病理生理学——发热.ppt

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1、1,病理生理学,发 热,Fever,第六章 发热,3,Quiz：,1.How many is our temperature?,2.Why is it 37？,（1714，Daniel Gabriel Fahrenheit，GE）（1742，Anders Celsius，Sweden）,4,5,6,Temperature（）,Metabolic Rate（%）,10 20 30 40 50,人体体温的进化选择,7,一、发热的概念*二、发热的病因*三、发热的发病机制*四、发热时机体功能与代谢变化*五、热型及影响发热的主要因素六、防治的病理生理基础,第六章 发热,8,一、发热的概念,人和哺乳类动物

2、都具有相对恒定的体温，以适应正常生命活动的需要。正常成人体温维持在37左右，人体深部体温昼夜上下波动不超过 l。,根据体温调节的调定点(set point)理论：发热(fever)是指在致热原作用下，体温调节中枢的调定点上移而引起的调节性体温升高。体温升高的判断标准为超过正常值的0.5。,9,传统上曾把体温升高超过正常值0.5的所有情况统称为发热。并且认为发热是体温调节功能紊乱的结果。实际上，发热时体温调节功能是正常的，只不过是由于调定点上移，体温调节在高水平上进行的一种主动的调节性体温升高。除此之外，体温过高也见于过热和某些生理情况，必须加以区别。,10,为了区分不同本质的体温升高，体温升高

3、的分类如下(图6-1)：,体温升高,生理性体温升高：,月经前期，剧烈运动，应激,病理性体温升高,发热：,过热：,调节性体温升高与SP上移相适应,被动性体温升高 体温超过SP水平,图6-1 体温升高的分类（SP：调定点）,11,发热激活物(pyrogenic activator):能够刺激机体产生致热性细胞因子的物质的统称。发热激活物本身可以含有或不含致热成分，但均能够激活产内生致热原细胞，并使其产生和释放内生致热原(endogenous pyrogen，EP)。因此，发热激活物又称为EP诱导物,包括来自体外的外致热原(exogenous pyrogen)和某些体内产物。,二、发热的病因,（一）

4、发热激活物的概念,12,1.感染性因素（外致热原）是人类面临的主要发热激活物，临床上多数发热性疾病都是由病原微生物及其产物引起的，约占所有发热的50%-60%。(1)细菌及其毒素 革兰氏阳性菌与外毒素：革兰氏阴性菌与内毒素：分支杆菌：,（二）发热激活物的种类与特性,13,14,(2)病毒 人类的致病病毒多数为包膜病毒：如流感病毒、SARS病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒、风疹病毒、流行性乙型脑炎病毒、出血热病毒等。血凝素(hemagglutinin)(3)真菌 许多真菌感染引起的疾病也伴有发热。真菌的致热因素是全菌体及菌体内所含的荚膜多糖和蛋白质。,流感病毒致流感爆发,15,(4)螺旋体 引起发热常

5、见的有钩端螺旋体，回归热螺旋体和梅毒螺旋体。(5)疟原虫 疟原虫感染人体后，其潜隐子进入红细胞并发育成裂殖子，当红细胞破裂时，大量裂殖子和代谢产物(疟色素等)释入血液，引起高热。,16,2.非感染性因素（体内产物）(1)抗原-抗体复合物 抗原-抗体复合物对产EP细胞有激活作用。许多自身免疫性疾病都有顽固发热。循环中持续存在的抗原-抗体复合物可能是其主要的发热激活物。,17,(2)致热性类固醇 本胆烷醇酮(etiocholanolone)是其典型代表。石胆酸也有类似作用。有人认为类固醇代谢失调是某些周期性发热的原因，如肝癌、肝硬化、肾上腺癌等的周期性发热。(3)致炎刺激物 如尿酸盐、硅酸盐结晶。

6、(4)组织损伤和坏死,18,三、发热的发病机制,发热的核心问题是内生致热原导致体温调节中枢调定点上移，随后引起调节性的体温升高。目前认为，发热发病学的基本机制包括三个基本环节。,19,（一）内生致热原的信息传递,内生致热原是指产EP细胞在发热激活物作用下，产生和释放的一组能引起体温升高的致热物质。它们作为“信使”携带着发热的信息，经血流将其传递到下丘脑体温调节中枢。,20,1.能够产生内生致热原的细胞 EP=发热激活物+产EP细胞 单核-巨噬细胞：血单核细胞和各种组织巨噬细胞(如肺巨噬细胞、肝星状细胞、脾巨噬细胞、腹腔巨噬细胞、骨髓巨噬细胞等)；,21,肿瘤细胞：包括骨髓单核细胞性肿瘤细胞、白

7、血病细胞,何杰金氏病瘤细胞,肾细胞癌细胞等；其他细胞：包括内皮细胞、淋巴细胞、朗罕氏细胞、神经胶质细胞、肾小球系膜细胞等。其中单核-巨噬细胞是主要产EP的细胞。,22,2.内生致热原的种类 具致热性的细胞因子种类繁多，其中有些因子尚缺乏较系统的研究。目前仅有四种细胞因子被基本确认为内生性致热原，与人类的发热性疾病相关。,23,1)白细胞介素-1 白细胞介素-1(interleukin-1，IL-1)是由单核细胞、巨噬细胞、内皮细胞、星状细胞及肿瘤细胞等多种细胞在发热激活物作用下所产生的多肽类物质，IL-1和IL-1。其受体广泛分布于脑内，POAH区密度最大。IL-1除引起体温中枢调定点上移外，

8、亦有众多的生物学效应，包括急性期反应物的诱导，淋巴细胞活化，增殖，吞噬细胞杀菌功能增强等。,24,2)肿瘤坏死因子 肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)是重要的EP之一。巨噬细胞、淋巴细胞等可产生和释放TNF。TNF有TNF和TNF两种亚型。在体内外都能刺激IL-1的产生。在内毒素导致的发热和肿瘤病人的发热中，TNF可能是一种主要的内生性致热原。在机体的发热过程中，许多功能代谢的变化并不都是体温升高引起的，而是由EP直接引起的。,25,3)干扰素 干扰素(interferon，IFN)是一种有抗病毒、抗肿瘤作用的蛋白质，由白细胞、T-淋巴细胞、成纤维细胞、NK细胞

9、等产生。有多种亚型，与发热有关的是IFN 和IFN。特别是受病毒感染后可明显促进IFN的表达和分泌。IFN可能是病毒感染发热的重要EP。,26,4)白细胞介素-6 白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)是由单核细胞、成纤维细胞和内皮细胞等分泌的细胞因子，ET、病毒、IL-1、TNF、血小板生长因子等都可诱导其产生和释放。IL-6能引起各种动物的发热反应，但作用弱于IL-1和TNF。此外，许多细胞因子注入实验动物体内都可引起发热，如IL-2、IL-8，粒-巨细胞克隆刺激因子(GM-CSF)，巨噬细胞炎症蛋白-1(MIP-1)、睫状神经营养因子(CNTF)、以及内皮素(endoth

10、elin)。,27,3.内生致热原的产生和释放 内生致热原的产生和释放是一个复杂的细胞信息传递和基因表达的调控过程。这一过程包括产EP细胞的激活、EP的产生释放。例如，当产EP细胞与发热激活物脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)结合后，即被激活，从而启动EP的合成。目前认为，LPS激活产EP细胞通过以下两种方式：,28,+,LBP,+,激活细胞信号转导过程,R,上皮细胞或血管内皮细胞,LBP,29,单核巨噬细胞,+,LBP,+,激活细胞信号转导过程,较大剂量的LPS可不通过CDl4途径直接激活单核巨噬细胞产生EP。,30,LPS信号转入细胞内可能尚须另外一种跨膜蛋白Toll-

11、like receptors(TLR)参与。TLR将信号通过类似IL-1受体活化的信号转导途径，激活核转录因子(NF-B)，启动IL-1、TNF、IL-6等细胞因子的基因表达、合成内生致热原。EP在细胞内合成后即可作为发热信使释放入血，并随血流作用于体温调节中枢。,31,(二)体温调节中枢调定点的上移,1.体温调节中枢 目前认为发热时的体温调节涉及到中枢神经系统的多个部位，可能有两部分组成:正调节中枢，主要包括POAH等 负调节中枢，主要包括VSA、MAN等 正、负调节的相互作用决定调定点上移的水平及发热的幅度和病程。因此，发热体温调节中枢可能是由正、负调节中枢构成的复杂的功能系统。,32,2

12、.致热信号传入中枢的可能途径 作为发热信使的EP在血液中产生后如何进入脑内，目前认为可能有以下几种途径：1)经血-脑屏障直接转运入脑 2)通过OVLT作用于体温调节中枢 3)通过迷走神经传递发热信号,33,3.发热的中枢调节介质 大量的研究证明，EP无论以何种方式入脑，它们只是作为“信使”传递发热信息，而不是引起调定点上升的最终物质，EP是首先作用于体温调节中枢，引起发热中枢介质的释放，继而引起调定点改变的。中枢的发热介质可分为两类：正调节介质和负调节介质。,34,1）正调节介质(1)前列腺素E(PGE)or 花生四烯酸？(AA)(2)Na+Ca2+比值(3)环磷酸腺苷(cAMP)：EP下丘脑

13、Na+Ca2+比值 cAMPSP上移 可能是多种致热原引起发热的重要途径。认为cAMP可能是更接近终末环节的发热介质。(4)促肾上腺皮质激素释放素(CRH):双向作用(5)一氧化氮(nitric oxide，NO)：,35,Body Temperatureunder different condition,36,Quiz：,How many can our the highest body temperature reach in fever?,2.Why cant it reach 100 in fever？,37,2)负调节介质 热限（febrile ceiling）:发热时体温上升的高度

14、被限制在一特定范围以下的现象称为。这意味着体内必然存在自我限制发热的因素。现已证实，体内确实存在一些对抗体温升高或降低体温的物质，主要包括精氨酸加压素、黑素细胞刺激素及其它一些发现于尿中的发热抑制物。,38,(1)精氨酸加压素(arginine vasopressin,AVP)AVP是由下丘脑神经元合成的神经垂体肽类激素，也是一种与多种中枢神经系统功能(如心血管中枢和学习记忆功能)有关的神经递质。(2)黑素细胞刺激素(-melanocyte-stimulating hormone，-MSH)：-MSH是由腺垂体分泌的多肽激素，由13个氨基酸组成。-MSH是迄今发现效应最强的解热物，其作用比醋氨

15、基酚（acetaminophen）大2.5万倍。,39,(3)膜联蛋白A1（annexin A1）：又称脂皮质蛋白-1(lipocortin-1)，是20世纪80年代发现的一种钙依赖性磷脂结合蛋白。它在体内分布十分广泛，但主要存在于脑、肺等器官之中。目前的研究发现糖皮质激素发挥解热作用依赖于脑内脂皮质蛋白-1的释放。,40,(三)调节性体温升高 及发热的时相,41,发热持续一定时间后，随着激活物被控制或消失，EP及增多的介质被清除或降解，调定点迅速或逐渐恢复到正常水平，体温也相应被调控下降至正常。这个过程大致分为三个时相，并且各有其临床和热代谢特点:,42,1.体温上升期（寒战期）,*热代谢特

16、点:,散热、产热，体温不断。,43,2.高温持续期(高峰期),*热代谢特点:,44,3.体温下降期(退热期),*热代谢特点:,散热产热，体温不断至正常。,45,四、发热时机体功能与代谢变化,(一)物质代谢的变化 体温升高时物质代谢加快。一般认为，体温每升高1，基础代谢率提高13，所以发热病人的物质消耗明显增多。如果持久发热，营养物质没有得到相应的补充，病人就会消耗自身的物质，导致消瘦和体重下降。,46,1糖代谢 分解代谢，相对氧供，乳酸，代酸（肌肉酸痛）。2脂肪代谢 分解，并动员脂肪贮备。交感兴奋性，脂解激素分泌，促脂肪分解。3蛋白质代谢 高体温和EP的作用，尤其是在IL-1、PGE介导下病人

17、骨骼肌蛋白分解加强，尿氮比正常人增加约2-3倍。易负氮平衡。蛋白质分解加强可为肝提供大量游离氨基酸，用于急性期反应蛋白的合成和组织修复。,47,4水、盐及维生素代谢 在体温上升期，尿量减少，排Na+和Cl-减少。退热期尿量恢复和大量出汗，Na+、Cl-排出增加。高温持续期的皮肤和呼吸道水分蒸发的增加及退热期的大量出汗可导致水分和Na+、K+的大量丢失，严重者可引起脱水。因此，高热病人退热期应及时补充水分和适量的电解质。发热尤其是长期发热病人，由于糖、脂肪和蛋白质分解代谢加强，各种维生素的消耗也增多，应注意及时补充。,48,(二)生理功能变化 1中枢神经系统 发热时的主要症状大部分集中在中枢神经

18、系统，病人感不适、头痛、头晕、嗜睡，呈病态表现(sickness behavior)。这些症状基本上是由致热性细胞因子直接引起的。有的高热病人会出现烦躁、谵妄、幻觉。在小儿，高热比较容易引起抽搐(热惊厥)，这可能与小儿中枢神经系统尚未发育成熟有关。有些高热病人神经系统可处于抑制状态出现淡漠、嗜睡等，可能与IL-1的作用有关。,49,2心血管系统 发热时，体温每上升1，心率约增加18次min(1F，增加10次min)，儿童可增加得更快（血温升高刺激窦房结及交感-肾上腺髓质系统的结果）。在寒战期间，心率、血管收缩，可使血压轻度升高；高温持续期和退热期因外周血管舒张，血压可轻度下降。少数病人可因大汗

19、而致虚脱，甚至循环衰竭，严重者可发生失液性休克。应及时预防。,50,3呼吸系统 发热时，由于血温增高和酸性代谢产物的刺激作用，呼吸中枢兴奋使呼吸加深加快。深而快的呼吸在增加散热的同时，也可引起呼吸性碱中毒。持续的体温升高可因大脑皮质和呼吸中枢的抑制，使呼吸变浅慢或不规则。,51,4消化系统 消化液分泌减少，胃肠蠕动减慢，使食物的消化、吸收与排泄功能异常。患者表现为口腔粘膜干燥、口腔异味、食欲低下、恶心和呕吐等。消化不良，便秘和腹胀。可能与交感神经兴奋、副交感神经抑制以及水分蒸发较多有关。也有实验证明IL-1和TNF能引起食欲减退。,52,5免疫系统 发热时免疫系统的功能总体表现是增强的。因为E

20、P本身即是一些免疫调控因子，如IL-1、IL-6、IFN、TNF可通过刺激或影响T、B细胞，NK细胞及吞噬细胞的功能来加强发热时的机体免疫反应。此外，体温升高本身也可使吞噬细胞的活力加强。但持续高热也可造成免疫系统的功能紊乱。（发热利弊-两难问题，如蜥蜴，人工发热治病，例）,53,（一）热型 临床上各种疾病的发热，按体温升降的速度和幅度、高热持续的时间，可表现出不同特点的体温曲线。把一定时间过程中体温的变化画成曲线来显示体温波动的形式称为热型。热型的变化，对于判断病情变化，治疗效果和预后，有一定参考价值。常见的热型分类如下：,五、热型及影响发热的主要因素,54,1.按热的升降速度分型 1)骤发

21、和骤退型 2)缓发和渐退型 2.按热的持续状况分型 1)稽留热 2)弛张热 3)间歇热 4)波状热 5)不规则热,55,3.按热的高度分型 1)低热型 腋下温度不超过38。2)中热型 腋下温度为3839。3)高热型 腋下温度为3941。4)极热型 腋下温度在4l以上。,56,(二)影响发热的主要因素 1中枢神经系统的机能状态 老年人的发热反应较不明显，而幼儿敏感，这可能与幼儿的体温调节中枢发育不完善，老年人的反应性迟钝有关。2内分泌系统的机能状态 垂体、甲状腺及肾上腺机能低下者，发热常较轻。肾上腺对发热反应有着更大的影响。,57,3营养状况 饥饿、营养不良者发热不明显。4患有重病或已有高热者

22、如再受致热原刺激时，发热反应往往不明显，或体温不再升高。5致热因子的性质 对发热反应的程度及经过的特点有着密切的关系，如在不同传染病时常有不同的体温曲线。,58,六、防治的病理生理基础,(一)治疗原发病(二)发热的一般处理*对于不过高的发热(体温40)又不伴有其它严重疾病者，可不急于解热。*特别是某些有潜在病灶的病例，除了发热以外，其它临床征象不明显(如结核病早期)，若过早予以解热，便会掩盖病情，延误原发病的诊断和治疗。*对于一般发热的病例，主要应针对物质代谢的加强和大汗脱水等情况，予以补充足够的营养物质、维生素和水。,59,(三)必须及时解热的病例 1高热(40)高热病例，尤其是达到41以上

23、者，中枢神经细胞和心脏可能受到较大的影响。对于高热病例，无论有无明显的原发病，都应尽早解热。尤其是小儿高热，容易诱发惊厥，更应及早预防为佳。2心脏病患者 发热时心跳加速，循环加快，增加心脏负担，容易诱发心力衰竭。因而，对心脏病患者及有潜在的心肌损害者也须及早解热。,60,3妊娠期妇女 妊娠妇女如有发热也应及时解热，理由如下：已有临床研究报道，妊娠早期的妇女如患发热或人工过热(洗桑拿浴)有致畸胎的危险。妊娠中、晚期，循环血量增多，心脏负担加重，发热会进一步增加心脏负担有诱发心力衰竭的可能性。,61,（四）解热措施 1.药物解热 1)化学药物：水杨酸盐类。2)类固醇解热药：以糖皮质激素为代表 3)清热解毒中草药:2.物理降温,62,63,核心体温区,物理降温与核心体温,