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1、相 转 移 催 化 合 成 dl- 扁 桃 酸（Mendilic Acid）一、目的要求：1.了解相转移催化反应的原理，常用的相转移催化剂以及在药物合成中的应用。2掌握相转移二氯卡宾法制备dl-扁桃酸的操作。二、实验原理、基础理论及技能实验原理：在药物合成中常遇到有水相和有机相参与的非均相反应，这些反应速度慢、收率低、条件苛刻，有些甚至不发生反应。1965年，Markasza首先发现鎓类化合物具有使水相中的反应物转入有机相中的性质，从而加快了反应速度，提高了收率，简化了操作，并使一些难以进行的反应顺利完成，从而开辟了相转移催化这一新的合成方法。近十几年来，相转移催化在药物合成中的应用日趋广泛。
2、常用的相转移催化剂主要有两类：（1）季盐类：常用的季铵盐、季磷盐等，其中以三乙基苄基氯化铵（TEBA），四丁基硫酸氢铵（TBAB）最常用。在这些化合物中，烃基是油溶性基团，若烃基太小，则油溶性差，一般要求烃基的总量大于150g/mol。（2）冠醚类：常用的有18冠6，二环己基18冠6，二苯基18冠6等。冠醚具有和某些金属离子络合的性能而溶于有机相中，例如：18冠6与KCN溶液中的K+络合，而与络合离子形成离子对的CN-也随之进入有机相。 18冠6 二环己基18冠6 本实验采用相转移方法以发生二氯卡宾（:CCl2），即在50NaOH水溶液中加入少量相转移催化剂，由氯仿制得。这种反应过程属消除反应
3、。首先季铵盐在碱液中形成季铵碱而转入氯仿层，继而季铵碱夺去氯仿中的一个质子而形成离子对（R4N+.CCl3-）,然后消除生成二氯卡宾。二氯卡宾（:CCl2）是非常活泼的反应中间体，能与烯烃、胺类、羟基、羰基以及羧基衍生物反应，生成各类化合物。如苯甲醛与二氯卡宾加成生成环氧中间体，再经重排，水解得到dl-扁桃酸。水相：有机相：dl-扁桃酸 dl-扁桃酸是重要的化工原料，亦是合成血管扩张药环扁桃酸酯及滴眼药羟苄唑等的中间体。以往多由苯甲醛与氰化钠加成得腈醇（扁桃腈）再水解制得。该法路线长，操作不便，劳动保护要求高。采用相转移二氯卡宾法一步反应即可制得，既避免使用剧毒的氰化物，又简化了操作，收率亦提
4、高。基础理论：1相转移催化2消旋体的拆分实验技能：1相转移催化操作技术2分离萃取技术3外消旋体的拆分技术4旋光性物质的旋光度测定技术三、所需原料试剂与仪器设备实验试剂与仪器：试剂：名称 规格 名称 规格 名称 规格苯甲醛 C.P 三乙胺 C.P 氯苄 C.P丙 酮 C.P 1.2-二氯乙烷 C.P 氯仿 C.PNaOH C.P 乙 醚 C.P 硫酸 C.P 仪器：标口玻璃仪器：回流冷凝管、滴液漏斗、四口瓶、250ml分液漏斗及其他普通玻璃仪器；旋光测定仪、磁力搅拌器等 四、课时数8课时五、实验方法：1实验步骤：在装有搅拌器、温度计、回流冷凝管及滴液漏斗的150ml四颈瓶中，投入10.6g（0.
5、1mol）苯甲醛，1.2g三乙基苄基氯化铵（TEBA）和16ml氯仿。开动搅拌器并缓慢加热，待温度升到56时，缓慢地滴入50%NaOH溶液25ml，控制滴加速度，维持反应温度在562，约一小时滴完，滴毕，再在此温度下继续搅拌1小时。反应混和物冷至室温后，停止搅拌，倒入3040ml水中，用乙醚提取三次，每次20ml，水层用50%H2SO4酸化至PH2-3，再用乙醚提取三次，每次20ml，合并提取液，用无水硫酸钠干燥，蒸去乙醚，得粗品。粗品再重结晶，1、2二氯乙烷约4ml，m . p118-119。（红外），测熔点。3附注：（1）使用前需在氮气流下重新蒸馏（2）三乙基苄基氯化铵（TEBA）的制备方
6、法一：将1mol三乙胺和1mol氯苄加入丙酮中，回流，即得TEBA沉淀，几乎定量收率。方法二：将三乙胺25g和氯苄30g，二氯乙烷120g混合，回流2h,得TEBA52.6g。（3）滴加50NaOH溶液速度不宜过快，每分钟约45滴。否则，苯甲醛在强碱条件下易发生歧化反应，使产品收率降低。（4）用50H2SO4酸化至溶液呈强酸性。（5）乙醚是易燃低沸点溶剂，使用时务必注意周围应无火源。（6）dl-扁桃酸的红外光谱图4思考题（1）何谓相转移催化反应，常用的相转移催化剂有哪些？（2）举例说明相转移反应在药物合成中的应用。（3）50%NaOH溶液的滴加速度及反应温度对本实验的收率有何影响？（4）试述相
7、转移二氯卡宾法制备dl-扁桃酸的反应过程。（5）反应完毕后，二次用乙醚提取，酸化前、后各提取什么？（6）指出dl-扁桃酸IR谱主要吸收带的归宿。5参考资料（1）范如霜，徐传宁编译：有机合成中的相转移催化作用，上海科技出版社（2）Merz A,Synthesis,1974,724（3） Makosza M,Moden Synthetic Methods 1976,79（4）Corson B.B.et al,Organic Syntheses call vol I 329（5）有机合成（中译本）第一集，270页外 消 旋 体 的 拆 分一、目的要求：1学习外消旋体的拆分方法和旋光度的测定。2了解外
8、消旋体拆分在药物合成中的应用。二、实验原理、基础理论及技能用合成方法制备具有光学活性有机化合物时，在一般条件（非手性条件）下得到的产物为外消旋体。将外消旋体的两个对映体分离开来的过程称为外消旋体的拆分。实验原理1诱导结晶法：在外消旋体的饱和溶液中加入其中一对映体（左旋或右旋）的晶体，使该对映体成为过饱和，而先析出晶体，得到该对映体。再往滤液中加入一定量的外消旋体，同样原理析出其对映体。如此反复操作可交替得到纯的左旋体和右旋体。此法已成功地用于氯霉素的中间体及dl-肾上腺素等的拆分。优点：不需光学拆分剂，成本低，生产周期短，拆分收率高。缺点：需纯的拆分剂。2形成非对映异构体法：因对映异构体的物理
9、性质一般相同，不能直接用一般的方法结晶、分馏、萃取等通常的物理方法给予分离；而非对映异构体的物理性质都不同。因而当要拆分某一外消旋体（dl-）时，可用一个旋光性物质（d或l）与其化合，生成非对映异构体，再利用它们的物理性质不同，用通常的物理方法分离开来，最后分别分解为左旋体和右旋体。 dAdB dA +dBdl-A +dB lAdB lA +dB 该方法是目前应用最广泛的方法，外消旋体的三种类型（外消旋混合物、外消旋化合物和外消旋固体溶液）均可采用。用以拆分外消旋体的光学活性试剂称为拆分剂或解析剂。一个好的拆分剂应具有下列条件：（1）必须易和原料作用生成非对映异构体，同时又易被除去。（2）所生
10、成的非对映异构体应是很好的结晶，两者在一定溶剂中的溶解度有较大的不同；（3）价廉易得或拆分后回收率高；（4）具有较高的光学纯度。由此可见，外消旋体拆分并非简单，关键要选择一个合适的拆分剂。常用的拆分剂（1）拆分外消旋碱 常用旋光性酸作为拆分剂与之反应，得到两个非对映异构体盐的混合物，然后用分步结晶法将其分离，再分别分解成纯的旋光碱。 D碱d酸 d碱 +d酸dl-碱 +d酸 l碱d酸 l碱 +d酸 常用作拆分剂的旋光性酸有：酒石酸、樟脑10磺酸、2苯羟乙酸、苹果酸、二苯甲酰酒石酸、N（1苯乙基）酞氨酸及N-(1-苯乙基)琥珀酰氨酸等。 N（1苯乙基）酞氨酸 N-(1-苯乙基)琥珀酰氨酸（2）拆分
11、外消旋酸 主要用旋光性碱作为拆分剂，常用的旋光性碱大多是天然存在的生物碱，如喹宁碱、番木鳖碱、马前子碱、麻黄碱等以及人工合成的如光学活性的2苯基乙胺等。（3）拆分外消旋醇 一般先与二元酸酐如邻苯二甲酸酐，丁二酸酐等作用生成二元酸单酯，然后用旋光性碱拆分。（4）拆分外消旋醛、酮 常用旋光性酰肼、肼、氨基脲等。拆分剂先与醛或酮作用，生成非对映体的腙，缩氧脲等。拆分后在酸性溶液中水解，即得旋光性的醛或酮。重要的拆分剂如薄荷肼（A）、盂基氮基脲（B）、酒石酰胺酰肼（C）等。CONHNH2HOHHOHCONH2O=NHCNHNH2NHNH2（A） （B） （C）3、酶拆分法 酶拆分是利用酶对旋光异构体有
12、选择性的酶解作用，使外消旋体中的一个旋光异构体优先酶解，另一个难以酶解被保留，从而达到分离。此法用于DL氨基酸的拆分时才能有用。此外，色谱、离子交换树脂拆分等方法亦用于外消旋体的拆分。（）-扁桃酸的拆分反应过程：基础理论：1消旋体的拆分实验技能：1分离萃取技术2外消旋体的拆分技术3旋光性物质的旋光度测定技术三、所需原料与试剂实验试剂：名称 规格 名称 规格 名称 规格NaOH C.P 乙 醚 C.P 硫酸 C.P 95%乙醇 C.P 盐酸麻黄素 C.P 盐酸 C.P苯 C.P 无水硫酸钠 C.P四、课时数12课时五、操作步骤：1实验步骤：称取盐酸麻黄碱4g，用水20ml溶解，溶液若混浊应过滤，
13、加1gNaOH使溶液程碱性，用乙醚提取三次，每次20ml，合并乙醚提取液，用无水硫酸钠干燥，蒸去乙醚得麻黄碱3.2g 。麻黄碱用15ml 95%乙醇溶解后转入50ml圆底瓶中，加入（）扁桃酸3g。装上回流冷凝管，在7075水浴上加热30min，趁热过滤，滤液慢慢冷却，析出（）扁桃酸（）麻黄碱结晶，抽滤，得白色结晶，母液保留。晶体用16ml乙醇重结晶，干燥后测定熔点（文献值170，母液倒入回收瓶中）。根据熔点确定晶体纯度后，称取1.5g晶体，加入水20ml，滴加浓盐酸约1ml，使固体溶解。用乙醚提取三次，每次20ml。和并醚液，用无水硫酸钠干燥，过滤后蒸去乙醚。用苯重结晶，得纯的（）扁桃酸结晶。
14、母液（含有（）扁桃酸（)麻黄碱）蒸去乙醇后加水20ml，滴入浓盐酸约1.5ml使溶液澄清。用乙醚提取三次，每次20ml.。乙醚提取液用无水NaSO4干燥，过滤，蒸出乙醚。残留的黄色粘液放置后固化，苯重结晶，得（）扁桃酸。分别测定（）（）扁桃酸的熔点,比旋度。旋光度的测定在10ml小烧杯中精确称取0.2g样品，用蒸馏水5ml溶解，倒入10ml容量瓶中，再用少量蒸馏水多次洗涤烧杯，每次洗涤液均倒入容量瓶，最后加水至刻度。取1dm或2dm长 的干净旋光管，细心旋紧细颈端，立于桌上。用于净吸管从粗端注入溶剂至液面拱起，将玻璃盖板从管侧水平推进，注意必须不留气泡以免观察时光界模糊，再旋紧螺帽，用擦镜纸擦
15、干玻璃板上的液渍，把旋光管放入旋光仪中，测定零点。倾出旋光管中溶剂，用少量待测溶液荡洗几次，最后将待测液装满旋光管，置于旋光仪中测定旋光度。再按下式计算出比旋度。a 100 LC a a = 比旋度 a 测得的旋光度t = 测定时温度 D 钠光谱的D线C 溶液浓度（100ml溶液中含有溶质的g数）L 旋光管长度（dm）注：(1)待测溶液应不显浑浊或含有混悬的小颗粒。如有上述情形，应予先虑过，并弃取初滤液。 (2)如果待测试样为液体，式中C为该液体的密度。附注（1）选用药用盐酸麻黄素即可。（2）蒸馏后期用水泵减压蒸去残留的乙醚，但减压时间不宜过长。（3）冷却速度宜缓慢，使析出的（）扁桃酸（）麻黄
16、碱结晶较纯，过滤前在冰箱中放置过滤液，使结晶完全。（4）溶液显酸性，此时若有油状粘稠物出现，可用滤纸滤掉。（5）两个对映体的熔点和比旋度：D20 （）扁桃酸：mp 132.8；a 154.5 o20D （）扁桃酸：mp 132.8；a 155.5 o四、思考题1、 举例解释DL，RS，dl，（），Thero-erythro等立体化学术语。2、 若要拆分（）2苯乙胺，该用何种拆分剂？3、 诱导结晶法和其它拆分方法比较有何优缺点？4、 何谓比旋度？哪些化合物需要测比旋度？举例说明。5、 试用手册或文献数据计算拆分所得的（）扁桃酸（）扁桃酸的光学纯度？五、参考资料1、E.L.Eliel,Stereochemistry of carbon Compounds.2、Clark F,Most Jr,Experimental Organie Chenistry,441.
