小时至持续用药9年以上不等，中位时间为19 d 危害：肌病未能及时被发现，仍旧继续用药，则可能导致横纹肌溶解和急性肾功能衰竭；,肌肉症状的定义,1.Pasternak R et al.Circulation 2002;106:1024282.Ucar M et al.Drug Saf 2000;22:44157,轻、中度的肌肉症状（肌痛）相对常见，有7%的服用他汀的门诊患者报告有肌痛2,肌毒性发生机制,他汀肌毒性的确切机制还不清楚，可能机制包括：(1)引起肌细胞线粒体内的辅酶Qm缺乏，细胞代谢紊乱；(2)抑制甲烃戊酸通路的中间产物异戊烯类的生物合成，
7、影响细胞内信号传导通路中多种蛋白转录后修饰或激活；(3)抑制异戊烯焦磷酸合成，影响硒代半胱氨酸-tRNA的异戊烯化，使硒蛋白合成减少,肌毒性的易患因素,(1)高龄（尤其大于80岁）患者，女性多(2)体型瘦小、虚弱者。(3)多系统疾病（如慢性肾功能不全尤以糖尿病性肾功能不全多见）(4)多种药物合用。(5)特殊状态如感染、创伤、围手术期、强体力劳动。(6)合用特殊药物或饮食（如酗酒）大环内酯类抗生素、吡咯类抗真菌药、环孢霉素、维拉帕米、胺碘酮、蛋白酶抑制剂等及大量西柚汁(7)他汀用量：大剂量他汀较小剂量他汀导致CK严重升高的风险明显增加；（8）特殊人群：甲状腺功能减退者、曾有CK升高史、既往降脂治
8、疗有肌痛史或肌肉症状家族史以及治疗过程中出现无法解释的肌肉痉挛等；（9）遗传因素,肌毒性的临床处理,在服用他汀类药物期间出现肌肉不适或无力症状以及排褐色尿时，应及时监测CK。如果发生或高度怀疑肌炎，应立即停止他汀治疗。（1）如果患者报告可能的肌肉症状，应检测CK，并与治疗前水平进行比。由于甲状腺功能低下患者易发生肌病，因此，对于有肌肉症状的患者，还应检测促甲状腺素水平。（2）若患者有肌肉触痛、压痛或疼痛，伴或不伴CK升高，应排除常见的原因，如运动和体力劳动。对于有上述症状而联合用药的患者，建议其适度活动。（3）当患者有肌肉触痛、压痛或疼痛，CK不升高或中度升高（3-lOULN），应进行随访、每
9、周检测CK平，直至排除了药物作用或症状恶化（应及时停药）。如果连续检测CK呈进行性升高，应慎重考虑减少他汀类药物剂量或暂时停药，然后决定是否或何时再开始他汀类药物治疗。（4）一旦患者发生横纹肌溶解，应停止他汀类药物治疗。必要时住院进行静脉内水化治疗。一旦恢复，应重新仔细考虑他汀治疗的风险-获益情况。,他汀相关肌病药学监护点(一),开始治疗前询问患者是否检测CK基础值?治疗中（尤其是在治疗后的一个月内）询问患者是否有如下症状?肌肉不适,乏力肌痛,触痛褐色尿并告知若出现上述症状,应及时告知医师或药师,他汀相关肌病药学监护点(二),如出现下述情况,须调整治疗:患者报告有肌肉触痛,压痛或疼痛等可能肌肉
10、症状,检测CK并并与基础值比较 若不伴有CK增高或CK中度升高（3-10倍ULN)先排除常见的原因,如运动和体力劳动.同时密切关注CK变化.嘱病人每周监测CK,若CK进行性增高,应慎重考虑,予以减量或停药.CK高于10倍ULN,停止治疗,他汀相关肌病药学监护点(三),如果患者无肌痛症状,在他汀治疗前,治疗时或治疗后,有中度的CK升高,这些患者常可接受他汀治疗而无损害。应格外密切的观察症状，频繁检测CK。如果患者患者无肌痛症状，检测CK高于10倍ULN，予以停药，随访患者至CK下降至正常，然后任选一种他汀再开始治疗，如果可能，应从小剂量开始,肾脏损害,有病例报道他汀对肾脏可能有损害作用，而大规模
11、临床试验中，很少观察他汀相关肾脏损害。他汀类药物不会导致与肌病无关的急性肾功能衰竭或肾功能不全现有资料表明，他汀类药物不会导致慢性肾脏疾病。相反，他汀类药物甚或可能延缓肾功能的减退。NLA肾脏专家组认为，尚无确凿证据证实，他汀类药物与蛋白尿之间存在因果关系。Cochrane荟萃分析收集了26项（n=25017）他汀与安慰剂比较的随机对照试验和拟随机对照研究，结果表明，他汀对CKD患者的肾功能无不良影响，他汀在CKD人群中使用是安全的,高效他汀是否增加急性肾功能衰竭的风险？2013年6月发表在Pharmacoepidemiol Drug Saf.,方法：选择2001年1月1日2008年12月31
12、日期间开始服用具有高效他汀类药物（阿托伐他汀和瑞舒伐他汀）和低效他汀（洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀）的患者。感兴趣的结局为严重肾功能衰竭，其定义为血液透析、腹膜透析、肾移植的复合终点。利用成比例风险回归模型评价两组的发病率，并基于基线特征调整了倾向得分。结果：26007和42249名起始服用他汀类药物的患者中，高效组和低效组发生严重肾衰竭的发病率分别为0.65和0.46/100人-年。尽管这两组都有相似的心肌梗死风险（危险比：1.06，95%CI：0.921.21），但是起始服用阿托伐他汀和瑞舒伐他汀的患者发展为严重肾衰竭的风险增加了13%（风险比：1.13，95%CI：1.0212
13、6）。与此两类他汀药物相关的风险的增加在不同风险组（如糖尿病、慢性肾疾病和缺血性心脏病）中都具有一致性。结论：具有高效降脂作用的他汀类药物可能增加发展为急性肾功能衰竭的风险。另一种解释为，对肾脏的风险没有像对心脏的风险一样获得改善。,肾脏损害药学监护,(1)他汀治疗前评价肾功能，但在治疗期间，不必因观察不良反应而常规进行血清肌酐和蛋白尿的测定(2)他汀治疗时，如血清肌酐升高，而无横纹肌溶解征象，一般不需中断他汀治疗。(3)他汀治疗时意外出现蛋白尿，不需中断他汀治疗，也不必调整他汀剂量。应努力寻找原因，视情况调整他汀剂量(4)慢性肾脏疾病不是使用他汀的禁忌证。然而，应根据肾功能不全的严重程度调整
14、某些他汀剂量,新发糖尿病的发生,2012年美国食品与药物管理局（FDA）官方网站上发布了他汀可能引起血糖异常和新发糖尿病的说明2012年欧洲药品管理局药物警戒工作组亦决定，所有产品信息中的不良反应部分增加新发糖尿病为常见不良反应。2013年中国食品与药品监督管理总局（CFDA）关于修订他汀类药品说明书的通知中，也要求所有他汀类说明书加入可能引起血糖升高的相关信息。,新发糖尿病的药学监护,对未确诊糖尿病患者的建议：(1)评估糖尿病危险因素以及心血管病危险程度，而对于糖尿病高危者，在他汀开始前筛查空腹血糖或HbAIC。(2)在使用他汀前和治疗期间，强调饮食和体力活动对维持体质量的重要性，旨在减少患
15、糖尿病和心血管病风险。每一次随访观察应在标准条件（空腹、无外套、无鞋）评估体质量。定期测量腰围。(3)依照现行指南，使用他汀降低心血管病风险，除非患者存在禁忌证。(4)如果患者在他汀类药物治疗过程中确诊糖尿病，强调减肥和降糖药，有指征地控制血糖和HbAlc。适当给予饮食及行为辅导。,他汀类药物其它的不良反应,消化系统：腹痛、胀气、罕见黄疸、急性胰腺炎、血清氨 基转移酶、碱性磷酸酶、谷氨酸转肽酶精神系统：头痛、失眠、感觉异常、外周神经病皮肤：皮疹、罕见血管神经性水肿泌尿生殖系统：可见性欲下降、阳痿心血管系统：可见直立性低血压、心悸代谢/内分泌：高血糖症、低血糖症LHL-c太低，容易引起脑卒中，病
16、人出血,他汀类副作用:除了停药还能作些什么？,减量与间断应用(reduce dose and nondaily dosing regimes)他汀类药物之间的转换应用(statin switching)非他汀降脂药物的替换应用(nonstatin alternatives)他汀与降脂药物联合应用(combination of ow-dose statin and others),Adverse effects of statins:Strategies beyond discontinuation,减量应用：TNT研究不良事件发生率与剂量关系,La Rosa JC et al.N Engl J
17、 Med 2005;352:1425-1435.,不良反应类型,Safety issue of high-dose statin administration in TNT study,MEGA研究小剂量普伐他汀在日本成年人胆固醇升高一级预防治疗有效,研究背景：8214例中度高脂血症的患者，接受限制总胆固醇和饱和脂肪酸的饮食，每周吃3次鱼，一组服用10-20mg普伐他汀，一组不服用普伐他汀治疗 随访时间：5.3年 结果：服用10mg20mg普伐他汀可以使冠心病的危险约降低30,Nakamura H,et al.Lancet 2006;368:1155-1163.,Mega study:low-
18、dose pravastatin decreases CVE in Japanese,The rate of occurrence of muscular symptoms with high dosage statin therapy varied depending on the statinLescol XL treatment was associated with a significantly lower risk of muscular symptoms compared with pravastatin,atorvastatin and simvastatin,转换应用：PRI
19、MO研究:他汀类药物剂量和肌肉症状风险,Bruckert B et al.Cardiovasc Drugs Ther 2006;19:403-414.,(N=7924),Statin dosing and statin-relating myopathy in PRIMO study,非他汀降脂药物替换应用的临床选择,烟酸 多廿烷醇 Red yeast rice（血脂康）3-脂肪酸 依折麦布,Clinical selection of nonstatin lipid-lowering drugs,小剂量他汀与降脂药物联合应用,小剂量他汀类治疗,*=增加肌病危险性,Grundy S,Am J C
20、ardiol 2002;90:1135-38,Models of lipid-lowering combination therapy,补充问题：LDL-C降低幅度相同临床获益相同,？,瑞舒伐他汀5mg阿托伐他汀10mg辛伐他汀40mg洛伐他汀40mg普伐他汀80mg氟伐他汀80mg相同临床获益,？,？,？,？,？,？,LDL-C降低幅度相同临床获益相同,？,临床研究给我们的启示：,临床实践中，即使LDL-C降低幅度相同，不同他汀的心血管获益仍有显著差异。不能根据LDL-C降幅，简单推断他汀的疗效等式 瑞舒伐他汀5mg阿托伐他汀10mg辛伐他汀40mg洛伐他汀40mg普伐他汀80mg氟伐他汀8
21、0mg相同临床获益除LDL-C外，可能尚有其它机制影响他汀的临床获益,/,/,/,/,/,/,他汀类药物是目前应用最广泛,有效而且安全的调脂药物,在调脂治疗同时,可以减少显著患者的心脑血管事件。作为一名药师一方面要积极宣教，避免患者过度担心不良反应，提高患者依从性另一方面定期的临床随诊,实验室检查以及药学监护有助于保证合理安全用药,提高治疗的安全性,参考文献：1.他汀类药物安全性评价专家共识2014 他汀类药物安全性评价工作组心血管疾病防治指南和共识2014，人民卫生出版社 2.黄惠明 20082013年他汀类药物致横纹肌溶解症文献分析 中国药物应用与监测中国药物应用与监测 2014,4,11
22、,(2):107-1103.朱虎成 他汀类药物导致的肌病及其致病机制研究进展 中国抗生索杂志2011,9,36(9):651-655 4.Joy TR,Monjed A,Zou GY,Hegele RA,McDonald CG,Mahon JL.N-of-1(single-patient)trials for statin-related myalgia.Ann Intern Med.2014;160:301-310.5.2013 KDIGO慢性肾病血脂管理临床实践指南 改善全球肾脏病预后组织 北京协和医院肾内科 弓孟春 6.张冰,他汀类药物的临床应用及不良反应研究进展 国际药学研究杂志2013,10,40(5):560-565,谢 谢,
