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1、分类号： O625.45 实习报告柚皮素选择性上甲基的反应研究系 院 名 称 化学与化工学院 指 导 老 师 学 生 姓 名 学 生 学 号 专 业、班 级 石化3123班 提 交 时 间 二零一五年七月 目 录摘要2关键词2Abstract2Keyword21 前言22 实验部分32.1实验主要仪器和试剂32.1.1主要仪器32.1.2主要原料32.1.3常规试剂42.2合成路线42.3合成部分52.3.1化合物I的合成52.3.2化合物II的合成62.3.3化合物III的合成72.3.4化合物IV的合成83 结果与讨论93.1化合物I的合成结果与讨论93.2化合物II的合成的讨论113.3
2、化合物III的合成的讨论113.4化合物IV的合成结果与讨论113.5合成过程中的方法研究与讨论124 结论13柚皮素选择性上甲基的反应研究穆胜刚(陕西国防工业职业技术学院)摘要：众所周知，柚皮素属于黄酮类化合物，由于黄酮类化合物的母核结构相似, 多数成分脂溶性和水溶性不甚理想, 生物利用度低。通过对其结构进行修饰, 引入脂溶性或水溶性较强的基团, 可提高其脂溶性或水溶性, 从而提高生物利用度。其结构修饰主要包括羟基的烷基化、酰化、磺化、苷化及形成金属配合物等。本论文研究主要是以柚皮素为原料，通过控制当量和温度等条件，选择性地上甲基，并利用核磁证明其结构的正确性，最终提高产率，降低生产成本。关
3、键词：柚皮素；选择性；甲基 The investigation of Naringenin on the reaction of selectivity added methylsZhao Yangbo(Department of Chemistry and Chemical Engineering, Xian University of Arts and Science, Xian 710065)Abstract： As is known to all, the naringenin belongs to the flavonoids, because the mother nuclear
4、structure of flavonoids is similar like it, most component fat soluble and water-soluble not very ideal,and the living creature exploitation degree is low. The introduction of fat soluble or water-soluble become strong through the structure was modified,so it can improve the fat soluble or water-sol
5、uble so as to improve the bioavailability. The structure of hydroxyl groups modified main including alkylation, acylation, stlfonation, glucoside and formation of metal complexes. This research is mainly made the naringenin as raw material,then through the controling equivalent and temperature on se
6、lective methyl, and finally using NMR to prove its correctness of the structure, so improving its production rate, reducing its production cost. Keyword： Naringenin；Selectivity；Methyls 1 前言柚皮素为黄酮类化合物, 化学名为4, 5, 7 - 三羟基二氢黄酮, 广泛存在于蔷薇科植物如樱花、梅花、橙子中,柚皮素具有抗氧化、抑制肿瘤的形成与生长、降血糖、抑制血小板凝聚、抗动脉粥样硬化等作用1。国内的研究大都主要集中
7、在对各种中药分离鉴定柚皮素化合物和药品中柚皮素定量检测方法学上面的研究。国外的研究包括植物中柚皮素的定量测定, 柚皮素的药理学作用, 柚皮素与人体代谢酶的作用, 柚皮素在动物、人体血液和尿液代谢等几方面的研究2,3。由于与黄酮类化合物的母核结构相似, 多数成分脂溶性和水溶性不甚理想, 生物利用度低。通过对其结构进行修饰, 引入脂溶性或水溶性较强的基团, 可提高其脂溶性或水溶性, 从而提高生物利用度。目前所用的化学修饰方法主要包括羟基的烷基化、酰化、磺化、苷化及形成金属配合物等4,5,本研究以柚皮素为原料，对其选择性上甲基进行修饰。本论文以柚皮素、溴化卞和DMF等为原料，选择性的给柚皮素上甲基，
8、有效的合成药物中间体，为柚皮素类药物的合成做好铺垫，更好的生产柚皮素类药物。通过控制当量和温度选择性的上苄基，研究其反应条件，进行工艺生产，有效的进行柚皮素合成，提高柚皮素合成的产率。2 实验部分2.1实验主要仪器和试剂2.1.1主要仪器：旋转蒸发器(RE-52CS，上海振捷实验设备有限公司)、旋片式真空泵（中国临海市精工真空设备厂）、机械搅拌装置（JL加热器，建湖县芦沟电热器厂，D-9型铝城牌无级调速搅拌器）、焦热式恒温加热磁力搅拌器（DF-101S，郑州长城科工贸有限公司）、恒温磁力搅拌器（河南省予华仪器有限公司）、三用紫外分析仪（ZF-1型，江苏海门市其林贝尔仪器制造有限公司）、超声波清
9、洗器（昆山市超声仪器有限公司）、液质（LCMS-2010）、核磁共振谱仪（GY-PNMR12-6，60MHZ）、柱层析硅胶（100-200目、200-300目、300-400目，河南邯郸市邯山区南方橡胶制品经销部）、分析天平（TP-044型，郑州长城科工贸有限公司）、烘灯（HW-10型，北京兴争仪器设备厂）、玻璃仪器气流烘干器（诗圣牌C型，郑州杜PU仪器厂）、氮气轮胎或钢瓶等。2.1.2主要原料：表1 主要试剂Table 1 The main reagents药品名称化学式分子量纯度柚皮素C15H12O5272.2599.9%苄溴C7H7Br171.03100%碳酸钠Na2CO3106100%
10、碳酸氢钠NaHCO38499.9%碘 I2253.81100%吡啶C5H5N79.0499.9%碘甲烷CH3I141.9399.9%丙酮CH3COCH358.0499.9%对甲基苯磺酸C7H8O3S172.0299.9%过硫酸氢钾2KHSO5KHSO4 K2SO4614.0499.9%2.1.3常规试剂甲醇（MeOH），乙醇（EtOH），乙酸乙酯（EA），石油醚（PE），丙酮(acetone)，二氯甲烷（DCM ），四氢呋喃（重蒸THF），N,N-二甲基甲酰胺（重蒸DMF），二甲亚砜（重蒸DMSO），无水乙醚(Et2O)，浓盐酸(HCl)，无水碳酸钠(Na2CO3)，碳酸氢钠(NaHCO3)，
11、硫酸氢钠(NaHSO4)，无水硫酸钠(Na2SO4)等。2.2合成路线通过大量文献的查阅与分析，以及指导老师的帮助，本论文最终设计的合成总路线为：图1 合成路线Fig. 1 The synthesis of route6,72.3合成部分2.3.1化合物I的合成图2 化合物I的合成反应方程式Fig. 2 The reaction of compound I6,7 表2 合成化合物I所需试剂Table 2 The reagent of compound I needed批次投料名称或分子式（Fomula）分子量（MW）投料量（weight）摩尔质量（Mol.）当量（Eq.）第一批（1）Sm(柚皮
12、素)2721000g3.671（2）DMF（AR）5L（3）Na2CO3106389g3.671(4)四丁基碘化铵36913.6g0.03670.01(5)溴苄170875g5.151.4第二批 (1)Sm(柚皮素)2721650g6.0661(2)DMF（AR）8L(3)Na2CO3106565g6.191.02(4)四丁基碘化铵369102g0.2790.046(5)溴苄1701444g8.51.4注释：同样反应2批。产率：Y1=70%；Y2=71%。（注：第二批的后处理洗涤用量加一倍）条件：在10L四口瓶中，充满N2进行保护，并且带有机械搅拌。操作1将Sm、DMF依次加入四口瓶中（体系呈
13、白色浊液）；2将Na2CO3一次性加入3到四口瓶中； 3加入催化剂；4加入溴苄（可一次性加入，放热不明显，体系逐渐变黄）。加完之后，室温反应2天，TLC（EA/PE=1/1）监控反应（如图三）。2天后，在LCMS（液质联用）上显示原料所剩不多，进行后处理。TLC：EA/PE=1/1 图3 反应的TLC监控Fig. 3 The detection of reaction I后处理 将体系倒入10L冰水中进行淬灭，有黄色粘稠状物质析出；将其抽滤，布什漏斗上的固体用水洗涤（5L/次，洗3次），再用石油醚进行洗涤（5L/次，洗涤3次），得到黄色固体1400g（其中含未反应原料），再用甲醇洗涤（2L/次
14、，洗涤3次），得淡黄固930g(第2批为6300g)纯品。2.3.2化合物II的合成 图4 化合物II的合成反应方程式Fig. 4 The reaction of compound II6,8 表3 合成化合物II所需试剂Table 3 The reagent of compound II needed批次投料名称或分子式（Fomula）分子量（MW）投料量（weight）摩尔质量（Mol.）当量（Eq.）第一批（1）Sm(淡黄，固)362930g2.571（2）吡啶3ml/g2790ml（3）碘254978g3.851.5第二批（1）Sm(淡黄，固)3623150g8.71（2）吡啶10L（
15、3）碘254335g131.5注释:同样反应2批。条件:将5L四口瓶置于加热套内，安装机械搅拌。操作1将Sm溶于吡啶中（体系黄色澄清，25）； 2将碘单质加入后体系颜色变黑，放热升温至50，加完后，加热升温至90，反应3h。3在LCMS显示反应完全，对体系进行降温，准备后处理。TLC：EA/PE=1/3图5 反应的TLC监控Fig. 5 The detection of reaction I后处理 第一批的后处理：往体系中加入10L EA进行稀释，先用饱和亚硫酸氢钠反洗（10L/次，洗3次），再用饱和NaCl 10L反洗，将有机相用无水硫酸钠干燥，然后用旋蒸仪旋干得粗品。将粗品以EA 5L进行
16、重结晶，得黄色固体680g,( Y1=73%)直接投下一步反应。 第二批的后处理：将体系降温后加入到不断搅拌的10L冰水中淬灭反应，然后加入20L EA稀释，再用饱和亚硫酸氢钠反洗(20L/次，洗涤3次)，然后用饱和NaCl 20L反洗，将有机相用无水硫酸钠干燥，然后用旋蒸仪旋干得粗品，粗品以EA 10L重结晶，得灰色固680g,加入10L EA/PE=1/3淋洗，得黄固2650 g（Y2=84.6%）。2.3.3化合物III的合成化合物III的合成反应方程式如下:图6 化合物III的合成反应方程式Fig. 6 The reaction of compound III6 表4 合成化合物III
17、所需试剂Table 4 The reagent of compound I needed批次投料名称或分子式（Fomula）分子量（MW）投料量（weight）摩尔质量（Mol.）当量（Eq.）第一批（1）Sm(黄，固)360680g1.891（2）DMF（AR）8ml/g5440ml（3）碘甲烷1422500g17.569.3(4)K2CO31381042g7.564第二批（1）Sm(黄，固)3601325g3.681（2）DMF（AR）1250ml（3）碘甲烷1422500g17.64.78(4)K2CO31382031.7g14.724注释：同样反应4批条件：在10L四口瓶中，充满N2进
18、行保护。操作 1将反应物(1)(2)（4）依次加入瓶中，体系呈黄色浑浊，温度23。 2避光下加入反应物（3），无明显现象，避光室温反应7天，LCMS监控反应，等反应完全后进行后处理。后处理 将体系倒入15L冰水中，并且不断搅拌，溶液中有固体析出，将其抽滤，滤饼以水洗（3L/次，洗涤3次），PE洗涤（ 3L/次，洗3次），晾干得黄固700g(粗品)，Y=95%（第2批为淡黄色固体5500g,Y=96%）。直接投下一步反应。2.3.4化合物IV的合成化合物IV的合成反应方程式如下:图7 化合物IV的合成反应方程式Fig. 7 The reaction of compound IV6 表5 合成化合
19、物IV所需试剂Table 5 The reagent of compound IV needed 批次投料名称或分子式（Fomula）分子量（MW）投料量（weight）摩尔质量（Mol.）当量（Eq.）第一批（1）Sm(黄，固)38963g162mmol1（2）DCM1260ml（3）丙酮630ml(4)Buffer500ml(5)Oxone/water400ml650mmol4（6）Buffer(pH9)7.6g NaHCO3、16g Na2CO3 in H2O 400ml第二批（1）Sm(黄，固)38963g162mmol1（2）DCM1260ml（3）丙酮630ml(4)Buffer5
20、00ml(5)Oxone/water4020ml650mmol6（6）Buffer(pH9) 304g NaHCO3、400g Na2CO3 in H2O 10L条件：在20L四口瓶中，充满N2进行保护，0冰浴。第一批的操作 1 将反应物(1)(2) (3)(4)依次加入瓶中，体系呈淡黄色，然后冰浴降温至0，同时将氮气管伸入液面以下排空半小时。 2 在0后，将氮气管拔出液面，在剧烈搅拌下于0缓慢滴加Oxone的水溶液，控制滴速维持体系pH9（滴加Oxone后不久体系又淡黄色变为深蓝色，随反应进行又变为黄色浑浊），滴加约7h滴完后让体系自然回升至室温过夜（Sm反应不完全，延长反应时间无变化）。后
21、处理 萃取分出有机相，用3L DCM萃取，合并有机相，再用饱和硫代硫酸钠反洗（3L/次，洗2次），饱和NaCl 3L 反洗。然后用Na2SO4 干燥有机相，加入4g对甲基苯磺酸，搅拌3h后旋干有机相，得黑色油状物60g。加入500ml MeOH搅拌片刻后有黄固析出，抽滤，滤饼以甲醇重结晶，得粗品黄固20g(Y=30%)。第二批的操作; 1 将(1)(2) (3)(4)加入瓶中，体系呈淡黄色，降温至0，同时将氮气管伸入液面以下排空半小时。 2 体系在0后，将氮气管拔出液面，剧烈搅拌下于0缓慢滴加Oxone的水溶液，控制滴速维持体系pH9（滴加Oxone后不久体系又淡黄色变为深蓝色，随反应进行又变
22、为黄色浑浊），约8h滴完，自然回升至室温过夜（Sm反应不完全，延长反应时间无变化）。图8 反应的TLC监控(EA/PE=1/1)Fig. 8 The detection(EA/PE=1/1) of reaction IV后处理： 分出有机相，用3L DCM萃取，合并有机相，饱和硫代硫酸钠反洗（5 L/次，洗2次），饱和NaCl 5L 反洗。Na2SO4 干燥有机相，加入5g对甲基苯磺酸，搅拌1h后旋干有机相，得黑色油状物60g，加入500ml搅拌均匀有土黄色固析出，将溶液抽滤，滤饼以MeOH/THF=10/1 500ml加热回流后热滤，收集滤饼得淡黄固20.6g (Y=31%)。3 结果与讨论
23、3.1化合物I的合成结果与讨论 1操作条件控制不好，有少量杂质（上两个苄基）生成，尽量等到Sm反应完全再处理（通过延时处理），如果Sm未反应完全，补加溴苄易生成上两个苄基的杂质。2后处理中通过大量PE淋洗出溴苄。3化合物I的NMR图谱证明图9 化合物I的核磁图谱Fig. 9 The H NMR of compound I熔点：175-177 C; 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 12.09 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 7.42-7.31 (m, 3H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.78(d, J = 8.8 Hz, 2H),
24、6.17-6.15 (m, 2H), 5.50 (dd, J = 12.8, 2.8 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.36-3.29 (m,1H), 2.73 (dd, J = 17.2, 2.8 Hz, 1H):Calcd for C22H17O5. 根据这些特征信号峰，可以证明该物质是所要合成的化合物I。3.2化合物II的合成的讨论旋至有大量固体析出时，加入EA搅散后抽滤；用EA淋洗，再用PE大量淋洗以除去少量极性小的杂质和吡啶，得到纯品。3.3化合物III的合成的讨论1当Sm很快消耗完后，大部分生成物是上一个甲基的杂质，不要急着处理。以免减少原料损失。2随反应时间的延长
25、，上一个甲基的杂质转换为产品。3.4化合物IV的合成结果与讨论 1必须用N2排空液体，否则硫代硫酸氢钾很容易被氧化失去作用。2后处理中应该使用MeOH/THF加液回流重结晶，比仅用MeOH要好，因为THF可以洗掉不溶于MeOH和产品的某些溶剂（如水等）。3化合物IV的H NMR图谱证明其结构图10 化合物IV的核磁图谱Fig. 10 The H NMR of compound IV1H NMR (400 MHz) 8.17 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.37-7.47 (m, 5H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 2.0 Hz,
26、 1H), 6.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.90 (s, 3H);根据这些特征信号峰，可以证明该物质是所要合成的化合物IV3.5合成过程中的方法研究与讨论本次论文的合成方法主要是控制变量发，即改变温度和当量以及其他条件，大致讨论内容如下：(1)投反应：在一个反应开始之前,必须要熟悉该反应的反应机理、反应条件、所需试剂、反应当量比、所需仪器、反应加料顺序等。反应投入以后,应注意反应现象的观察和反应情况的追踪(TLC或LC-MS)以及应急事故的处理等。(2)监控反应：一般情况下，通过TLC、LCMS等方法。对于有机反应
27、，监控尤为重要，主要是因为有机反应已生成副产物，时间控制不好，很容易使产率降低。选择最佳反应时间一般是进行淬灭，或者进行延时，也有时进行辅料的添加，根本目的都在于提高产率。(3)后处理反应：反应的后处理是每一个反应的核心部分,无论一个反应情况再怎么好,如果你后处理得不好的话,那么反应的收率也会很低。所以在反应后处理时一定要选择好处理的方法,首先要了解反应产物的溶解性和反应所用溶剂以及如何能够最大量的分离出产品。(4)针对反应处理液的浓缩，一般情况下均是根据反应产物的溶剂来选择浓缩温度,但是在针对某些低沸点或热稳定性较差的反应产物处理液时就不能按常规方法浓缩了,应该在较低的温度下用油泵真空作用下
28、旋蒸浓缩,而在针对混合溶剂的产物时应先在将低沸点的溶剂旋蒸出来,然后改用油泵将高沸点溶剂旋蒸出来。(5)针对反应产物的纯化，反应产物的纯化常用柱层析,这也是反应的一个关键部分,如何选择柱层析方法、洗脱剂种类与比例、监测和追踪的TLC的展开剂比例等都是非常关键的。(6)在各个反应中，有很多条件都是必须严格控制的，否则产品收率会很低，甚至于没有，之前的很多小试都是对其的一种探索，条件的改变都会或多或少的影响反应达到最高收率。总体来说，只有控制好温度与当量，以及各个条件都适宜时才能更好的提高产率。4 结论 本论文通过控制当量和温度等条件，先给柚皮素7位上苄溴，进行有效的保护母体，为选择性上甲基做基础，根据自由基取代、消去反应等机理，以碘和吡啶在适宜温度下进行脱氢，接着用碘甲烷选择性的在4和5位上甲基，然后利用对甲基苯磺酸、丙酮、过硫酸氢钾在弱碱性条件下在3位上羟基，最后通过核磁证明了其结构的正确性，合成了目标产物。
