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1、第十章 利尿药及合成降血糖药,第一节 口服降血糖药,一、口服降血糖药,糖尿病,由于不同病因引起的胰岛素分泌不足或作用减低导致碳水化合物、脂肪及蛋白质代谢异常，以慢性高血糖为主要表现的一组综合症,I 型糖尿病,II 型糖尿病,胰岛素依赖型,非胰岛素依赖型,口服降血糖药,磺酰脲类,双胍类,血糖增高源于四种可能,胰岛素分泌不足,胰岛素分泌延迟,胰岛素外周作用损伤,肝糖产生增加,增加胰岛素分泌量和速率,增加胰岛素敏感性,抑制肝糖产生,增加非胰岛素介导的糖代谢,改善营养物质在胃肠道内吸收,二、磺酰脲类（1）先导化合物,磺胺异丁基噻二唑,治疗伤寒,出现低血糖反应,结构改造,氨磺丁脲,首个降糖药问世,磺胺类
2、抗菌药,骨髓抑制及肝毒性,结构改造,第一代副作用小，较安全的口服磺酰脲类降糖药,磺胺异丁基噻二唑,氨磺丁脲,（2）代表药物,甲苯磺丁脲,苯磺酰脲,基本结构,不同末端取代基导致药物的作用强度和作用时效的不同,苯磺酰脲类的降糖机制,刺激胰岛素分泌,减少肝脏对胰岛素清除,改善外周组织对胰岛素的敏感性，增加胰岛素受体数量及其与受体间作用力,抑制肝糖产生,降糖作用较弱，但安全有效,适于治疗轻中度II 型糖尿病尤其是老年糖尿病人,（3）格列本脲,格列本脲,第二代磺酰脲类口服降糖药比第一代吸收更快，血浆蛋白质结合率更高，作用更强，毒性更低。格列本脲的降糖作用相当于同等剂量的甲苯磺丁脲的200倍，属于强效降糖
3、药，用于中、重度II型糖尿病人。,第二代磺酰脲类口服降糖药的第一个代表药物,三、双胍类,二甲双胍,增加葡萄糖的无氧酵解和利用,增加骨骼肌和脂肪组织的葡萄糖氧化和代谢，减少肠道对葡萄糖的吸收，有利于降低餐后血糖,抑制肝糖产生和输出,改善外周组织胰岛素与其受体的结合,双胍类的降糖机制,肥胖伴II型糖尿病人的首选药,四、胰岛素（1）化学结构,糖尿病,胰岛素依赖型（I 型糖尿病）,糖蛋白和脂肪代谢障碍性疾病,病人体内胰岛素细胞受损，致使血浆胰岛素水平远低于正常值,非胰岛素依赖型（II 型糖尿病）,胰岛素分泌无大碍，血浆中胰岛素水平正常或稍低，机体内靶组织对胰岛素反应不敏感，导致胰岛素相对不足,采用胰岛
4、素及代用品治疗,采用降糖药（磺酰脲类、双胍类、-葡萄糖苷酶抑制剂等治疗,胰岛素的化学结构,51个氨基酸组成,A链含21个氨基酸,B链含30个氨基酸,A-7,B-7,A-20,B-19,A-6,两半胱氨酸形成二硫键,两半胱氨酸形成二硫键,A-11,两半胱氨酸形成二硫键,（2）胰岛素的性质,胰岛素,微酸性溶液中稳定,胰岛素锌结晶,水溶液中解离成单体,结晶,不溶于水，能溶于酸或碱,氯化锌,碱性或遇热不稳定,胰-细胞,胰岛素,葡萄糖、乳糖、核糖、精氨酸、胰高血糖素等,刺激,仿胰-细胞的药物或剂型成研究方向,与受体结合调节糖代谢,临床应用最多的胰岛素,猪胰岛素,常因多肽杂质导致免疫反应及一些副反应,人胰
5、岛素,B 链C端的丙氨酸,苏氨酸,酶化学和半合成,转化,第十一章 利尿药及合成降血糖药,第二节 利尿药,一、利尿药的分类,利尿药,直接或间接影响肾脏对原尿的重吸收,尿量增加，或加快肾脏对尿的排泄,导致,按化学结构分类,磺酰胺基结构的利尿药,苯氧乙酸的利尿药,其他结构类（如蝶啶衍生物，螺内酯等),降压,利尿药,排钠利尿，降低血容量,间接降低胞内钠离子，阻止高血压患者钠、钙交换倒流,抑制眼房水生成,排钠利尿,功能,调压,抗高血压药,治疗青光眼,治疗脑水肿、肝腹水、肾腹水等,二、磺酰胺类利尿药（1）先导化合物,服用后产生碱性尿和代谢性酸血症副作用,是抑制肾脏碳酸肝酶，引起Na+、HCO3-、H2O的
6、排出量增加,研究发现,结构类似,磺胺基,碳酸根离子,碳酸肝酶,作用较强,作用较弱,碳酸肝酶被抑制,（2）作用机制,肾小管腔中,Na+被吸收减少,Na+排出量增加,产生利尿作用,HCO3-排出量增加,尿液呈碱性,血液的pH下降（Na+和HCO3-的排出增加导致体内CI-和H+的相对升高，出现酸中毒,机体为保持渗透压平衡,增加排尿量,三、磺酰胺类利尿药（1）乙酰唑胺,乙酰唑胺,乙酰唑胺抑制碳酸肝酶的能力是磺胺类的1000倍主要用于治疗青光眼、脑水肿,眼房水循环障碍（如房水排出受阻）会造成眼内压增高（青光眼）。乙酰唑胺可抑制碳酸肝酶、增强Na+、H2O的排出量，从而降低眼内压,利尿作用很弱,（2）呋
7、塞米,呋塞米,4-氨基-6-氯-1，3-苯二磺酰胺,利尿作用明显增强,但完全没有碳酸肝酶抑制作用。主要抑制肾脏髓质升支部位Na+、CI-、H2O的再吸收，亦影响近曲小管和远曲小管而发挥作用。起效快，作用时效短,可用于急性左心衰、肺水肿、脑水肿、高血压及慢性肾功能不全,呋塞米,利尿作用很弱,（3）氢氯噻嗪,4-氨基-6-氯-1，3-苯二磺酰胺,RCOOH,4-酰氨基-6-氯-1，3-苯二磺酰胺,可增强利尿作用,HCOOH,氯噻嗪,口服有效的低毒利尿药,构效研究,氢化,氢氯噻嗪,活性更强,抑制 髓袢升支粗段皮质部和远曲小管前段对Na+、CI-、H2O的再吸收而发挥作用,临床用于慢性心功能不全、原发
8、性高血压等,（4）构效关系,无双键较有双键活性高,引入吸电子基活性更高，尤以CI、CF3 活性最高；推电子基如OCH3等导致活性降低,可用酮基置换砜基,除去砜基或被其他基团取代失去利尿活性,胺基H 被烷基取代作用时效延长,氢氯噻嗪和氯噻嗪为先导化合物合成出许多苯并噻嗪类利尿药，其构效关系如下：,（6）螺内酯,主要副作用高血钾症，还有抗雄激素作用等,螺内酯是盐皮质激素（醛固酮）受体阻断剂，它能竞争性抑制醛固酮与胞浆内的盐皮质激素受体结合，从而发挥保钾利钠作用。,螺内酯,开发集中在合成无性激素作用的特异性药物方面,（7）氨苯蝶啶,在磺胺（对氨基苯磺酰胺）药应用后不久，即发现病人尿中Na+K+和pH高于正常值，出现酸中毒和中度利尿作用，这促进人们对其原因的研究。,
