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1、艾司西酞普兰的药理及临床评价,:新药述评:-t中闫新约杂志2006年第l5卷第22期艾司西酞普兰的药理及临床评价张亚同,傅得兴(卫生部北京医院药学部,北京100730)摘要艾司西酞普兰为s-西酞普兰,以其较好的疗效及较高的耐受性,在抑郁症及焦虑症等的治疗中得到广泛应用.笔者对其药理作用,药动学特点,临床应用及安全性等方面做一综述.关键词艾司西酞普兰;抑郁症;焦虑症中图分类号R971.43;R749.41文献标识码A文章编号10033734(2006)22197905PharmacologyandclinicalevaluationofescitalopramZHANGYatong.FUDexi
2、ng(DepartmentofPharmacy,BeijingHospital,Beqing100730,China)AbstractEscitalopramderivedfromS-citalopramhasbeenusedinmanagementofdepressionandanxiety.Ithasbettertoleranceandefficacy.Thispaperreviewedpharmacology,pharmacokinetics,clinicalapplicationandsafetyofescitalopram.Keywordsescitalopram;depressio
3、n;anxiety目前,抑郁症治疗药物主要有传统抗抑郁药和新型选择性5一羟色胺(5一HT)再摄取抑制剂(SSRI)两大类.传统抗抑郁药包括单胺氧化酶抑制剂(MAOI),三环类抗抑郁药(TCA)和杂环类抗抑郁药.SSRI类抗抑郁药主要包括舍曲林,帕罗西汀,氟西汀,氟伏沙明,西酞普兰(citalopram)等,以其安全性和耐受性方面的优势,已占据抑郁症治疗的主导地位,是重症抑郁症(majordepressivedisorder,MDD)患者的一线药物;并且对焦虑症等精神类疾病也有很好治疗作用.其中西酞普兰相对选择性较高,药物相互作用与不良反应较少.由西安杨森制药有限公司开发的西酞普兰异构体艾司西酞
4、普兰(S一西酞普兰,escitalopram,商品名:Lexapro,Cipralex)具有更佳的药理特性和临床应用价值.现就其药理作用,药动学及临床应用等方面做一综述.1化学结构Hyttel等.发现,消旋体(R,S)西酞普兰中只有s型才有抗抑郁作用,其5一HT再摄取抑制能力是消旋体的2倍.临床常用其草酸盐,化学名称为(S)一(+)一1一(3一二甲基一氨基)一丙基一对氟苯基一5一异苯并呋喃氰草酸,分子式C:.H:.FNO?C2H:O,相对分子质量414.40,化学结构见图1.CH,cH2P图1草酸艾司西酞普兰的结构式2药理作用2.1活性及选择性微渗析法研究表明,本品能升高大鼠额皮质细胞外5-H
5、T浓度,而R一西酞普兰则无此活性.Sanchez等分析本品和西酞普兰对大鼠背缝神经核(DRN)5一HT能神经元的影响时发现,尽管两者都能剂量依赖性降低5一HT能神经元的敏感性,但本品的活性至少是西酞普兰的2倍,而R一西酞普兰则未发现有活性.本品通过结合5一HT能神经突触前膜5一HT转运体蛋白(serotonintransporters)而发挥抑制5-HT再摄取的功能.5一HT转运体蛋白至少存在2个结合位点:一个基本位点,亲和力高,调节5一HT再摄取的抑制作用;另一个为异构位点,亲和力弱,调节配体与基本位点的结合.体外试验表明,R一西酞普兰可结合5.HT转运体蛋白的异构位点,但效能仅为本品的1/
6、3.放射性配体结合分析(radioligandbindingas一1979says)显示,本品对5一HT转运体抑制能力是对去甲肾上腺素(NA)转运体抑制能力的2600倍,是对多巴胺转运体抑制能力的40000倍以上.因此,与其他SSRI比较,本品对5一HT转运体选择性更好;对5一HT受体,多巴胺受体D,肾上腺素能受体.,d!和p,组胺受体H.,毒蕈碱受体M和Bz受体没有或仅有极低的亲和力;且对Na,K,cl和Ca离子通道也无亲和力一.2.2对动物抑郁症模型的疗效及起效时间利用居住一入侵模型,本品和西酞普兰皮下给药30niln后,居住者与入侵者相遇,行为分析显示,本品能减少居住者的敌意行为,增加逃
7、走行为,同时不影响日常行为,如探索,研究,性行为,并且受影响行为呈剂量依赖性.虽然西酞普兰也能有效增加居住者逃走行为,但最低有效剂量(1mg-kg)是本品(0.25mg?kg.)的4倍.大鼠的慢性抑郁症模型有蔗糖食用行为缺失表现,通过观察药物对兴趣缺失的逆转能力,可以用来评价抗抑郁药的起效时问.结果表明,本品5和10mg?kg一,肌内注射,可使丧失的蔗糖食用行为逆转,这与其他抗抑郁药物类似,但逆转时间更短,1周内即可起效;而丙米嗪等需要34周时间.2.3对动物焦虑模型的疗效用啮齿类动物的普通型和恐惧型焦虑模型评价本品抗焦虑作用的结果表明,本品在很大的浓度范围内(0.00010.1mg?kg)对
8、普通型焦虑和恐惧型焦虑都有缓解作用.而尺一西酞普兰则无这种作用.3药动学特点3.1吸收和分布本品口服吸收迅速,吸收后通过能量和单胺氧化酶非依赖的转运体介导,迅速通过血脑屏障发挥作用.口服后34h达c,不受食物影响,口服绝对生物利用度约80%,血浆蛋白结合率约55%,表观分布容积1226L?kg.与西酞普兰一样,本品药动学参数也呈线性,并在1030mg?d范围内呈剂量相关性.在一项29例抑郁症患者参与的试验中,患者服用不同剂量(2080mg?d.)的西酞普兰后检测血浆中本品和西酞普兰浓度的结果表明,本品血药浓度与剂量呈正相关.3.2代谢和清除本品在体内代谢为S一去甲基西酞普兰(SDCT)和S一双
9、去甲基西酞普兰(SDDCT),稳态时,SDCT血浆浓度约为本品的1/3,SDDCT则几乎检测不到.体外研究显示:本品的5一HT再摄取抑制活性分别是SDCT和SDDCT的7倍和27倍.1980戳新药杂志2006年第15巷第21期在一项24例健康男性参与的随机交叉试验中,本品20mg和西酞普兰40mg单剂量口服后,检测本品及其代谢产物SDCT和5一DDCT,结果两组药动学参数近似,表明本品20mg和西酞普兰40mg等效.另外,血浆和尿药浓度的数据显示,在体内本品未转化为尺一西酞普兰.Mohke等的人肝微粒体系统体外分析结果表明:本品通过CYP3A4,CYP2C19和CYP2D6代谢成SDCT;且对
10、CYP1A2,CYP2C9,CYP2C19,CYP2D6,CYP2E1和CYP3A4的活性无影响或影响甚小,因此不会导致有临床意义的药物相互作用.一项体内试验也证实了这个结果.24例健康受试者参与的开放,三交叉研究中,未发现本品和CYP3A4抑制剂利托那韦之间的药动学方面的相互作用.但在一项本品的药物遗传学方面的研究中,通过CYP2C19和CYP2D6不同基因型分析表明,CYP2C19基因型对本品的血药浓度/剂量比值(C/D)有显着影响.本品口服清除率为600mL?nlin,其中约7%经肾脏清除.半衰期(t)约为2733h,适合qd给药,连续给药1周即可达到稳态,稳态时血药浓度是单剂量口服血浆
11、浓度的2.22.5倍.3.3特殊人群的药动学65岁以上老人与年轻受试者应用本品相比,本品的AUC与t分别增加1倍,c不变.本品在未成年人中的药动学数据未见报道.性别对本品药动学参数无显着影响.肝功不全患者,本品的清除率降低37%左右,t延长1倍,建议口服剂量减半.轻中度肾功能不全患者口服本品后清除率降低17%,不需减少用药量.但对肌酐清除率(Clcr)<20mL?nlin患者则未见相关数据.4临床研究4.1抑郁症一项由380例MDD患者参与的双盲,平行,对照临床试验,评价本品10mg?d的疗效.结果显示,本品在试验2周后就显示出区别于安慰剂的疗效.按周进行的MADRS,CGIS,CGII
12、评分的分析结果显示,与安慰剂比较,本品分别自试验第1周(CGII评分),第2周(MARDS评分),第3周(CGIS评分)即出现疗效,并维持至试验结束.另一项临床试验纳入491例,1865岁的门诊抑郁症患者,纳入标准符合精神障碍诊断与统计手册第4版(DSMIV)中的诊断标准.患者分别服用本品10或20mg?d,西酞普兰40mg?d和安慰剂.治疗终点(末次观察推进法LOCF)显示,本品l0,20mg?d组和西酞普兰40mg?d.组在所有抑郁症评价指标,包括MADRS,HAMD,CGI,HAMA和患者分级生活质量标准均优于安慰剂.本品10mg?d组与西酞普兰40mg?d组疗效近似,但本品20mg?d
13、组则显示出优于西酞普兰40mg?d组的趋势.一项随机,双盲,安慰剂对照试验,比较本品和西酞普兰的疗效.844例MDD门诊患者随机分为本品1020mg?d组(280例),西酞普兰2040mg?d组(283例),安慰剂组(281例).结果表明,本品和西酞普兰各剂量组的MADRS,CCII和CGIs指标都显着优于安慰剂组,与固定剂量试验结果一致.本品治疗1周比西酞普兰治疗2周显现疗效更早,且平均剂量(12.6mg?d)仅为西酞普兰(25.5mg?d)的1/2.Gorman等对上述3个随机,双盲,安慰剂对照试验进行了汇总分析,以MADRS和CGII为评价指标,发现本品(相对安慰剂)在12周显效,而西酞
14、普兰与其他一些抗抑郁药类似,在4周左右显效.治疗8周后,本品比西酞普兰仍更有效.如果仅考虑严重抑郁症患者(MADRS30),本品在治疗后l,6和8周均比西酞普兰组疗效更显着.Waugh等对8项由中,重度MDD患者参与的随机对照研究进行了合并分析(Pooledanalyses),合并后LOCF数据显示,本品比西酞普兰起效更快,症状缓解更明显,疗效更高.4.2抑郁症复发一项有274例门诊抑郁症患者(1881岁)参与的临床试验,研究本品对抑郁症状缓解后复发的预防作用.这些患者起初都参与了一项为期8周的随机,双盲,安慰剂对照的临床试验.随后,所有患者均接受8周的非固定剂量(1020mg?d)的本品治疗
15、,抑郁症缓解者(MADRS12)按2:1的比例随机分成本品组和安慰剂组.36周后表明,本品复发延迟时间较安慰剂组更长,累积复发率更低,复发延迟时间与年龄,性别,种族,抑郁症病史无关.用本品继续治疗,平均MADRS总分进一步降低,DSMIV标准的严重抑郁症发作率明显减少(本品26%,安慰剂组40%,P=0.013).4.3急性焦虑症一项为期10周,随机,双盲,安慰剂对照的多中心试验,共纳入237例年龄1880岁的急性焦虑症(PA)患者,结果发现本品能显着减少恐慌发作次数,严重程度,恐惧性规避行为等,并且能显着缓临床症状,提高生活质量.4.4社交焦虑障碍(SAD)一项历时12周,随小圈新药杂志20
16、06年第l5卷第22期机,双盲,安慰剂对照的临床试验,纳入1865岁,主要诊断为SAD的门诊患者,结果表明本品组(t81例)在主要观察指标Liebowitz社交焦虑量表(LSAS)方面优于安慰剂组(177例)(P=0.005),另外,其他一些指标,包括CGIS,CGII,恐惧/焦虑比,席汉残疾问卷等指标也有所改善.4.5泛化性焦虑症(GAD)GAD是一种需要长期治疗的慢性疾病,一项多中心临床研究纳入18岁以上,符合DSMIV诊断标准的患者315例,其基线HAMA均18,随机分为本品组(14周10mg?d,58N1020mg?d)和安慰剂组(8周),结果本品在第1周即显效(HAMA总分和HAMA
17、焦虑分项评价),8周后HAMA总分平均降低11.3分,而安慰剂组仅减少7.4分(P<0.001).提示本品对GAD的急性发作有缓解作用.4.6其他Phillips总结了15例躯体变形障碍患者应用本品的疗效,结果80%患者的临床症状明显改善.另外还有本品治疗恋物癖和强制性障碍(OCD)取得良好疗效的报道.4.7与其他药物的比较本品作为目前选择性最强的SSRI,在推荐剂量范围内(1020mg?kg)对抑郁症和焦虑症的有效性和耐受性均已被证实.但Thase等研究认为,去甲肾上腺素再摄取抑制剂文拉法辛缓释剂治疗MDD,其缓解率高于SSRIs.Kennedy等用meta分析的方法比较了本品与其他S
18、SRI抗抑郁药物(氟西汀,帕罗西丁,舍曲林)以及文拉法辛缓释剂在治疗MDD中的疗效.共纳入10项试验2678例患者,其中本品组1345例,传统SSRIs组1102例,文拉法辛缓释剂组240例.结果本品在整体治疗效果方面优于其阳性对照组,疗效优势比1.07(0.421.73,P<0.01),反应优势比1.29,(1.071.56,P<0.01),抑制抑郁症复发优势比1.21(1.011.46,P<0.05).将阳性对照组各药物组分别与本品比较,结果本品显着优于传统SSRIs,与文拉法辛缓释剂疗效相当;但因不良反应而停药的患者显着少于文拉法辛缓释剂(6.8%VS.13.5%.P&
19、lt;0.05).5安全性和耐受性在715例MDD患者参与的安慰剂对照试验中,从停药率来看,本品具有较好的耐受性.本品10mg?d不良事件导致的停药率与安慰剂组无统计学差异.汇总分析表明,本品组(1020mg?d)总停药率6%,安慰剂组2.2%.本品总不良反应发生率较低,其中最常见的是恶心(>10%),其次是失一l981Ch,.i.neseJ,.o.u.rnal.o.f.Ne,.w.D.ru.g.s.20.0.6.,.o.1.15,.N.o.22眠,射精障碍,腹泻,嗜睡,口干(>5%).一项429例MAD患者参与的安慰剂对照试验也显示出类似的结果.Layton等报道,本品可导致消化
20、道出血和鼻出血,其可能的机制与血小板内5一HT减少有关.因此,应用本品时要注意避免合用NSAID等容易导致胃黏膜损伤的药物或华法林等抗凝药.Nahshoni等报道,本品在治疗MDD时可发生低钠血症和抗利尿激素分泌异常综合征(SIADH).本品与西酞普兰一样,都能增加血浆/唾液氢化可的松水平,但本品不会影响血浆催乳素水平.与其他SSRIs一样,本品虽能降低心率,但不会产生有临床意义的作用(12次?rain).另外,与所有精神类药物一样,本品有增加成人和儿童自杀意念和行为的趋势,尤其是儿童(约l/50),特别是用药头几个月,故至今未被批准用于儿童抑郁症的治疗.6药物经济学研究Croom等通过模型药
21、物经济学研究(Modelledpharmacoeconomicanalyses),对本品与西酞普兰,氟西汀,舍曲林以及文拉法辛缓释剂进行了比较,发现本品具有成本一效能和成本一效用方面的优势.综上所述,本品作为具有高选择性的5一HT再摄取抑制剂性抗抑郁药,以其高效,高耐受性的特点将在I临床得到广泛应用.1乍者简介张亚同(1977一),男,药师,主要从事临床药学工作.联系电话:(010)85133632,Email:zyt2002888gmail.corn参考文献1HYTTELJ,BOGESOKP,PERREGAARDJ,eta1.Thephar?macologicaleffectofcitalo
22、pramresiduesinthe(S)一(+)一enantiomerJ.JNeuralTransmGenSect,1992,88(2):1571602MORKA,KREILGAARDM,SANCHEZC.TheR?enantiomerofcitalopramcounteractsescitalopraminducedincreaseinextracellular5HTinthefrontalcortexoffreelymovingratsJ.Neu?ropharmacology,2003,45(2):167173.3SANCHEZC,BERGQVISTPB,BRENNUMI,T,eta1.E
23、scitalopram.theS一(+)一enantiomerofeitalopram,isaselectiveseroto?ninreuptakeinhibitorwithpotenteffectsinanimalmodelspredictiveofantidepressantandanxiolyticactivitiesJPsychopharmacology(Bed),2003.167(4):353362.4STORUSTOVUS,SANCHEZC,PORZGENP,eta1.R?citalo?pramfunctionallyantagonisesescitalopraminvivoand
24、invitro:evidenceforkineticinteractionattheserotonintransporterJ.日rJPharmacol,2004142(1):172一lgO一l982一567891O12131415161718中国新药杂志2006年第15卷第22期ForestPharmaceuticalsIne.Escitalopram(Lexapro)prescribinginformationEB/OL.2002438-21.http:/.MITCHELLPJ,HOGGSBehavioraleffectsofeseitaloprampredictpotentantidep
25、ressantactivityJBiolPsychiatr?,2001,49(Supp1):S115一S117.MONTGOMERYSA,LOFTH,SANCHEZC,eta1.Eseitalo.pram(Senantiomerofcitalopram):clinicalefficacyandonsetofactionpredictedfromaratmodelJ.PharmacolToxicol,2001,88(5):282286.ROCHATB,BAUMANNP,AUDUSKL,TransportmechanismsfortheantidepressantRS-?citalopraminb
26、rainmierovesselend0the?liumJ.BrainRes,1999,831(1/2):229236.ROCHATB,AMEYM,BAUMANNP.Analysisofenantiomersofcitalopramanditsdemethylatedmetabolitesinplasmaofde?pressivepatientsusingchiralreversephaseliquidchromatographyJ.TherDrugMonit,1995,17(3):273279.GUTIERREZM.MENGELH.Pharmaeokinetiesofescitalopramp
27、osterC/42ndAnnualNewClinicalDrugEvaluationUnitMeeting,BocaRaton,Jun1013,2000.VONMOLTKELL,GREENBLATFDJ,GIANCARLOGM,eta1.Escitalopram(Seitalopram)anditsmetabolitesinvitro:cyto?chromesmediatingbiotransformation.inhibitoryeffects,andeomparisontoR?citalopramJ.DrugMetabDispos,2001,29(8):11021109.GUTIERREZ
28、MM,ROSENBERGJ,ABRAMOWITZW.Ane.valuationofthepotentialforpharmacokinetieinteractionbetweenescitalopramandthecytochromeP4503A4inhibitorritonavirJ.ClinTher,2003,25(4):12001210.RUDBERGI,HENDSETM,UTHUSLH,eta1.HeterozygousmutationinCYP2C19significantlyincreasestheconcentration/doseratioofracemiccitalopram
29、andescitalopram(S-citalopram)J.TherDrugMonit,2006,28(1):102105.SOGAARDB,MENGELH,RAON.ThepharmacokineticsofescitalopramafteroralandintravenousadministrationofsingleandmultipledosestohealthysubjectsJ.,ClinPharmacol,2005,45(12):14001406.AREBERGJ.CHRISTOPHERSENJS,POULSENMN,eta1.TheDharmacokineticsofesci
30、talopraminpatientswithhepaticim?pairment.J.AAPSJ,2006,8(1):El419.WADEA,MICHAELLEMMINGO,BANGHEDEGAARDK.Escitalopram10mg/dayiseffectiveandwelltoleratedinaplacebocontrolledstudyindepressioninpfimacareJ,IntClinPsychopharmaco1.2002.17(3):95102.BURKEWJ,GERGELI,BOSEA.FixeddosetrialofthesingleisomerSSRIesci
31、talopramindepressedoutpatientsJJClinPsychiatry.2002,63(4):331336.GORMANJM,KOROTZERA,SUG.Efficacycomparisonofescitalopramandcitalopraminthetreatmentofmajordepressivedisorder:pooledanalysisofplacebocontrolledtrialsJ.CNSSpectr.2002.7(4Suppl1):$40一s44.19WAUGHJ,GOAKL.Escitalopram:areviewofitsuseintheChin
32、eseJournalofNewDrugs2006,Vo1.15No.222O212223242526managementofmajordepressiveandanxietydisordersJCNSDrugs,2003,17(5):343362.RAPAPORTMH,BOSEA,ZHENGH.EseitaloprameontinuationtreatmentpreventsrelapseofdepressiveepisodesJ.JClinPsychiatry,2004,65(1):4449STAHISM,GERGEI1,LID.Escitalopraminthetreatmentofpan
33、icdisorder:arandomized,doubleblind,placebocontrolledtrialJ.JClinPsychiatry,2003,64(11):13221327.KASPERS,STEINDJ,LOFTH,eta1.Escitalopraminthetreatmentofsocialanxietydisorder:randomised.placebocon-trolled,flexible.dosagestudyJ.肼JPsychiatry,2005,186(5):222226.DAVIDSONJR,BOSEA,KOR()TZERA,eta1.Escitalopr
34、aminthetreatmentofgeneralizedanxietydisorder:doubleblind,placebocontrolled,flexibledosestudyJ.DepressAnxiety,2004,19(4):234240.PHILLIPSKA,Anopen-labelstudyofescitalopraminbodydysrnorphicdisorderJ.1ntClinPsychopharmacol,2006,21(3):l77一l79PRAHARAJSKEscitalopramtreatmentoftransvestiefetishism:acaserepo
35、rtJGermanJPsychiatry,2004,7(2):2021.THASEME,ENTSUAHAR,RUDOLPHRL.Remissionrates27f28293O31中国新药杂忐2006年第15卷第22期duringtreatmentwithvenlafaxineorselectiveserotoninreuptakeinhibitorsJ.曰rJPsychiatry,2001,178(2):234241.KENNEDYSH.ANDERSENHF.LAMR碡.Efficacyofeseitalopraminthetreatmentofmajordepressivedisnrderc
36、omparedwithconventionalselectiveserotoninreuptakeinhibitorsandcelllafaxineXR:arnetaanalysisJv(hiatryNeurosci.2006.31(2):122131.LAYTOND,CIARKDW,PEARCEGI,eta1.Isthereanass()一ciationbetweenselectiveserotoninreuptakeinhibitorsandriskofabnormalbleeding?Resultsfromacohortstud)-basedonpre-scriptioneventmon
37、itoringinEnglandJ.EurJClinPharmacol,2001,57(2):167176NAHSHON1E,WEIZMANA,SHEFETD,eta1.Acaseofhv.-ponatremiaassociatedwithescitalopramJ.JClinPsychiatr).2004,65(12):1722.LundbeckCanadaIncAnnotatedprescribinginformation:escita-lopramC.Canada:LundbeckCanadalnc,2005:348352.CROOMKF,PLOSKERGI.Spotlightonthe
38、pharmac0ec0n0mjcsofescitaloprarnindepression.J.CNSDrugs,2004,18(7):469473.编辑:王宇梅/接受日期:20060605新型肠外营养药物甘氨酰谷氨酰胺刘建华(贵州六盘水市人民医院,六盘水553001)摘要谷氯酰胺(Gin)可有效减轻肠道黏膜萎缩,增强I1,肠和结肠细胞的活性,增强肠黏膜功能,减少肠道内细菌和内毒素易位,在肠外营养(PN)中起重要作用.甘氨酰谷氨酰胺(GlyGln)为Gin的二肽,对其药理作用机制,药效学,药动学,毒理学以及临床应用做一综述.关键词甘氨酰谷氨酰胺;全胃肠外营养中图分类号R977.4文献标识码A文章
39、编号10033734(2006)22198304Anovelparenterainutrition:Giycyi-L-Giutamine【GiyGin)LIUJianhua(ThePeoplesHospitalofLiupanshuiCity,Liupanshui553001,China)AbstractThereisBOWasignificantbodyofevidencethatlinksglutamineenricheddietswithintestinaleffects;aidingmaintenanceofgutbarrierfunction,intestinalcellprolif
40、erationanddifferentiation,aswellasgenerallyreducingsepticmorbidityandthesymptomsofirritablebowelsyndrome.Thispaperreviewedpharmacologicalmechanism,pharmacodynamics,pharmacokinetics,toxicologyandprospectsoftheclinicalapplicationofGlycylLGlutamine.KeywordsGlycylLGlutamine;totalparenteralnutrition近年来,谷氨酰胺(Gin)在肠外营养(PN)中的应用受到人们的普遍重视,因为它在代谢中有许多重要的生理功能.在各种创伤(包括意外伤,手术伤及辐射伤),感染等应激条件下,血液中和细胞内一l983
