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1、凝血与抗凝药物 CJH,凝血与抗凝血机制,分为三个阶段，两个途径（内源性、外源性）,第一阶段：凝血酶活酶形成第二阶段：凝血酶形成第三阶段：纤维蛋白形成,IIa Ca2+VIII VIIIa III Plt-PF3 Ca2+IIa Xa V Va Ca2+,正常凝血过程（瀑布学说）,PF3（磷脂）凝血酶原(II)凝血酶(IIa)纤维蛋白原(I)可溶性纤维蛋白 稳固性纤维蛋白,内源性途径,胶原等带负电荷表面,HMWK K,XII XIIa,外源性途径,组织损伤释放,组织因子（III）,XI XIa,IIa、IXa XIIa、K,IX IXa,VIIa VII,XIIIXIIIa,参加因子：,X X
2、a,VIII、IX、XI、XII V、X、II、I III、VII,Ca2+、PF3,Ca2+,IIa,HMWK,PK K,内源性(接触因子)途径,外源性(组织因子)途径,XIa,XIIa,IXa,Xa,IIa,VIIIa,Va,VIIa,组织因子,纤维蛋白原,纤维蛋白,激活,激活,激活,激活,激活,激活,内皮损伤诱发血栓形成示意图,凝血酶是血管损伤、凝血及血小板激活的纽带,胶原,组织因子,凝血酶IIa,血小板激活,凝血酶原II,ADP,TXA2,凝血瀑布,血栓,纤维蛋白原,纤维蛋白,血小板聚集,凝血酶是凝血过程中的重要介质，可催化纤维蛋白及诱发血小板聚集,动脉血栓：血流速度快，更依赖血小板的
3、作用，因此治疗以抗血小板为主静脉血栓：血流速度慢，对血小板作用依赖性低，因此静脉血栓以抗凝血因子为主，指南中也不推荐抗血小板治疗。附壁血栓：（心房心室中）血栓较大比较复杂未形成血栓时危险度低，以预防为主，治疗以抗血小板为主已形成血栓时危险度高，治疗以抗凝血因子为主要措施,正常抗凝系统,细胞抗凝机制,单核-巨噬细胞 肝细胞,吞 噬清 除,凝血过程有关 物质和产物,体液抗凝作用,AT-肝素 TFPI a a a a a K a a TF/a 肝素辅因子,（肝和内皮细胞合成）,TFPI 组织因子途径抑制物AT-抗凝血酶Pc、Ps 蛋白C、STM血栓调节蛋白,Ca2+,PC,APC+PS,a/TM,激
4、活纤溶,三大抗凝体系,外源性凝血途径,XIa,IXa,Xa,IIa,VIIIa,Va,纤维蛋白原,纤维蛋白,XIIa,接触性血栓途径,激活,激活,激活,激活,激活,VIIa,组织因子,组织因子途径抑制物,抗凝血酶III,蛋白C/蛋白S,常用抗凝药物及抗凝机制,抗凝药物的发展简史,1930s,1940s,1980s,1990s,2000s,普通肝素:多个作用靶点，注射,VKAs:多个作用靶点，口服,LMWHs:多个作用靶点，皮下注射,直接凝血酶抑制剂:单个靶点，口服和注射,间接Xa因子抑制剂:双靶点，注射,直接Xa因子抑制剂单个靶点，口服,现在,ATIII+Xa+IIa(1:1 ratio),普
5、通肝素,1930s,ATIII+Xa,静脉间接Xa抑制剂,2002,IIa,口服直接凝血酶抑制剂,2004,ATIII+Xa+IIa(Xa IIa),低分子量肝素,1980s,II,VII,IX,X(Protein C,S),华法林,1940s,Xa,口服直接Xa抑制剂,2008,IIa,静脉直接凝血酶抑制剂,1990s,华法林维生素K拮抗剂,华法林,Xa,IIa,TF/VIIa,X,IX,IXa,VIIIa,Va,II,纤维蛋白,纤维蛋白原,药理作用机制,华法令在肝脏微粒体内抑制维生素K环氧化物还原酶，使凝血因子II、VII、IX、X停留于无活性的前体阶段,维生素K促使维生素K依赖性凝血因子
6、羧基化,加速血液凝固,结合于磷脂表面,在众多的凝血因子中，相当一部分需要维生素K的参与才能形成和活化。,华法林,半衰期36-42小时口服后至少12-24小时才出现作用，1-3天达高峰，维持3-4天与血浆蛋白结合率高（主要是白蛋白，98%99%）胎儿血药浓度接近母体值，但人乳汁中未发现华法林存在。几乎完全通过肝脏代谢，主要通过肾脏排泄。仅极少量的华法林以原形从肾脏排泄。华法林的量效关系受遗传和环境因素影响,外源性凝血途径,XIa,XIIa,IXa,Xa,IIa,VIIIa,Va,纤维蛋白原,纤维蛋白,接触性血栓途径,激活,激活,激活,激活,激活,激活,Xa因子与IIa因子是凝血系统的共同途径,V
7、IIa,组织因子,肝素类抗凝药物抗凝机制,外源性凝血途径,XIa,IXa,Xa,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,接触性血栓途径,XIIa,激活,激活,激活,激活,激活,激活,VIIa,肝素/低分子肝素,组织因子,抗凝血酶III,抗IIa活性与肝素分子量相关，分子量5400以上才具有抗IIa活性,肝素必须与AT及IIa分子结合才能发挥抗IIa作用,为分子链长度依赖性,Xa,AT,肝素分子链,IIa,AT,肝素分子链,抗IIa示意图,抗Xa示意图,肝素只与AT分子结合即可发挥抗Xa作用,不依赖分子链长度,普通肝素平均分子量15000d有相似的抗Xa与抗IIa活性，抗凝血酶介导的IIa失活需要三元复合
8、物形成,低分子肝素平均分子量4000-5000d 抗Xa大于抗IIa活性(抗Xa：抗IIa=24:1),肝素类抗凝机制,肝素/低分子质量肝素,1、1976年Johnson 发现由普通肝素经过解聚和分离所得（一般相对分子质量低于7000 为低相对分子质量肝素）。2、与AT-特异结合，而后抑制a和a因子的活性。肝素对凝血酶活性的抑制，需要其肽链上的五聚糖有足够的长度，较短的肽链不能催化此反应，但仍能抑制a因子，因此低相对分子质量肝素对a与a因子的抑制作用强度不同。相对分子质量越大，抗a因子活性越强。3、皮下注射吸收完全，生物利用度高达90%，半衰期较长，为 3 5 h，血小板减少症发生率较低（约0
9、.1%），PF4 中和作用弱，不良反应小，一般不需要实验室监测凝血指标。4、鱼精蛋白可部分中和低相对分子质量肝素。,戊糖（磺达肝癸钠）抗凝作用位点,VIIa,Va,XIa,IXa,Xa,IIa,VIIIa,激活,激活,激活,激活,激活,组织因子,磺达肝癸钠,纤维蛋白原,纤维蛋白,XIIa,人工改建的戊糖序列-磺达肝癸钠,1988年 SR90107A and later fondaparinux1995年 开始临床研究,戊糖分子量1728d只有抗Xa活性,磺达肝癸钠作用机制示意图,ACCP7.Chest.2004;126:188-203;WALENGA JM,et al.Turk J Haema
10、tol 2002;19(2):137-150;J EFFREY I.WEITZ.The New England Journal of Medicine.1997;337:688-698;Alban S.Current Pharmaceutical Design.2008;14:1152-1175,磺达肝癸钠 作用机制,1.第一个人工合成的Xa因子选择性抑制剂，化学合成，不含来源于动物的成分 2.以1：1的比例与抗凝血酶（AT）上的戊糖结构结合而抑制因子Xa，但这种结合是可逆的，磺达肝癸钠活化一个分子的AT后，以原型释放并结合其他的AT分子。磺达肝癸钠与AT结合后，使AT抑制因子Xa的速率增加约
11、300倍 3.并不影响AT对凝血酶（IIa因子）的抑制。此外，磺达肝癸钠与血小板没有相互作用，也不影响出血时间4.抗凝作用不能被鱼精蛋白中和，研究已证实重组a因子可以逆转其抗凝作用,肝素 低分子肝素 磺达肝癸钠,普通肝素 低分子肝素 磺达肝癸钠 蛋白、内皮细胞、巨噬细胞 高 低 无 生物利用度(SC)15-30%90%100%激活血小板 强 弱 无 血小板4因子中和 强 弱 无 肝素诱导的血小板减少症（HIT)1%0.1%0%监测抗凝活性 常规 非常规 不需要 骨质疏松症 高 低 无 清除方式 网状内皮/肾脏 网状内皮/肾脏 肾脏 半衰期（SC)2h 3-5h 17h 根据体重调整 需要 需要
12、 不需要 鱼精蛋白中和 可以 部分 不可以,水蛭素及衍生物（比伐卢定）抗凝作用位点,VIIa,Va,XIa,IXa,Xa,IIa,VIIIa,激活,激活,激活,激活,激活,Mackman N.NATURE.2008;451:914-918,组织因子,水蛭素类,纤维蛋白原,纤维蛋白,XIIa,比伐卢定的理化性质,抗凝成分:一个20肽的水蛭素衍生片段,分子量：2180,剂型：注射剂,直接的、特异的、可逆性抑制凝血酶(a),比伐卢定的作用机制,因凝血酶可水解本品多肽顺序中 Arg3 和 Pro4 之间的肽键,使本品失活，所以本品对凝血酶的抑制作用是可逆而短暂的。,水蛭素类,比伐卢定 比伐卢定不与血浆
13、蛋白，红细胞结合，不与P450作用，在血浆中游离存在，静脉注射后5min可以达峰。以浓度方式延长血清中的活化部分凝血酶时间（aPPT)、凝血时间（TT)、凝血酶原时间（PT)。血清中游离的及血栓中结合的凝血酶均能被抑制，不受血小板释放物质的影响。进入人体内被蛋白酶清除，经肾脏排出，在肾功能正常状态下半衰期为25min。,直接Xa抑制剂利伐沙班,利伐沙班Rivaroxaban,Xa,IIa,TF/VIIa,X,IX,IXa,VIIIa,Va,II,纤维蛋白,纤维蛋白原,利伐沙班：第一个口服直接Xa因子抑制剂,特异性、竞争性直接抑制Xa因子，以抑制凝血酶生成和血栓形成抑制游离的、纤维蛋白结合的Xa
14、因子以及凝血酶原酶复合物的Xa因子对血小板聚集无直接作用，不会影响止血过程另：阿哌沙班、贝曲沙班、其他Xa因子抑制剂,Roehrig S et al.J Med Chem 2005;48:59008;Perzborn E et al.J Thromb Haemost 2005;3:51421.,噁唑烷酮(母核）,5-氯-氮-(5S)-2-氧-3-4-（3-氧-4-吗啉基）苯基-1,3-唑烷-5-基-2-噻吩-羧酰胺,人Xa因子与利伐沙班的复合物,各种常用抗凝药物特性,抗凝药物,代表药物,抗凝特性,普通肝素,普通肝素,有相似的抗Xa与抗IIa活性,低分子肝素,达肝素依诺肝素那曲肝素,抗Xa大于抗
15、IIa活性,戊糖,磺达肝癸钠,只有抗Xa活性,水蛭素类,比伐卢定,只有抗IIa活性,Alban S.Current Pharmaceutical Design.2008;14:1152-1175,Xa因子抑制剂,利伐沙班,只有抗Xa活性,通 过 AT 间 接 作 用,直 接,维生素K拮抗剂,华法林,II、VII、IX、X,VIIa,Va,XIa,IXa,Xa,IIa,VIIIa,激活,激活,激活,激活,激活,Mackman N.NATURE.2008;451:914-918,组织因子,普通肝素低分子肝素,水蛭素,磺达肝癸钠利伐沙班,纤维蛋白原,纤维蛋白,XIIa,维生素K拮抗剂,因子受体阻断剂
16、,1、a因子可以通过细胞表面的凝血酶受体激活多种类型细胞，如血小板、内皮细胞、平滑肌细胞等。2、凝血酶通过蛋白酶活化受体-1（PAR-1）介导的血小板激活在血栓形成中的地位较为重要，a因子受体抑制剂通过PA R-1 受体抑制 PLT 活化，是其抗凝作用的主要机制。3、凝血酶受体拮抗剂 SCH 602539、SCH 530348目前处于临床前阶段。,TF/a 复合物及抑制剂,TF是细胞因子超家族的一个成员，存在于脉管系统外的某些细胞表面上。当血管损伤后，TF可以和血液中的和a因子高特异性、高亲和性结合，并进一步激活凝血酶。a因子是一种弱丝氨酸蛋白酶，但在和TF结合后其酶活性可以增强100 万倍。
17、一旦 TF/a复合物形成，可以通过内源、外源2 种途径触发凝血级联反应。因此，TF/a复合物成为抗凝药物研发的靶标。,其他抗凝药物,1、a 因子及抑制剂：SB249417 是由 Glaxo-Smith-Kline 研发的单克隆抗体，可与因子的Gla 区域结合抑制其活性。TransTech Pharma 研发的TTP889，是口服直接a因子抑制剂。2、因子及抑制剂：PTX003 为肽酶，由美国 University of Minnesota发明，PepTx 获得专利。PTX003 通过调节PF4 与血栓调节蛋白相互作用，刺激凝血酶介导的蛋白C 产生与活化而产生抗凝作用。目前正处于临床前研发阶段。,谢谢,
