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1、致动脉粥样硬化性血脂异常关注血管剩留风险,Dec 19,2008,R3i:A call to action to reduce residual vascular risk in dyslipidimia patients,解放军总医院 叶平,背景,尽管当前的标准治疗有效，包括使LDL-C达标，但患者仍存 在高风险剩留：大血管事件 心肌梗死 脑卒中 微血管并发症 视网膜病变 肾脏病变 神经病变,剩留血管风险：定义,尽管当前的标准治疗：包括使LDL-C达标、强化控制血压和血糖，但大血管事件和微血管并发症的剩留风险仍然在大多数患者中持续存在。,致动脉粥样硬化性血脂异常是导致大血管和微血管剩留风险的
2、重要因素,致动脉粥样硬化血脂异常的特点：低水平的高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）升高的甘油三酯（TG）小而密LDL增多在2型糖尿病、代谢综合征患者中很典型，在已有心血管疾病的患者中也很普遍。仅降低LDL-C（低密度脂蛋白胆固醇）并不能解决与低HDL-C和高TG相关的剩留血管风险。导致大血管和微血管剩留风险的重要因素。,1.Austin MA et al.Circulation.1990;82:495-5062.Ninomiya JK et al.Circulation.2004;109:42-62,致动脉粥样硬化性血脂异常与大血管病变的关系,尽管LDL-C达标，患者仍存在发生主要大血管事件的高
3、剩留风险,1.Balgent C et al.Lancet 2005;366:1267-78,使用他汀类药物每降低LDL-C 1mmol/L(39mg/dL)，减少了23%的主要冠脉事件，但仍有77%的心血管剩留风险未解决。,最大剂量他汀可强力降低LDL-C但不能消除心血管风险,TNT研究：80mg阿托伐他汀 vs 10mg阿托伐他汀对心血管疾病的影响1,尽管使用他汀类药物治疗强化降低LDL-C，进一步减少的心血管相对风险仅22%1。,1.LaRosa JC et al.N Engl J Med 2005;352:1425-35,2型糖尿病患者的大血管剩留风险明显高于无2型糖尿病患者,10年冠
4、心病风险：治疗组17-18%vs 未经治疗组22-24%,Costa J.BMJ 2006;332:1115-1124,在他汀一级预防试验中主要冠脉事件的发生率（平均随访4.5年）12项临床试验,一级预防（荟萃分析）,2型糖尿病患者的大血管剩留风险在二级预防中比非糖尿病患者更高,10年冠心病风险：治疗组55-58%vs 未经治疗组 70-75%,二级预防（荟萃分析）,在他汀二级预防试验中主要冠脉事件的发生率（平均随访5.1年）12项临床试验,Costa J.BMJ 2006;332:1115-1124,致动脉粥样硬化性血脂异常是大血管剩留风险的重要因素,高TG和低HDL-C水平都是独立于LDL
5、-C水平的心血管事件的强有力的预测因子 PROVE IT-TIMI 22 研究：PROCAM 研究：TNT研究：,1.Miller M,et al.J Am Coll Cardiol.2008;51:724-302.Assmann G,et al.Eur Heart J.Suppl 2006;8(suppl F):F40-63.Barter P,et al.TNT sub-analysis N Engl J Med 2007;357:1301-10,致动脉粥样硬化性血脂异常是大血管剩留风险的重要因素：TG,Miller M,et al.J Am Coll Cardiol.2008;51:724
6、-30,PROVE IT-TIMI 22研究：尽管用高剂量他汀类药物使LDL-C70mg/dL，TG200mg/dL(2.3mmol/L)的患者死亡、心肌梗死、急性冠脉综合征的风险仍增高了56%。1,RR1.56(1.28-1.89)P=0.001,治疗时的TG（mg/dl）,200（n=603）,200（n=2796）,他汀类药物治疗下LDL-C70mg/dL的病人,致动脉粥样硬化性血脂异常是大血管剩留风险的重要因素：HDL-C,PROCAM 研究：即使LDL-C水平较低，低HDL-C仍是冠心病风险的独立预测因子1,Assmann G,et al.Eur Heart J.Suppl 2006
7、;8(suppl F):F40-6,致动脉粥样硬化性血脂异常是大血管剩留风险的重要因素：HDL-C,TNT研究：在低水平LDL-C患者中（70mg/dl或1.8mmol/l），HDL-C水平最高组（55mg/dL）与HDL-C水平最低组（37mg/dL）相比，心血管事件发生率减少39%。(HR:0.61，95%CI:0.38-0.97)1,.Barter P,et al.TNT sub-analysis N Engl J Med 2007;357:1301-10,HDL-C=high-density lipoprotein cholesterol;-VLDL=beta-very low-den
8、sity lipoprotein;Lp(a)=lipoprotein(a);VCAM-1=vascular cell adhesion molecule-1;ICAM-1=intercellular adhesion molecule-1;MCP-1=monocyte chemoattractant protein-1;CCR-2=specific receptor present on the surface of monocytes;oxLDL=oxidized low-density lipoprotein;MMP=matrix metalloproteinases;GM-CSF=gra
9、nulocyte-macrophage colony-stimulating factor;SR-A=macrophage scavenger receptor class A;SR-BI=Scavenger receptor class B type IAdapted from Fan J et al.J Atheroscler Thromb.2003;10:6371.Reprinted with permission from Japan Atherosclerosis Society;Rader DJ.J Clin Invest.2006;116:30903100.,HDL-C的指动脉粥
10、样硬化作用,LDL-C,-VLDL,Lp(a),Monocyte,CD36SR-A,Induction of adhesionmolecules and chemotaxis,AdhesionVCAM-1ICAM-1P-selectinE-selectin,MigrationMCP-1CCR-2oxLDL,Oxidation,Differentiation(GM-CSF),Macrophage,Foam cell,CytokinesMMPsEndothelin-1,Endothelial cells,T lymphocyte,Intima,Lumen,Internal elastic lami
11、na,Smooth muscle cells,CD40,IFN-gamma,致动脉粥样硬化性血脂异常与微血管病变的关系,他汀类药物对微血管并发症影响甚小,他汀类药物可减轻尿白蛋白的排泄率，延缓肾功能减退。他汀类药物在其他微血管并发症上未显示出明显益处。,Sanohu S,et al.J Am Soc Nephrol 2006;17:2006-16Tonelli M,et al.Circulation.2005;112:171-8Shepherd J,et al.Clin J Am Soc Nephrol 2007;2:1131-9Colhoun HM,et al.Lancet.2004;364
12、:685-96Gaede P,et al.N Engl J Med.2003;348:383-93,致动脉粥样硬化性血脂异常参与了糖尿病微血管疾病的发病机制,糖尿病视网膜病变基线总胆固醇、LDL-C和TG更高的患者发生黄斑病变的风险更高。高TG已被认为是增生性糖尿病视网膜病变的危险因子。视网膜病变的严重度与TG正相关与HDL-C负相关。,1.Jenkins AJ,et al.Curr Pharm Des 2004;10:3395-4182.Davis MD,et al.Invest Ophthalmol Vis Sci.1998;39:233-523.Lyons TJ,et al.Invest
13、 Ophthalmol Vis Sci.2004;45:910-8,多因素强化治疗（包括他汀类药物和生活方式）约50%的2型糖尿病患者发生微血管病变及进一步进展,1.Gaede P,et al.N Engl J Med.2003;348:383-932.Gaede P,et al.N Engl J Med.2008;358:580-91,微血管疾病发生,微血管疾病进展,致动脉粥样硬化性血脂异常参与糖尿病微血管疾病的发病机制,糖尿病肾脏病变TG和富含TG的VLDL水平升高与白蛋白尿（肾脏病变的标志）的进展密切相关。2高TG与2型糖尿病患者的微量白蛋白尿和大量白蛋白尿的发生独立相关。3升高的TG/
14、HDL比例与微量白蛋白尿的进展独立相关。4,1.Jenkins AJ,et al.Curr Pharm Des.2004;10:3395-4182.Caramori ML,Diabetes 2000;49:1399-4033.UK Prospective Diabetes Study 74.Diabetes.2006;55:1832-394.Smulders YM,et al.Diabetes Care.1997;20:999-1005,他汀类药物不能完全解决高TG和低HDL-C带来的血管风险,1.Ninomiya JK,et al.Circulation.2004;109:42-62.Als
15、heikh-Ali AA,et al.Am J Cardiol.2007;100:1499-501,高TG(150mg/dL)很普遍，影响50%既往有心血管疾病的成人患者.在美国，大约2/3接受他汀类药物治疗控制LDL-C水平的冠心病（或冠心病等危症）患者，伴有低HDL-C（男性：40 mg/dl，女性50 mg/dl），即使LDL-C 70 mg/dL，这一现象仍然非常普遍。,剩留血管风险的治疗,改变生活方式是血脂异常患者降低剩留血管风险的重要第一步,饮食随机对照试验显示，-6和-3脂肪酸能改善心血管疾病风险因子、降低心血管事件发生。肥胖患中健康的饮食能极大改善血脂异常和血压升高。运动流行病
16、学研究表明：运动能降低50%的心血管疾病和2型糖尿病风险。糖尿病患者中，增加运动量可减少相关的致死率。定期规律运动能改善胰岛素敏感性和血糖控制，并对脂蛋白谱有广泛益处，包括HDL-C、TC/HDL-C和TG。一个大型研究（42847名年龄在40-75岁基线无心血管疾病的男性）表明：他汀类治疗的男性中，低风险生活方式可预防68%的冠脉事件。,1.Schaefer EJ,et al Curr Atheroscler Rep.2005;7:421-7 9.Jeon CY,et al.Diabetes Care.2007;30:744-522.Brousseau ME,et al.Curr Ather
17、oscler Rep.2000;2:487-93 10.Trichopoulou A,et al.J Intern Med.2006;259:583-91 3.Parikh P,et al.J Am Coll Cardiol.2005;45:1379-87 11.DeFronzo RA,et al.Diabetes.1987;36:1379-854.De Lorgeril M,et al.Lancet.1994;343:1454-9 12.Sigal R Jet al.Ann Intern Med.2007;147:357-695.GISSI-Prevenzione Investigatior
18、s.Lancet.1999;354:447-55 13.Kraus WE,et al.N Engl J Med.2002;347:1483-926.Marchioli R,et al.Circulation.2002;105:1897-903 14.Kodam S et al.Arch Intern Med.2007;167:999-10087.rsythe CE,et al.Lipids.2008;43:6 15.Chiuve SE,et al.Circulation.2006;114:160-7 Chiuve SE8.Bassuk SS,Manson JE.J Appl Physiol.2
19、005;99:1193-204,改变生活方式结合药物治疗,证据支持最佳的治疗干预是使所有的血脂谱达标。考虑其它调节血脂药物与他汀类药物联合应用。,指南加强了对控制致动脉粥样性血脂异常重要性的认识,2005 2004,2005 IDF 2型糖尿病当LDL-C被尽可能控制在理想水平后，血清甘油三酯2.3mmol/l(200mg/dl)时，除他汀类药物外，可加用非诺贝特有效控制脂质谱。,2007 ESC 所有患者 HDL150mg/dl(1.7mmol/l)表明心血管疾病风险增加。贝特类药物治疗在2型糖尿病患者治疗中不推荐为一线用药，但在持续低HDL时可考虑用药。贝特类药物在甘油三酯严重升高，为预防
20、胰腺炎等并发症，可作为首选药物。,2007 ESC/EASD 2型糖尿病用他汀类药物达成了LDL-C控制目标但仍伴有高甘油三酯2mmol/L(177mg/dL),可考虑联合应用依折麦布、烟酸和贝特类药物。,2008 ADA 2型糖尿病TG40mg/dl(1.0mmol/l)、女性50mg/dl(1.3mmol/l)是理想的血脂水平。他汀类药物和贝特类药物，或他汀类药物和烟酸联合治疗，对改善三种血脂构成均有效。,2008NICE 2型糖尿病尽管需要考虑其他原因，若TG4.5mmol/l(400mg/dl)，可处方贝特类药物（非诺贝特作为一线用药）。高心血管风险患者（特别是2型糖尿病）如果应用他汀
21、类药物后TG水平仍维持在2.3-4.5mmol/l(200-400mg/dl)，可在他汀类治疗时加用贝特类药物。,2007,2008,2004 ATP III NECP 所有患者在高TG/低HDL时贝特类药物治疗可能有辅助作用，特别是在与他汀类联合应用时。,贝特类药物（PPAR-激动剂）能改善所有的脂质指标,对致动脉粥样硬化性血脂异常的作用降低TG：30-50%增加HDL-C：5-15%对其他脂质指标的作用降低ApoCIII：17-35%降低LDL-C：17-22%(单药治疗)31%（和他汀类联合）,1.Gross B,Staels B.Best Pract Res Clin Endoorin
22、ol Metab.2007;21:687-7102.Duez H,et al.Arterioscler Thromb Vasc Biol.2005;25:585-913.Ooi TC et al.Arterioscler Thromb Vasc Biol.1997;17:1793-94.Davidson MH,et al.Clin cardiol.2006:29:268-735.Ducobu et al.J Cardiovasc Pharmacol.2003;41:60-76.Helly et al.Atherosclerosis.1995;115:S94 7.Grundy SM,Am J C
23、ardiol.2005;95:462-8,贝特类减少以TG和HDL-C为靶向的大血管剩留风险,1.Frick MH et al.N Engl J Med.1987;317:1237-452.The BP Study Group.Circulation.2000;102:21-73.Rubins HB,N Engl J Med.1999;341:410-84.Keech A,et al.Lancet.2005;366:1849-615.Obrian R et al.EASD 2008.A-08-2498(abstract),贝特类药物减少微血管剩留风险,Keech AC,et al.Lancet
24、.2007;370:1687-97Keech AC,et al.Lancet.2005;366:1849-61Colman P,et al.EASD 2008;Abstract A-08-2532,需激光治疗的视网膜病变1,白蛋白排泄率2,非创伤性截肢3,进行中的终点研究,ACCORD(Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes）控制糖尿病心血管风险的行动)研究评估5,500名2型糖尿病患者联合应用辛伐他汀和非诺贝特对临床结果和耐受性，及存在的临床或亚临床心血管疾病或心血管疾病风险因子的作用。结果预计在2009年末发布。,烟酸对血脂谱的影
25、响,对致动脉粥样硬化性血脂异常的影响 增加HDL-C：20-25%降低TG：15-25%对其他脂质指标的影响 降低LDL-C：10-15%,1.Morgan JM,et al.J Cardiovasc Pharmacol Ther.1996;1:195-2022.Goldberg A,et al.Am J Cardiol.2008;85:1100-53.McComack PL,Keating JM.Drugs.2005;65:2719-404.Morgan JM et al.Am J Cardiol.2003;91:1432-45.Pan J et al.Diabetes Obes Metab
26、.2002;4:255-61,烟酸减少以TG和HDL-C为靶向的大血管剩留风险,CDP Research Group.JAMA.1975;231:360-81,烟酸能降低既往有心肌梗死患者的心血管疾病发病率和死亡率*1,*平均随访时间：6.2年，5年发生率 TIA 短暂性脑缺血发作,改善耐受性和有效性的烟酸试验目前在联合试验中被评估,单药治疗的副作用 潮红 最常见的副作用：18%1 升高血糖和可能降低胰岛素敏感性2 可能引起代谢综合征患者新发糖尿病3正在进行的试验探究联合治疗的益处和安全性 AIM-HIGH：烟酸+他汀类药物4 HPS2-THRIVE：烟酸+laropiprant 5,1.Ru
27、benfire M,et al.Am J cardiol.2004;94:306-112.Grundy SM,et al.Arch Intern Med.2002;162:1568-763.Ginsberg HN,et al.Nature Clin Pract Endo Metab.2006;2:2-34.AIM-HIGH:www.clinicaltrials.gov.ct/show/NCT001202895.HPS2-THRIVE:www.clinicaltrials.gov.ct/show/NCT00461,进行中的临床终点研究,AIM-HIGH(Atherothrombosis Inte
28、rvention in Metabolic Syndrome with Low HDL/High Triglycerides and Impact on Global health Outcomes）对伴低HDL/高HDL的代谢综合征干预动脉粥样硬化血栓形成对总体健康结果的影响在3,300名确诊的心血管疾病和致动脉粥样硬化血脂异常患者中进行缓释烟酸和辛伐他汀联合应用与单用辛伐他汀的比较，结果预计在2011年发布。HPS2-THRIVE(Heart Protection Study2-Treatment of HDL to Reduce the incidence of Vascular Eve
29、nts 心脏保护研究2-对HDL的治疗以减少血管事件发生率在25,000名既往有心肌梗死、脑卒中、周围动脉疾病但用他汀类药物治疗达到理想的LDL-C水平的患者中，进行联合缓释烟酸/laropiprant和安慰剂的比较。结果预计在2013年发布。,大型前瞻性研究表明-3脂肪酸降低大血管风险,对致动脉硬化性血脂异常的影响 降低甘油三酯1,2 与他汀类联合应用时也观察到这一现象3 降低大血管风险 补充-3脂肪酸（EPA/DHA）：作为地中海型饮食一部分或以1g/天的剂量补充 临床终点的益处，包括主要心脏事件和心脏猝死4-6并非是因为降低血脂和血压，而可能与其对心脏节律的效应更相关7,8耐受性良好,1
30、.Harris WS et al.J Lipid Res.1988;29:1451-602.Montorl VM et al.Diabetes Care.2000;23:1407-153.Nambl V,Ballanty CM.Am J Cardiol.2006;98:341-814.De Lorgeril M et al.Lancet 1994;343:1454-595.GISSI-Prevenzlone Ivestigators.Lancet.1999;354:447-556.Marchloll Ret al.Circulation.2002.105;1897-19037.Leaf A e
31、t al.World Rev Nutr Diet 2005;94:129-388.Leaf A et al.A Curr Opin Lipidol.2007;18:31-4,他汀类强化治疗不能完全解决由高TG和低HDL-C引起的血管风险，特别是在代谢综合症或糖尿病患者中。致动脉粥样硬化性血脂异常是大血管和微血管剩留风险的重要因素。改变生活方式，他汀类与贝特类药物、烟酸或-3脂肪酸合用可改善他汀类不能解决的血脂异常。正在进行中的终点研究结果将为调脂药物联合应用提供重要信息。,小 结,谢 谢！,指南增加了对控制致动脉粥样血脂异常重要性的认识,IDF(2005)2型糖尿病提供血脂谱的有效管理。LDL
32、-C被尽可能控制到理想范围时，当血浆甘油三酯2.3mmol/l(200mg/dl)，除他汀类药物之外，加用贝特类药物。在不能达到降血脂目标或常规药物不能耐受时，考虑选择其他降血脂药物(依折麦布，缓释烟酸，浓缩-3脂肪酸）,ATP III NECP(2004)2型糖尿病 和无2型糖尿病患者虽然支持贝特类药物的证据基础不如他汀类药物强，但贝特类药物在治疗伴高TG/低HDL的患者中可能有辅助作用，特别是在与他汀类联用时。,指南增加了对控制致动脉粥样血脂异常重要性的认识,ESC/EASD(2007)2型糖尿病 使用他汀类药物达到LDL-C控制目标但持续高TG2mmol/l(177mg/dl)的患者，可
33、考虑增加他汀类药物剂量，以降低非HDL-C的二级目标，达到比标准LDL-C高0.8mmol/l(30mg/dl)可以考虑与依泽特米贝，烟酸或贝特类药物联用,欧洲临床预防心血管疾病指南(2007)2型糖尿病和无2型糖尿病患者 HDL150mg/dl(1.7mmol/l)增加心血管疾病风险 贝特类药物在2型糖尿病治疗中不推荐为一线用药，但在持续的低HDL时可以考虑应用 在TG严重升高的患者中，应考虑应用贝特类药物治疗,主要为预防胰腺炎等并发症,指南增加了对控制致动脉粥样血脂异常重要性的认知,ADA(2008)2型糖尿病TG40mg/dl(1.0mmol/l)、女性50mg/dl(1.3mmol/l
34、)是理想的血脂水平。但仍倾向于选择以LDL-C为靶向的他汀类药物。他汀类与贝特类或他汀类与烟酸的联用，在改善三种血脂谱时是有效的。但联合用药与转氨酶水平异常、肌炎或横纹肌溶解的风险增加相关。横纹肌溶解的风险在使用高剂量的他汀类药物和肾功能不全时会增加，他汀类与非诺贝特联用时比与吉非罗齐联用时低。现在进行的一些试验将为联合治疗对心血管终点提供更多的证据。严重的高TG血症需要立即治疗以减少急性胰腺炎的风险，包括改变生活方式和药物治疗(纤维酸衍生物或烟酸)。,NICE(2008)2型糖尿病尽管需要考虑其他因素，若TG4.5mmol/l(400mg/dl)，应处方贝特类药物（非诺贝特作为一线用药）。有高心血管风险的患者（常见如2型糖尿病患者），如果应用他汀类药物后但TG水平仍在2.3-4.5mmol/l(200-400mg/dl)，可考虑在他汀类药物之外加用贝特类药物。,
