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1、毕 业 论 文 设 计论文题目：琥珀酸夫罗曲坦中间体6-氰基-3-甲氨基-1,2,3,4-四氢咔唑的合成与表征 学生姓名： 学号： 1007101002 专业： 材料科学与工程 所在学院： 材料工程学院 指导教师： 职称： 讲 师 2014 年 05 月06 日目 录摘要IABSTRACTII第1章 绪论11.1 课题背景11.1.1 抗偏头痛药的研究进展11.1.2 5-HT1B/1D受体激动类药物的研究进展21.2 曲坦类药物21.2.1 曲坦类药物的作用机理21.2.2曲坦类药物的分类31.2.3曲坦类药物的发展前景41.3 夫罗曲坦的研究进展51.4 夫罗曲坦的合成方法51.4.1.传
2、统的Fischer吲哚合成法51.4.2 Grandberg吲哚合成法51.4.3 Japp-Llingemann反应61.4.4 钯催化剂催化的环合反应71.5 本课题研究的主要内容和意义7第2章 N-甲基-1,4二氧杂螺4,5癸烷-8-胺基盐酸盐的合成92.1 前言92.2 试剂与仪器92.2.1 实验仪器92.2.2 实验试剂102.3 实验步骤102.4 结果与讨论112.4.1 合成112.4.2 核磁表征112.4.3 质谱表征122.5 小结12第3章 对氰基苯肼盐酸盐的合成133.1 前言133.2 试剂与仪器133.2.1 实验仪器133.2.2 实验试剂143.3 实验步骤
3、143.4 结果与讨论153.4.1 合成153.4.2 核磁表征153.5 小结16第4章 6-氰基-3-甲氨基-1,2,3,4-四氢咔唑的合成174.1 前言174.2 试剂与仪器174.2.1 实验仪器174.2.2 实验材料184.3 实验步骤184.4 结果与讨论194.4.1 合成194.4.2 核磁表征204.4.3 质谱表征204.5 小结20第5章 结论与展望215.1 结论215.2 展望21参考文献22附录25致谢30琥珀酸夫罗曲坦中间体6-氰基-3-甲氨基-1,2,3,4-四氢咔唑的合成与表征摘要6-氰基-3-甲氨基-1,2,3,4-四氢咔唑是合成用于治疗偏头痛药物夫罗
4、曲坦的一个中间体。本文以1,4-环己二酮单乙二醇缩酮（5）和对氰基苯胺（4）为主要原料制得。第一步以1,4-环己二酮单乙二醇缩酮（5）为原料，经亚胺化、还原、酸析成盐反应，合成得到化合物N-甲基-1,4二氧杂螺4,5癸烷-8-胺基盐酸盐（3），收率是55%；第二步以对氰基苯胺（4）为原料，经苯胺重氮化、重氮盐还原、酸析成盐反应，合成得到对氰基苯肼盐酸（2），收率是65%；第三步以N-甲基-1,4二氧杂螺4,5癸烷-8-胺基盐酸盐（3）和对氰基苯肼盐酸（2）为原料，经费歇尔吲哚合成反应，合成得到6-氰基-3-甲氨基-1,2,3,4-四氢咔唑（1），收率为61%。对于每一步反应的产物，都用核磁氢谱
5、进行了表征，目标化合物与预期结构相符。关键词：偏头痛药物，合成，费歇尔吲哚合成反应Synthesis and Characterization of Frovatriptan Succinate Intermediate 6-cyano-3-methylamino-1,2,3,4-four Hydrogen CarbazoleABSTRACT6-Cyano-3-methylamino-1,2,3,4-four hydrogen carbazole synthesis is an intermediate treatment for migraine drug frovatriptan. In
6、this paper,based on the 1,4-cyclohexanedione monoethylene ketal (5) and the cyano aniline (4) as the main raw material,. The first step to 1,4-cyclohexanedione monoethylene ketal (5) as raw materials, after imidization, reduction, acid precipitation into salt,getting the compound N-methyl-1,4 two ox
7、a sprio 4,5 decane-8-amine hydrochloride (3),the yield is 55%;The second step takes cyano aniline (4) as raw material, after diazotization, diazonium salt reduction, acid precipitation into salt, getting the compound cyano phenylhydrazine hydrochloride (2),the yield is 65%;The third step is to N-met
8、hyl-1,4 two oxa sprio 4,5 decane-8-amine hydrochloride (3) and cyano phenylhydrazine hydrochloride (2) as raw material,after indole synthesis reaction, getting the compound 6-cyano-3-methylamino-1,2,3,4-four hydrogen carbazole (1),the yield is 61%. During the procedures, all the structures of these
9、productions had been conformed by 1H-NMR.Key Words: migraine drug; synthesis; 12345第1章 绪论1.1 课题背景偏头痛是一类有家族发病倾向的周期性发作的疾病。其症状表现为发作性的偏侧搏动性头痛，伴随恶心、呕吐及羞明，经过一段歇期后再次发病。在安静、黑暗环境内或睡眠后头痛才能有所缓解。在头痛发生前或发作时可能伴有神经、精神功能障碍。无论在发到国家还是发展中国家，偏头痛都是一种常见病。偏头痛人群发病率超过10，严重影响患者工作学习和生活质量1。临床表现：偏头痛可分为无先兆性和有先兆性两种2。1.1.1 抗偏头痛药的研
10、究进展 偏头痛发作期治疗效果以用药2h后疼痛消失或疼痛程度由中重度减弱为轻度为最重要疗效指标。发作期药物治疗分为非特异性和特异性药物。非特异性药物包括非甾体类抗炎药、镇静剂、阿片类药物等。特异性药物包括麦角胺和曲坦类药物3。 美国头痛协会的偏头痛预防治疗指征为：每月发作2次或以上，导致每月3天或以上失去活动能力；发作期治疗有禁忌症或治疗失败；每周2次以上治疗无效；特殊类型：偏瘫性偏头痛，偏头痛伴持续先兆，偏头痛性脑梗死。目前使用的预防药物种类繁多，效果不一，用于预防性偏头痛治疗的药物主要有一受体阻滞剂4、抗抑郁剂、钙通道拮抗剂5和抗惊厥剂。近年来，国内外不断开发研究治疗偏头痛的新药。肉毒毒素，
11、使偏头痛发作明显次数减少，且具有良好的耐受性引6。降钙素基因相关肽受体阻断剂Telcagepant是一种治疗偏头痛的新药，属于降钙素基因相关肽受体阻断剂。Telcagepant不会引起像曲坦类药物常见的血管收缩不良反应。在一项研究中应用telcagepant300mg与佐米曲坦5mg效果相当，但副作用明显减少，耐受性好7-9。款冬根提取物(蜂斗菜烯碱)为新型偏头痛治疗药物，几乎无肝毒副作用的药物，疗效确切引10。1.1.2 5-HT1B/1D受体激动类药物的研究进展曲坦类药物（triptans）对偏头痛具有缓解作用，其作用机制可能与选择性地作用于5-HT1B/lD受体有关。5-HT1B/lD受
12、体位于脑外颅内血管中及三叉神经系统的神经末梢。该受体的激活可导致颅内血管收缩、神经肽释放受抑制、三叉神经通路中疼痛传导减弱。人的5-HT1有5种亚型:5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D、5-HT1E和5-HT5F.由Glaxo公司开发研制的舒马曲坦是第一个应用于临床的选择性5-HT1B/1D受体激动剂，于1991年首先在荷兰等国上市，现已在30多个国家上市。1995年的全球销售额为3.63亿英镑，1999年为5.80亿英镑(合9.23亿美元)，现已连续4年销售超过10亿美元，占世界偏头痛处方药市场份额达50%以上，2001年进入全球最畅销药200强。本品的发现被认为是抗偏头痛治疗药物研究
13、的一个科学性突破。其剂型有片剂、皮下注射剂、鼻喷剂和栓剂4种，是目前可供选择剂型最多的一种曲坦类药物，由于首次上市的优势、强劲的销售支持和多种剂型，使其迅速地成为急性偏头痛治疗药的“黄金标准”11。随后有佐米曲坦、那拉曲坦、利扎曲坦、夫瓦曲坦、阿莫曲坦、依立曲坦、达尼曲坦等进入临床。该类药物的成功研制为临床治疗偏头痛开辟了新途径12。1.2 曲坦类药物近年来治疗偏头痛的新药大大改善了患者的预后，其中最具革命性的就是曲坦类药物。1.2.1 曲坦类药物的作用机理曲坦类药物能够选择性地激动5HT1B/1D受体，5HT1受体通过以下几种途径对偏头痛起治疗作用：刺激5-HT1B受体对生理状态的血管仅有轻
14、微收缩作用，但能强烈收缩已扩张的脑血管及脑膜血管；通过刺激三叉神经的突触前5-HT1D受体抑制硬脑膜的神经源性炎症反应和血浆外渗，能降低偏头痛时血中的CGRP（降钙素基因相关肽）含量；通过刺激脑干的5-HT1B或5-HT1D受体抑制三叉神经核的兴奋13。评价曲坦类药物疗效的指标是服药后头痛改善的患者百分率或服药后头痛缓解的时间14。1.2.2曲坦类药物的分类 很久以来人们就观察到注射5-HT可以缓解偏头痛发作的症状，此外偏头痛患者体内的5-HT代谢紊乱，偏头痛发作时血浆中的5-HT水平下降，同时尿中的5-HT代谢产物5-羟基吲哚乙酸增多，说明了偏头痛的病理生理学与5-HT有关。正是这些发现促使
15、了第一个曲坦类药物的诞生，1991年舒马曲坦的上市使偏头痛急性发作的治疗发生了巨大的改变。此后，很快就出现了第二代曲坦类药物，目前上市的第二代曲坦类药物共有六种，与舒马曲坦相比它们具有更强的作用效果和更小的副作用，同时还可以缓解畏光、惧声、恶心等偏头痛的伴随症状。像抗抑郁药和抗生素一样，不同的个体对不同的曲坦类药物敏感性不同。15年的临床试验和动物实验已证实了曲坦类药物的疗效和安全性。曲坦类已成为中到重度偏头痛和那些对非特异性止痛药无效的轻度发作患者的治疗标准15。 曲坦类药物都以吲哚环为核心结构。现已上市的曲坦类药物主要有七种，舒马曲坦由英国葛兰素公司研制，于1991年2月在荷兰等国上市，是
16、用于治疗急性偏头痛的首个曲坦类药物，其它已上市的六个曲坦类药物简要介绍如下16,17,18 1、纳拉曲坦(Naratriptan, Naramig )，由葛兰素公司研制，是第二个上市的口服曲坦类药物。纳拉曲坦较高的亲脂性使它对5-HT:受体的亲和性较舒马曲坦更大，生物利用度更高(60%-70%)，半衰期更长，复发率较低。缺点是起效较慢，作用达峰时间长。 2、佐米曲坦(Zolmitriptan, Zomig )，本品系葛兰素公司最先开发，后转让给AstraZeneca公司，1997年在英联邦首次上市.本品的作用机制类似于舒马曲坦，但其亲脂性高，可透过血脑屏障，使生物利用度大为提高;5-HT1受体
17、激动作用更强，起效更快(佐米曲坦鼻喷剂15分钟内达到最高血药浓度的40%)，并可维持长时间的血药浓度(约6小时)。佐米曲坦崩解片使用方便，反复用药不产生快速耐药性，不良反应较轻。 3、利扎曲坦(Rizatriptan. Maxalt )，由美国默克公司研制，1998年10月在荷兰上市的第四个曲坦类药物。本品口服剂型生物利用度约40%，而作用达峰时间短至1小时，起效快;分多次服用利扎曲坦的总有效率可高达93%，可用于反复发作的偏头痛病人。4、阿莫曲坦(Almotriptan, Axert )，为西班牙Pharmacia公司研制的第五个上市的曲坦类药物，2001年5月首先被FDA批准在美国上市，适
18、用于有无先兆的急性偏头痛成人患者。本品口服生物利用度为70%-80%，被吸收后分布广泛，耐受性良好，多数副作用轻微，可反复和长期使用。5、夫罗曲坦(Fovatriptan, Migard)，系英国Vanguard公司研制的第六个获准上市的曲坦类药物，2001年11月FDA批准其在美国上市.该药生物利用度低，缓解偏头痛急性发作的起效时间不如舒马曲坦快，但它的血浆半衰期长达26小时，治疗偏头痛复发率很低。6、依利曲坦(Eletriptan, Relpax )，由美国辉瑞公司研制的又一曲坦类药物，2001年首先在瑞士等国上市，2002年12月被FDA批准在美国上市。本品口服吸收迅速而均衡，生物利用度
19、为50%，半衰期为5小时，作用达峰时间为2小时。该药似有组织选择性，可较其它同类药物更专一地作用于颅内血管，而对冠状动脉的活性则稍弱，对心脑血管系统副作用较小;亲酯性比其他现有的曲坦类药物强，能透过血脑屏障。除上述已上市的曲坦类药物之外，现在临床前期开发的还有法国Immunotech公司的IS-159(第II期)和美国Lilly公司的LY 334370(第I期)，其中后者为5-HT5F受体激动剂，它可以通过抑制脑硬膜内神经元蛋白外渗而治疗偏头痛，对血管收缩则无作用，安全性上可能更好。但Pfizer公司的CP-122288, BMS公司的avitriptan和BMS-181885则因疗效或者因其
20、副作用而停止了继续开发11。1.2.3曲坦类药物的发展前景自1999年以来，国际上曲坦类偏头痛治疗药物中有4个产品已进入全球最畅销处方药500强，占了整个偏头痛治疗药物市场95的份额。但在我国，大多数偏头痛患者还停留在休息和简单服用止痛药的阶段，或根本没有就诊；基层医生们太多地给患者使用成瘾性、短期缓解的止痛药，而不是更有效的曲坦类；我国自己的曲坦类药物开发有限，进口药物价格昂贵（舒马曲坦一片约60元人民币）。这些都是亟待解决的问题。相信随着更廉价曲坦类药物的出现、基层医生认识的提高以及对患者宣传的加强，偏头痛将不再是一个让患者和医生都头痛的问题。1.3 夫罗曲坦的研究进展夫罗曲坦(frova
21、triptan,1)由Elan Pharm acutrcal Inc研制开发，于2001年11月由美国FDA批准以其琥珀酸盐(1:1)形式上市,用于有或无先兆偏头痛的急性治疗12。夫罗曲坦是一种新型抗偏头痛药。夫罗曲坦为选择性5HT1受体激动剂，对神经元5-HT1D及血管选择性5-HT1B受体有高度的亲和性，对5-HT1A，5-HT1F，5-HT7受体有中等的亲和性，主要作用于脑外动脉和颅内动脉，并抑制这些血管的过度扩张。夫罗曲坦对心脏功能和血压无影响，也不影响冠状动脉的血流。它克服了第一代5-HT1B /1D受体激动药舒马曲坦口服生物利用度低、半衰期短、复发率高的缺点, 是成人中度、重度偏头
22、痛发作的有效治疗药物19。1.4 夫罗曲坦的合成方法 曲坦类药物合成方法有很多，常见的有如下几种。1.4.1.传统的Fischer吲哚合成法传统的Fischer吲哚合成法20主要包括以下几步：首先，对位取代的苯胺重氮化，再还原适当的重氮盐得到相应的苯肼；然后，苯肼和一种4-氨基丁醛衍生物进行缩合得到相应的苯腙，苯腙在适当的条件下进行重排得到这种吲哚衍生物。反应过程如图1.1：图1.1 Fischer吲哚合成法反应过程1.4.2 Grandberg吲哚合成法Grandberg吲哚合成法21是改进的Fischer吲哚合成法，将4一氨基丁醛衍生物替换为4一卤素基丁醛的衍生物，与还原后的重氮盐进行缩合
23、反应，环合的过程中卤素原子发生了氨解形成氨基，即先合成3位取代基为伯胺的吲哚化合物，然后再对其用甲醛及硼氢化钠进行还原性甲基化反应，生成3位二甲基取代的叔胺吲哚化合物，得到目标产物。反应过程如图1.2：图1.2 Grandberg吲哚合成法反应过程1.4.3 Japp-Llingemann反应Japp-Klingemann 反应22是芳香族重氮盐与具有活泼亚甲基的-酮酯化合物在碱性溶液中缩合生成苯腙，然后在弱酸性条件下经过Fischer 环合成吲哚。该方法的特点是：避开了使用SnCl2 对重氮盐进行还原的反应，从而解决了由于使用SnCl2 带来的成本和环境问题；在芳腙环合成吲哚的过程中，由于生
24、成的吲哚环2 位上带有酯基，减小了吲哚环上的亲核性，所以就不会发生前面的由于吲哚环上有亲核性而与亲电试剂发生的各种副反应；吲哚2 位脱羧一步采用在铜粉和喹啉中加热的方法，脱羧顺利进行，若采用常用的在盐酸或氢氧化钠水溶液中回流的方法只能导致其迅速分解。反应过程如图1.3：图1.3 Japp-Klingemann 反应过程示意图1.4.4 钯催化剂催化的环合反应钯催化剂催化环合生成吲哚环的方法有很多文献报道过，产率都很高，其中有代表性的是采用分子内Heck 反应23生成吲哚环，以对位取代的苯胺为起始原料，芳环先经选择性卤化生成相应的邻卤苯胺，接着在氮上引入保护基团，再与炔、二烯烃或者其他亲电试剂在
25、钯催化剂作用下环合生成吲哚，最后经过几步3位上的相关反应得到目标产物。反应过程如图1.4：图1.4 钯催化剂催化环合生成吲哚环反应过程1.5 本课题研究的主要内容和意义图1.5 ()-6-氰基-3-甲氨基-1,2,3,4-四氢咔唑（1）的合成路线研究药物来治疗偏头痛的目的包括减少头痛发作的频度、强度及持续时间；以及最大程度地减少头痛带来的不适，提高生活质量；避免头痛加剧及药物的滥用。本课题在对于夫罗曲坦合成方法的文县调研之后，最终选择了用1,4-环己二酮单乙二醇缩酮（5）和对氰基苯胺（4）来合成琥珀夫罗曲坦的关键中间体()-6-氰基-3-甲氨基-1,2,3,4-四氢咔唑（1）。本课题具体合成路
26、线如图1.5所示。第2章 N-甲基-1,4二氧杂螺4,5癸烷-8-胺基盐酸盐的合成2.1 前言 Ian Brackenridge 等人24在美国专利（专利号为6,359,146）中报道了一种用化学拆分法合成光学纯Frovatriptan的一种有效的方法。该合成路线中，N-甲基-1,4二氧杂螺4,5癸烷-8-胺基盐酸盐（3）是合成6-氰基-3-甲氨基-1,2,3,4-四氢咔唑（1）的必经之路，同时它也是一种较为容易的合成物质且合成方法也较为成熟。以1,4-环己二酮单乙二醇缩酮（5）为原料合成N-甲基-1,4二氧杂螺4,5癸烷-8-胺基盐酸盐（3）依次经过了亚胺化反应，还原反应25，酸析成盐。 亚
27、胺化反应有两种，一种是化合物中酰胺分子内部的酰胺基之间形成交联，这种交联降低HPAM的整体水溶性，且交联产物不溶于水。第二种是化合物中酰胺分子间交联，分子间交联产物随着溶液离子强度的增大，聚合物分子卷曲程度越大，可交联基团相互接近的开率增大，从而使得分子间的亚胺化反应转化越大，不溶物产生的越多26。 还原反应就是物质（分子、原子或离子）得到电子或电子对偏近的反应。 酸析成盐就是物质与酸反应生成盐的过程。 在本章实验中，以1,4-环己二酮单乙二醇缩酮（5）为起始原料，先与甲胺乙醇溶液发生亚胺化反应，然后生成的亚胺在30 psi的压力条件下，用Pd/C催化进行加氢还原反应，得到的产物在HCl-TH
28、F溶液中生成盐酸盐，得到化合物N-甲基-1,4二氧杂螺4,5癸烷-8-胺基盐酸盐（3）。2.2 试剂与仪器2.2.1 实验仪器机械搅拌器上海科升仪器有限公司旋转蒸发仪上海申胜生物技术有限公司250mL四口烧瓶上海雅东玻璃制品有限公司循环水真空泵河南省太康科教器材厂玻璃仪器曙光玻璃仪器有限公司真空干燥箱DZF-6020型上海博迅实业有限公司100mL恒压滴液漏斗郑州中天实验仪器有限公司加热套北京龙腾圣华工贸有限公司核磁共振仪BRUKER AV-300型 德国 Bruker 公司安捷伦1100 质谱仪安捷伦（中国）有限公司2.2.2 实验试剂1,4-环己二酮单乙二醇缩酮AR上海凌峰化学试剂有限公司
29、钯碳AR国药集团化学试剂有限公司无水甲醇AR国药集团化学试剂有限公司氮气AR南京瑞尔特殊气体公司浓氨水AR国药集团化学试剂有限公司氢气AR南京瑞尔特殊气体公司四氢呋喃AR上海凌峰化学试剂有限公司浓盐酸AR国药集团化学试剂有限公司2.3 实验步骤向15 g 1,4-环己二酮单乙二醇缩酮和0.9 g 钯碳中加入96 mL的无水甲醇，用机械搅拌器搅拌30分钟，同时用氮气进行吹扫1 h。吹扫完毕后加入24.3 g甲胺醇溶液，继续搅拌0.5 h后，通入氢气0.1 atm，开启加热套至25 ，并保持此温度进行反应。用薄层色谱跟踪反应，待反应完全后冷却至室温，抽滤，再用少量无水甲醇洗涤滤饼。滤液用旋转蒸发仪
30、45 下脱溶，蒸除甲醇。然后向残余固体中再加入38 mL四氢呋喃，在冰浴下保持0滴加浓盐酸10.7 mL，滴完后5 以下搅拌1 h。最后抽滤，滤饼用四氢呋喃洗涤，在40 下真空干燥20 h，称重，得到8.08 g白色固体，收率为55%，取样品少许做核磁共振氢谱和质谱测试。2.4 结果与讨论2.4.1 合成 如本章前言中所述，亚胺化反应有两种，一种是化合物中酰胺分子内部的酰胺基之间形成交联。第二种是化合物中酰胺分子间交联。本章实验中，1,4-环己二酮单乙二醇缩酮先与甲胺乙醇发生亚胺化反应属于后者。然而，亚胺化反应生成的交联聚合物，由于连接两个酰胺基的甲基共价键分子间力小，所以在碱性条件下容易被破
31、坏，因此，反应过程中要避免碱的存在。 本章的还原反应，我们选择钯碳为催化剂，氢气作为还原剂，通过TLC点板跟踪，待反应完全后抽滤并用少量无水甲醇洗涤滤饼。 本章的酸析成盐反应，是向残余固体中加入四氢呋喃，反应控制温度不超过5 滴加浓盐酸，从而使酸析成盐速率常数大大降低。合成路线的反应历程示意图，如图2.1所示：图2.1 N-甲基-1,4二氧杂螺4,5癸烷-8-胺基盐酸盐的反应历程示意图2.4.2 核磁表征附图1为N-甲基-1,4二氧杂螺4,5癸烷-8-胺基盐酸盐（3）的核磁氢谱的谱图，具体归属见表2.1。由于化合物3是已知化合物，其核磁氢谱数据与文献值基本吻合，可判定化合物3的结构与预期基本相
32、符。表2.1 N-甲基-1,4二氧杂螺4,5癸烷-8-胺基盐酸盐（3）的1H-NMR化合物（ppm）裂分氢数归属9.16s2A3.86t4B2.96t1C2.51s3D2.00,1.73m,m2,2E,F1.53m4G2.4.3 质谱表征N-甲基-1,4二氧杂螺4,5癸烷-8-胺基盐酸盐（3）的质谱理论计算值是TOF-MS (ES+) calcd for C9H18NO2+: 172.13，是化合物（3）正离子部分，理论上化合物（3）的质谱谱图中应出现2组峰m/z 172.13 M +和m/z 173.13 M+1 +，且丰度比应为100%：10%。对本章合成得到的白色固体作质谱分析测试后得到
33、相应的谱图，见附图2。附图2中发现确实出现了2组峰m/z 172.1和m/z 173.1，且丰度比应为100%：10%，分别对应理论计算值，归属为M +峰和M+1 +峰。因此，质谱测试表明，合成得到的化合物的质谱数据与理论值相符。2.5 小结该合成的优点是方法简单，操作易行，不足之处是化合物3是采用先形成亚胺再用 Pd/C 高压加氢还原的方法制备,这种方法在工业化生产中具有较大难度27。反应中亚胺还原一步需要在30 psi的压力下进行，在工业生产中这样的条件对设备的要求就会很高，增加了生产的成本，而且反应中使用了价格昂贵的 Pd/C作为催化剂，成本会很高28。对于合成得到的化合物3进行了核磁共
34、振氢谱和质谱测试表征，核磁共振氢谱所得数据与文献报道值相吻合，质谱测试结果与理论计算值一致，结果表明N-甲基-1,4二氧杂螺4,5癸烷-8-胺基盐酸盐（3）与预期结构相符。第3章 对氰基苯肼盐酸盐的合成3.1 前言盐酸苯肼在常温下是一种带粉红的具有臭味、刺激味的固体粉末,并且是一种剧毒物质,主要用于染料、医药和农药工业的有机中间体29。以对氰基苯胺为原料合成对氰基苯肼盐酸盐需要依次经过苯胺重氮化、重氮盐还原、酸析成盐三步反应。重氮化反应过程是指芳香族伯胺在低温条件和无机酸存在下，与重氮化剂亚硝酸钠作用，其中的胺基转变为重氮基，生成重氮化合物(通常以重氮盐的形式存在)。其产物重氮盐可进行许多反应
35、,转化成各种类型的化合物,是合成偶氮化合物的重要中间体,它们在有机合成、医药、感光材料及染料工业中占有极其重要的位置。重氮盐受热易分解，发生CN键的断裂，放出氮气。重氮盐在酸性水溶液及低温下一般都比较稳定，在碱性水溶液中，易发生均裂生成自由基。干燥的重氮盐稳定性较差，受热或摩擦撞击时，易发生爆炸。同时重氮盐在光照下易分解30。目前,重氮化反应工艺采用的是间歇釜式反应31。重氮盐和重氮化合物极易分解为自由基,并广泛作为引发剂来引发各种反应32 称为重氮盐还原。如氢氧化钠、胺、硼氢化钠等对芳基重氮盐的还原过程已有不少报道33-36，证实了重氮盐的还原过程，具有自由基反应的特点37。在本章实验中，对
36、氰基苯肼盐酸盐（2）制备是以对氰基苯胺（4）为主要原料,与亚硝酸钠在酸性介质中低温下进行重氮化反应,生成重氮盐-氯化重氮对氰基苯,再用二水合氯化亚锡还原,生成重氮对氰基苯氯化亚锡,经酸析,生成最终产物对氰基苯肼盐酸（2）。3.2 试剂与仪器3.2.1 实验仪器250mL四口烧瓶上海雅东玻璃制品有限公司100mL恒压滴液漏斗上海申吕玻璃仪器有限公司真空干燥箱DZF-6020型上海博迅实业有限公司循环水真空泵河南省太康科教器材厂机械搅拌器上海科升仪器有限公司核磁共振仪BRUKER AV-300型 德国 Bruker 公司3.2.2 实验试剂对氰基苯胺AR上海凌峰化学试剂有限公司浓盐酸AR国药集团化
37、学试剂有限公司亚硝酸钠AR国药集团化学试剂有限公司二水合氯化亚锡AR上海凌峰化学试剂有限公司无水乙醚AR国药集团化学试剂有限公司乙醇AR上海凌峰化学试剂有限公司3.3 实验步骤向250 mL四口反应瓶中加入7.5 g对氰基苯胺，浓盐酸80 mL，用机械搅拌器搅拌0.5 h，降温至-10 。将4.725 g亚硝酸钠溶于30 mL水中，降温后开始滴加，控制温度不超过-5。滴完后，-10左右反应30 min。将7.155 g二水合氯化亚锡溶于52 mL浓盐酸中，搅拌降温，开始滴加至反应体系中，控制体系温度不超过-5 。滴毕后反应1 h，抽滤，在真空干燥箱中40 下干燥20 h时，然后用40 mL乙醚
38、洗涤两次。最后真空干燥，再用乙醇与水(1:1, v:v)的混合溶剂重结晶，得到7 g白色固体，收率为65%。3.4 结果与讨论3.4.1 合成重氮化反应过程是指芳香族伯胺在低温条件和无机酸存在下，与重氮化剂亚硝酸钠作用，其中的胺基转变为重氮基，生成重氮化合物。本章以对氰基苯胺为芳香族伯胺，在-10 的低温条件和盐酸存在下，与亚硝酸钠作用，生成重氮化合物。反应控制温度不超过-5 ，是由于重氮盐受热易分解，发生C-N键的断裂，放出氮气。在碱性水溶液中，易发生均裂生成自由基。所以实验中要避免碱的存在。同时重氮盐在光照下易分解，所以实验中要避免曝光。在本章实验中，重氮盐的还原反应是以二水合氯化亚锡为还
39、原剂。曾有实验芳基重氮盐用NaBH4为还原剂还原时，会产生不稳定的自由基中间体。本章中，还原产物的芳环质子都呈现出发射型极化信号。由此可以推出反应都具有自由基反应的特点。 本章的酸析成盐反应，是在反应加热温度不超过5 滴加浓盐酸，从而使酸析成盐速率常数大大降低。3.4.2 核磁表征表3.1 对氰基苯肼盐酸盐（2）的1H-NMR化合物（ppm）裂分氢数归属10.62s3A9.16s1B7.72d2C7.06d2D附图3为对氰基苯肼盐酸盐（2）的核磁谱图，其具体归属见表3.1。物质的结构与预期相符。由于化合物2是已知化合物，其核磁氢谱数据与文献值基本吻合，可判定化合物2的结构与预期相符，不作进一步
40、的质谱测试，投入下一步反应。3.5 小结在苯肼合成中第一反应单元,即对氰基苯胺重氮化制备氯化重氮对氰基苯的过程中,往往因某种反应条件确定不当,使反应出现异常现象,致使产品收率和质量都带来一定影响。因此,确定原料投入量的比例、反应温度、亚硝酸钠溶液加料速度为重要影响因素29。此外，用SnCl2代替传统的Na2S2O4作还原试剂，简化了产物纯化分离的步骤，同时也将反应产率提高了。对于合成得到的化合物2进行了核磁共振氢谱测试表征，所得数据与文献报道值相吻合，结果表明对氰基苯肼盐酸盐（2）与预期结构相符。第4章 6-氰基-3-甲氨基-1,2,3,4-四氢咔唑的合成4.1 前言 近几年研究夫罗曲坦中间体
41、合成路线有很多种方法，现在我们合成2种化合物分别为N-甲基-1,4二氧杂螺4,5癸烷-8-胺基盐酸盐（3）、对氰基苯肼盐酸盐（2），为合成6-氰基-3-甲氨基-1,2,3,4-四氢咔唑（1）做好准备。 化合物2与化合物3在酸性条件下进行Fischer indole-carbazole环合反应。费歇尔吲哚合成（Fischer吲哚合成）是一个常用的合成吲哚环系的方法，由赫尔曼.埃米尔费歇尔在1883年发现。反应是用苯肼与醛、酮在酸催化下加热重排消除一分子氨，得到2-或3-取代的吲哚38,39。Fischer吲哚合成方法主要有液相法、固相法和两相法。其中，液相法是最常用、简便的方法。但由于吲哚环在酸
42、性条件下的不稳定性，相继出现了液-液两相法和固相法。液-液两相法中，吲哚及其衍生物一经生成即被萃取到另一有机相中，避免了其在酸性条件下分解40。固相法和组合化学41,42结合为新药的合成与设计开辟一片广阔天空，避免了液相法溶剂用量大、产物分离提纯难的麻烦。 在本章实验中，6-氰基-3-甲氨基-1,2,3,4-四氢咔唑（1）制备是以N-甲基-1,4二氧杂螺4,5癸烷-8-胺基盐酸盐（3）和对氰基苯肼盐酸盐（2）为主要原料,首先是化合物2与化合物3在酸催化下缩合生成苯腙，苯腙不需分离立即在酸催化下异构化为烯胺，并发生一个3,3迁移反应生成二亚胺。该亚胺芳构化后成环，得到一个缩醛胺（aminal）。
43、氨基质子化，放出氨，并失去一个质子生成芳香性的吲哚环，苯肼中的亚氨基氮原子在反应后转化为吲哚环中的氮43,44。生成最终产物6-氰基-3-甲氨基-1,2,3,4-四氢咔唑（1）。4.2 试剂与仪器4.2.1 实验仪器250mL四口烧瓶上海雅东玻璃制品有限公司机械搅拌器上海科升仪器有限公司恒压滴液漏斗上海博迅实业有限公司旋转蒸发仪上海申胜生物技术有限公司加热套北京龙腾圣华工贸有限公司真空干燥箱DZF-6020型上海博迅实业有限公司核磁共振仪BRUKER AV-300型 德国 Bruker 公司安捷伦1100 质谱仪安捷伦（中国）有限公司4.2.2 实验材料对氰基苯肼盐酸盐AR实验室自制N-甲基-
44、1,4二氧杂螺4,5癸烷-8-胺基盐酸盐AR实验室自制浓盐酸AR上海中试化工总公司四氢呋喃AR上海凌峰化学试剂有限公司氢氧化钠AR上海凌峰化学试剂有限公司乙酸乙酯AR上海凌峰化学试剂有限公司4.3 实验步骤向250 mL四口反应瓶中加入50 mL水，13 g对氰基苯肼盐酸盐，15.88 g N-甲基-1,4-二氧杂螺4, 5癸烷-8-胺基盐酸盐，浓盐酸33 mL，用机械搅拌器搅拌0.5 h。开启加热套升至85 ，保持在此温度下反应，用薄层色谱点板监控。待反应完全后降至0搅拌1 h，抽滤，滤饼再用水洗涤至滤液PH5。将所得滤饼加入80 mL水，32 mL四氢呋喃，搅拌下滴加6 mol/L氢氧化钠
45、溶液至PH12，用旋转蒸发仪脱除溶剂四氢呋喃，剩余混合物冰浴下搅拌1 h。然后抽滤，滤饼用水洗涤至滤液PH9。滤饼真空干燥后用60 mL乙酸乙酯打浆，抽滤，滤饼在真空干燥箱中40 下干燥20 h，得到10.6 g类白色固体，收率为61%。4.4 结果与讨论4.4.1 合成经典的 Fischer 吲哚合成的反应，是以脂肪族醛、酮类及苯肼衍生物为原料，缩合成相应的苯腙衍生物，再在酸催化作用下重排环化，最后生成吲哚衍生物。Fischer 吲哚合成的反应机理为:芳肼和醛(或酮)缩合后经烯腙化、质子化、3,3 迁移重排、脱氨环化成吲哚45。本章实验是以氨基盐酸盐和苯肼为原料合成咔唑。但由于吲哚环在酸性条件下的不稳定性，相继出现了液-液两相法和固相法。液-液两相法中，吲哚及其衍生物一经生成即被萃取到另一有机相中，避免了其在酸性条件下分解。表4.1 6-氰基-3-甲氨基-1,2,3,4-四氢咔唑（1）的1H-NMR化合物（ppm）裂分氢数归属11.31s1A7.84s1B7.39d1C7.33d1D2.98m1E2.82m3F2.37s3G2.31m1H2.04t1I1.65m2J4.4.2 核磁表征附图
