富勒烯及其衍生物在生物方面的应用.doc

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1、武汉大学学报 (自然科学版)J. W uh an U n iv. (N a t. Sc i. E d. )V o l146 N o 12A p r. 2000, 133 136第 46 卷 第 2 期2000 年 4 月文章编号: 0253, 9888 (2000) 02 一 0137 一 05富勒烯及其衍生物在生物方面的应用肖春华, 吴采樱(武汉大学化学学院, 武汉 430072)摘要: 介绍了富勒烯及其衍生物对人体免疫缺陷病毒酶 (H IV p - 1) 的抑制、DN A 的裂解、消除自由基和对生物膜的双重作用等方面的应用, 及可能存在的作用机理 1关 键 词: 富勒烯; 富勒烯衍生物;

2、应用中图分类号: O 634. 5文献标识码: A富勒烯 (C 60 ) 是除金刚石、石墨以外碳的第三种同素异形体, 自 1990 年 H u ffm an 和 K ra t schm e r 等 找到克量级制备方法以来 C 60 的研究得到了飞速发展. C 60 是由 12 个五元环和 20 个六元环组成的三十 二面体结构, 有 30 个共轭双键, 它提供了制备不同化学或生物化合物的机会, 并具有广阔的应用前景,其中最有前景的应用领域之一是建立在它们的生物是一种病毒, 称为 H IV , 这种病毒侵犯人的 T 淋巴细胞, 引起大量 T 细胞死亡, 从而导致严重的细胞 免疫缺陷, 人体兔疫缺陷

3、病毒酶的活性部位, 可被大致描述为一个周围全部排列着疏水氨基酸的无底圆 筒形 1 与这种疏水趋势明显例外的是在活性部位尚 存在两个能催化水进攻底物使肽键断裂的天冬氨酸(A sp 25, A sp l25). F r iedm an 等人4 假设 C 60 分子半 径与所描述的人体兔疫缺陷病毒酶活性部位的圆筒形 有相同的半径, 由于 C 60 ( 及其衍生物中 C 60 的部 分) 主要是疏水性的, 因而 C 60 和人体兔疫缺陷病毒酶活性部位存在着一个强的疏水相互作用 1 这种相互作用使得 C 60 衍生物成为 H IV P 的抑制剂, 动力学 分析也支持了 H lV P 和 C 60 衍生物

4、结合的驱动力是病毒酶中非极性活性表面和 C 60 表面的疏水相互作 用 1 除此, 通过引入独特的静电相互作用, 可以增加两者的结合能 1 在病毒酶的活性部位, 催化性的天冬氨酸盐和 C 60 表面上阳离子之间的盐桥具有明显 的静电相互作用 1 已经发现几种二价金属阳离子是H lV P 的抑制剂, 通过在 C 60 上引入一个酰胺盐桥可 使配体和受体的结合能增加约 17KJ m o l, 使 C 60 与H IV P 的结合能力增大 1 000 倍, 大大加强了 C 60 的 抑制活性 1特性基础之上1 , 如具有细胞毒性2, 能促使 DN A的选择性分裂3 , 抗病毒活性4 和药理学特性5

5、等 1直接将富勒烯和生物活性物质相连, 研究其在生理 学上的应用前景也十分诱人, 然而, 由于富勒烯固有 的疏水性, 无法与人体内“靶分子”作用, 使得它们在生物化学领域中的研究和应用受到很大的限制 1 近 年来, 对合成水溶性富勒烯衍生物方面的突破和成功, 大大加速和扩宽了 C 60 衍生物在生物方面的应用 范围 1 本文针对 C 60 及其衍生物在对细菌的抑制、 DN A 的裂解、消除自由基和对生物膜的双重作用等方面的应用作一简要评述 1对人体免疫缺陷病毒酶 ( H IVP ) 和1细菌的抑制51993 年 S ijb e sm a 等人 又设计合成了水溶性的 具 有 生 物 活 性 的

6、二 氨 基 二 酸 二 苯 基 C 60 的 衍 生 物, 设计考虑要求这些化合物一端有极性官能团, 对对人体免疫缺陷病毒酶 (H IV P 21) 的抑制, 是抗病毒疗法的一个可行的目标, 也是治疗艾滋病的关 键 1 艾滋病是一种新传染病, 1984 年证明它的病原 收槁日期: 1999- 07 一 10基金项目: 教育部博士点基金资助项目作者简介: 肖春华 ( 1972) 女, 博士研究生, 现从事固相微萃取涂层的研究 1年 R o s 和 P ra to 8 将 N 2取代的甘氨酸、醛和 C 60 缩合H IV P 而 言, 则 含 有 正 离 子 更 好.合 成 的 化 合 物 1(见

7、图 1) 溶于 pH 7 的水中, 使其成为一个评估 C 60衍 生 物 的 生 理 和 药 理 活 性 的 理 想 底 物 1 它 既 是H IV P 的抑制剂, 在低浓度范围内又是人体兔疫缺陷 病毒 H IV 21 和 H IV 22 反转录酶的抑制剂, 化合物 1的合成, 为探索 C 60 衍生物在生物医学方面的实际应 用获得了突破性进展, 该化合物对 H IV P 的抑制为人们展示了极为广阔的前景, 从分子结构上看, 化合物 1 键连的极性梭基一端是其水溶性的物质基础 1而衍生物中 C 60 母体又是其疏水性的依赖, C 60 表面 和 H lV P 中非极性的活性表面的疏水相互作用,

8、 有效地阻断了病毒酶的活性, 而化合物 1 结构的 C 60 衍 生物的极性链段部分, 因其水溶而具有较好的生物化学特征 1 因而它是人们合成有潜在应用前景的抗病毒 C 60 衍生物的一个很好的借鉴 1得到新颖 C 60 稠合功能化的吡咯烷 2 4 (图 2). 与富勒烯尼古丁相比, 这些化合物在比率为 9: 1 的水2二甲 亚矾 (DM SO ) 中显示了适宜的溶解性, 其中 4 的溶解性优于 2 和 3. 在初步的生物测试中, 发现 4 对一系列微生物有活性 1 在修饰的琼脂扩散测试中,不同种的细菌和霉菌菌种均被杀死 1图 2 化合物 2 4 的分子式2 致使 D NA 裂解核酸含有生物遗

9、传信息, 是一类重要的生物分子 1 它包括脱氧核糖核酸 DN A 和核糖核酸 RN A两大类, DN A 构成遗传信息物质, RN A 直接参与蛋白质的合成, 而 DN A的裂变将引起细胞调亡, 致使生物体变异 1 富勒烯具有光物理特性, 有很深的颜色, 在 U V 和可见光区显示了丰富的光化学行为,图 1 化合物 1 的分子式研究人员认为, 在 C 60 衍生物作为人体免疫缺 陷病毒酶抑制剂时, 含肽的抑制剂比非肽抑制剂有 更 强的活性, 前者在亚毫微摩尔范围 ( 10 212) 有活 性, 后者在毫微摩尔范围 ( 1029 ) 有活性 1 将 1, 22二在光的激发下, 三线态 C 60可

10、产生约一个单位能量,1O 2 .通过能量转换, 可形成高产量的单线态氧 (三线态也能氧化富电子底物.)而T o k u yam a 等人比较了几个 C 60 衍生物 (图 3) 的氢21, 22亚甲基富勒烯 602612梭酸共价连接到肽 T的亲水的 4 8 序列 (H 2T h r2T h r2A sn 2T y r2T h r2O H ) 上, 一方面使其更易溶于水; 另一方面在人的单 核细胞趋药性检测中能显示出活性 1T o n io lo 等报道了该富勒烯肽的生物活性: 6 , 并评价了富勒烯2肽的 4 8 序列, 通过 CD 4 T 4 抗原激活单核细胞趋 药性和对 H IV 21 蛋

11、白酶的活性抑制 1 结果表明, 由 于肽 T 是一个有效的人的单核细胞趋药性的兴奋 剂, 使得与肽相连的富勒烯也显示了高的向化特性1 抑制剂 XM 323 ( 即 D PM 323) 抗 H IV 21 蛋白酶的 活性与二甲亚矾 (DM SO ) 水溶液中的富勒烯2五肽相比, 从峰面积积分计算的抑制率看, XM 323 可达55% , 而富勒烯2五肽则可达 40%.P ra to 等也报道了具有潜在生物活性片段的 C 60 肽的衍生物7 , 并对其生物活性进行了表征, 在对细菌的抑制方面, 1996 1994-2013 China Academic Journal Electronic Pub

12、lishing House. All rights reserved. 图 3 化合物 5 8 的分子式光 诱 导 生 物 活 性2 , 发 现 将 化 合 物 7 和 超 螺 旋位置裂解 1Y i2Zho n g A n 等 人10PBR 322DN A一 起 在 黑 暗 中 和 可 见 光 照 射 下 保 温通 过 实 验 证 实 鸟 嘌 呤时, 光 照 射 下 的 保 温 使 共 价 键 紧 密 联 合 的 超 螺 旋DN A 产生裂纹, 在同样实验条件下, 化合物 6 显示和3C 60 之间是单电子转移造成了 DN A的选择性裂解 1 通过连接极性官能团到 C 60 结构上可得到一些水

13、溶性 C 60 衍生物如化合物 10 12 (图 5) , 这些二氢 富勒烯类的光物理和化学特性与 C 601 相似 1低的 DN A裂解能力, 而部分溶于极性溶剂的化合物 5 和缺少富勒烯片段的参考化合物 8 则不能裂解DN A 1Y am ako sh i 等人将 C 60 和化合物 9 (图 4) 分别和PV P 一起溶于水中, 研究 C 60 及带有吖啶基的 C 60 衍裂解活性9 . 发现化合物 9 显生物的光诱导 DN A示了比 C 60 更强的对 DN A 的裂解能力 1 他们据此推测 DN A 的裂解可能是由于化合物 9 的 C 60 部分 产生的单线态氧引起的, 而活性的增强

14、可归于吖啶部分对 DN A 分子的亲和力的作用 1图 5 化合物 9 的分子式由化合物 12, 他们得到了二氢富勒烯2脱氧低聚 核苷酸 (D H F 2DON 21). 这个共轭化 合 物 杂 化 到互补的单链 DN A上, 该体系和光及氧反应只破坏单链中最靠近 C 60 的鸟嘌呤. 通过与曙红连接的脱氧低 聚核苷酸 (Eo sin 2DON 21) 的对比实验发现, 虽然 与曙红和与 C 60 相连的脱氧低聚核苷酸都引起单链 鸟嘌呤的特定修饰, 但两者在 D 2O 中光解反应却明显不同, 通常在 D 2O 中光解能加强1O 2 的反应, 假如C 602脱氧低聚核苷酸修饰的鸟嘌呤产生的选择性位

15、 置 裂 解 是 由 单 线 态 氧1O 2 致 活, 则 其 裂 解 产 率 在D 2O 光 解 中 应 显 著 增 加. 实 际 情 况 却 相 反, Eo sin 2DON 21 对被修饰的鸟嘌呤的裂解产率显著增加, 而 对 D H F 2D oD oN 21 修饰的鸟嘌呤的裂解产率却没有 明显影响, 而且反应中也不被1O 2 的猝灭剂所抑制 1图 4 化合物 9 的分子式用低能量的光照射 DN A 和 C 60 羧酸的混合物时可产生选择性含鸟嘌呤链的裂解 1 实验证实 C 60 羧酸在含水 DM SO 中产生单线态氧, 并发现它对细 胞生长和酶的活性有抑制作用, 此水溶性的 C 60

16、衍生物在可见光的照射下在鸟嘌呤的位置破坏 DN A的行为, 最开始被认为是在溶液中单线态氧和 DN A的反应 1 即单线态氧通过 4+ 2 或 2+ 2 环加成, 加成到嘌呤碱的五元咪唑环上修饰鸟嘌呤, 这种修 饰 将 极 大 地 增 强 DN A 中 磷 酸 二 酯 键 的 碱 水 解 速率. 低聚核苷酸结合到 RN A 或 DN A 上, 能阻塞靶 RN A 的翻译或通过与 DN A 形成三链螺旋结构阻 止靶基因的转录 1BOU T o r in e 等人3 认为含鸟嘌呤1这表明 C 60 衍生物和 单 链 鸟 嘌 呤 的 反 应 不 是 靠 O 2传递的, 也即 C 60 衍生物对单链

17、DN A 的光诱导, 位1置选择性修饰不是通过 O 2 作为活化剂, 而是鸟嘌3呤和 C 60 之间的单电子转移机理. C 60 诱导鸟嘌呤裂解的高选择性和与其它增敏剂相比的高活性使它成链的随机裂解, 很有可能由于 C 60 分子对 DN A的非选择性的疏水结合, 并认为若将有识别能力的基团连到 C 60 核上, 可增强对鸟嘌呤裂解位置的选择性 1为验证这个想法, 他们合成了有机官能化 C 60 支承的142m e r 低 聚 核 苷 酸 侧 链, 它 可 通 过 W a t so n 2C r ick氢键相互作用结合到单链靶 RN A 上, 或通过由形为 DN A 裂解反应中的选择试剂 1

18、DN A裂解也会使有病或异常增殖的细胞调亡, 通过连接靶向性的官能团, 可能使富勒烯的作用发生在特定的部位, 这 为治疗某些癌症和一些疑难杂症提供了一条新途 径, 而从单线态氧1O 2 到单电子转移机理, 标志着对 作用机理认识的深入, 随着富勒烯作用机理的进一 步揭示, 必将会给富勒烯及其衍生物在 DN A 裂解 方面的应用带来深远的影响 1成H oo g steen 氢键结合到双链靶 DN A上 1 实验证明裂解发生在限定的鸟嘌呤碱基位置 1 这类富勒烯2低聚核苷酸共轭物具有较高位置特定性, 能通过形 成双或三链螺旋结构有效地修饰 DN A , 致使其特定结合入微粒中, 暴露在 U V的类

19、脂过氧化物 1光下, 诱导产生了显著3除去自由基K am a t 等的研究显示由 C 60 (O H ) 18 光敏化作用产生了显著的膜过氧化作用, 并用不同参数评价和某些情况下生物体需要活性氧来完成生理过程, 如吞噬细菌, 前列腺素合成, 凝血酶原合成, 肝脏 对外来毒物的解毒等 1 但许多情况下, 活性氧积累过剩时, 又会产生损伤作用, 如氧自由基和 H 2O 2 能研究了膜的过氧化作用鸟嘌呤机理 1 认为这种作用是基于l 型和 型的反应 1 在l 型反应期间, 是在敏化剂的三线态状态和底物产生的基团离子之间的除氢或电子转移, 从激发的敏化剂到分子氧的能量够损伤细胞中 DN A和膜, 致使

20、一些细胞坏死, 人们1转移导致了 02 的产生, 形成了 型反应, 试验显示已经发现许多疾病是由氧自由基触发的, 机体衰老也与此密切相关. C h ian g 等人最近报道水溶性的 多羟基富勒烯衍生物 (fu lle reno ls) 对消除由黄嘌呤由单线态氧粹灭剂 2胡萝卜素, 叠氮化钠等产生的抑制百分率非常低 ( 10% 11% ) , 这意味着在氧化1产 物 的 形 成 中, O 2 的 作 用 是 微 不 足 道 的; 另 一 方和黄嘌呤氧化酶产生的超氧基O -2 有很好的效果11面, 自由基清除剂叔了醇、甘露糖醇 ( 对- O H 起作该富勒烯醇化合物比母体 C 60 减少了它们固有

21、的生物毒性 1 一些具有电子亲和力的富勒醇成为合适的 试剂, 用于生物体系的自由基去除和水溶性的抗氧化剂以减少有病血液中的自由基的浓度和抑制不正常或有病细胞的生长, 实验表明, 当溶液中富勒醇的2用) 和超氧化物的歧化酶 ( 对 O 2 起作用) 在相当程度上 ( 30% 50% ) 抑制了过氧化的破坏, 过氧化氢酶, H 2O 2 的抑制剂也显著地抑制了过氧化作用 1 这说明膜破坏发生主要由l 型机理支配 1对蛋白质的氧化破坏以蛋白质氧化作用和膜酶浓 度 为 50 m g L 21 时, 对 O -基 的 清 除 率 可 近 达2损失为例也是由 C 60 (O H ) 18 诱导的, 这个现

22、象独立80% 1 同时通过光谱吸收实验和化学发光技术实验还显示富勒烯醇的存在对由黄瞟呤氧化而产生的尿 酸的量没有影响, 这意味着它对黄嘌呤氧化酶没有于类脂过氧化作用之外, 直接地影响细胞的蛋白质和细胞的完整, 因此 K am a t 等认为这个富勒烯衍生物具有诱导生物体系决定性分子破坏的能力 1 同抑制作用, 而直接对 O -2 起抑制作用 1时, 类脂过氧化作用也产生了稳定和有毒的产物 1李文铸、黄文栋等采用逆相蒸发技术得到了水对生物膜的双重作用4溶性的 C 602脂质体包结物, 当该包结物与体外培养的人子宫颈癌细胞融合后, 用卤素灯照射, 发现对癌生物膜与众多生命过程密切相关, 而它是由双

23、层脂和蛋白质组成, 最常见的是卵磷脂. U V 、敏化 剂和氧的光敏作用, 因能产生大量破坏不同决定性生物分子的反应性氧, 造成了生物体系里潜在的破 坏 反 应 1 例 如 在 光 敏 化 作 用 中 产 生 的 过 氧 化 氢(ROO ) , 羟基 (O H ) 和单线态氧 (1O 2 ) 都具有诱导类 脂过氧化作用的能力, 而类脂的过氧化作用能惊人地改变膜的结构和功能, 对有机物产生严重后果 1除了膜类脂的过氧化作用, 蛋白质的氧化作用也是 具有强破坏性, 它能够改变细胞膜的完整, 引起流动性的损失, 膜效能的降低, 对离子渗透性的增加, 这种破坏性的积累最终将导致细胞及细胞中类脂质含 量

24、的释放等等 1研究表明富勒烯能传递电子通过类脂双层; 能致钝病毒的被膜和调节免疫效果. Se ra 等人最近报 道富勒烯诱导鼠肝脏微粒体的诱变是通过形成类脂过氧化物产生的 1K am a t 等使用鼠肝脏微粒体作为 模型体系, 评估了由 C 60 (O H ) 18 诱导的对类脂和蛋白质的生物化学的改变12 . 结果表明, 将 C 60 (O H ) 18细胞具有很强的杀伤力13 . 对其杀伤机理的研究,认为同时存在单线态氧和自由基两种机制14 . 这一结果使人们有可能用 C 60 及其衍生物修饰的生物膜体系作为癌症早期诊断和治疗的手段 1 因为癌是由于一种以膜为基础的组织、生物膜在细胞分裂、

25、游动和增殖的过程中起着极其重要的作用, 研究认为, 来自初生肿瘤的转移细胞进入血液中, 虽然绝大部分都被天然杀伤细胞杀死, 但极少数癌细胞作为信号细胞在循环中或在凝块的癌细胞中游走, 当发现了适当的进攻位置之后, 转移癌细胞侵入内皮和膜之间的区域 1 在穿过膜时, 转移细胞倍增并成为新的肿瘤, 对于长成直径 0. 5 cm大小的肿瘤, 大约需要910 个细胞, 其中大部分都是潜在性转移来的, 到这时, 对于有效的治疗来说就太晚了, 因此, 治愈癌症的难题之一就是早期诊断 1C 60 及其衍生物在这方面将具有潜在应用前景 1从以上的例子不难看出, 富勒烯及其衍生物在生物方面的应用, 始终伴随着溶

26、解性的要求 1 只有 1994-2013 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. 有效地溶解 C 60 或得到可溶性的 C 60 衍生物, 才可能产生理想的生物活性. 同时, 生物体也是一个复杂的 有机体, 从各方面的相互协调, 相互制约中达到平衡C 60 对 H IV 病毒的抑制, 对自由基的清除, 及对癌细 胞的杀伤等有有利的影响, 亦可能对生物体产生不 利甚至是有害的负作用, 如何最大程度地利用富勒烯及其衍生物趋利避害, 仍然是化学家和生物学家一个挑战性的任务 14562.P ra

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