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1、BNP在心衰、ACS等CAD诊疗中的价值,上海同济大学医学院心血管中心上海市肺科医院心血管内科梁雨露 博士,主要内容,生物标志物重要性BNP生物学特性BNP在心力衰竭（HF）诊断中的临床应用BNP对HF患者的预后评估ACS、CAD等病人的危险分层,生物标志物重要性,生物学标志物与疾病,肝功能肾功能肝癌前列腺癌心肌坏死心功能不全/心衰,转氨酶肌酐甲胎蛋白PSA肌钙蛋白？,有无早期、准确判断心功能/心衰的标志物？,心功能/心衰标志物的重要性,无症状心衰/症状性心衰发病率,（1）早期/轻度心衰往往没有心室结构的改变，症状也不明显（2）临床诊断比较困难：25-50%的失代偿心力衰竭病人被误诊（3）心超
2、检查往往不能发现早期的心室改变-昂贵,耗时，需要专家-不能用于所有病人(如肥 胖和肺气肿的病人),50的心衰患者不能获得及时诊断,1981年de Bold等给大鼠注射正常心房肌匀浆可引起利钠利尿的研究工作导致了心房利钠肽（ANP）的发现。此后，相继发现了结构和生物学特性相似的其他肽类，按英文字母次序命名为BNP、CNP和DNP，统称为钠利尿肽家族。,脑钠肽的发展史,1981年Kuroski de Bold清楚的阐述了心脏的内分泌功能1983年心房利钠肽（atrial natriuretic peptide，ANP）得以分离提纯1988年，Sudoh首次报道脑钠肽（brain natriuret
3、ic peptide，BNP）1995年Hunt首先报道了NT-proBNP测定2005年ESC/AHA心衰防治指南推荐脑钠肽(BNP)作为心衰的诊断指标2007年写入中国心衰诊疗指南2009年ACC/AHA非常明确脑钠肽（BNP)作为心衰的诊断指标,利钠肽家族（Natriuretic peptide family,NP）,ANP主要由心房肌细胞分泌，可介导许多生物活性作用，如扩张血管，排钠利尿，抑制RAAS，对抗肾上腺素能神经系统及AVP，抑制血管平滑肌增生等。BNP主要贮存于心室肌中，结构与作用均与ANP十分相似，血液中BNP的水平比ANP低得多，BNP可使血管扩张，排钠利尿。CNP主要存
4、在于血管，为内皮细胞所分泌，可扩张周围血管，降低动脉压，抑制内皮素，但钠利尿作用微弱，亦不抑制RAAS。已发现利钠肽至少有3种受体（A,B,C），A及B受体可介导利钠肽的血管扩张排钠利尿作用，C受体主要是一种清除受体，可将利钠肽清除出血液，清除作用是通过中性内肽酶降解利钠肽实现的。,Natriuretic peptides,心功能标志物BNP与NT-proBNP,NEJM Volume 339 Number 5,1998,Most effects of the NPs are mediated through binding to NP receptors,which activate par
5、ticulate guanylyl cyclase and produce the second messenger,cyclic guanosine monophosphate(cGMP),利钠肽生理作用利尿、利钠舒张血管抗纤维化、抗内皮细胞过度增殖神经内分泌调节作用,NEJM Volume 339 Number 5,1998,BNP在HF诊断中的临床应用,BNP主要在心室的心肌细胞合成，以前体形式（Pro-BNP,108个氨基酸）存在于心肌细胞的分泌颗粒中，当室壁张力增大，心肌受到牵张时，储存的Pro-BNP被释放，并分解为无活性的氨基末端BNP前体 NT-proBNP（76个氨基酸）和有
6、生物活性的BNP（32个氨基酸）。,NT-pro BNP与BNP的生物学特性比较 NT-pro BNP更适合于临床应用,BNP/NT-proBNP在HF诊断中的价值,HF时，压力负荷或容量负荷增加，室壁张力增高，心肌受到牵张，血中BNP浓度升高。早在1991年，Makoyama等报道HF患者血浆BNP较正常升高，且与HF严重程度呈正比。研究表明，在无HF表现和LV功能减低患者中，BNP/NT-proBNP水平最低，LV功能减低但无失代偿表现者，此水平呈中等程度增高，而失代偿HF患者此水平最高。因此，BNP/NT-proBNP在HF的诊断和预后评价中，具有一定的应用价值。BNP和NT-proBN
7、P两种指标对HF具有相同的诊断价值。,ESC急性心力衰竭的指南,症状、体征怀疑心力衰竭,ECG,胸片,BNP提示心脏病,超声-多普勒,继续,考虑其他诊断,Nieminen MS et al.Eur Heart J 2005;26:384,正常,不正常,BNP/NT-pro-BNP在ADHF诊断中的价值,1.BNP研究（Breathing Not Properly.Maisel AS,et al.NEJM,2002;347(3):161-167）2.Mueller C等研究（NEJM,2004;350(7):647-654）3.ICON研究（Januzzi JL等.EUR Heart J,200
8、6;27:330-337）4.北京阜外医院研究（赵雪燕等.中华医学杂志，2006,86(17):1165-1169）,1586例因急性呼吸困难到急诊室，床旁法即时测定BNP，排除年龄100pg/ml 时，诊断HF的敏感性为90%，特异性为76%，准确性为83.4%。（2）BNP切割点为50pg/ml 时，阴性预测值为96%。,BNP研究,三组病人在急诊室测定BNP的中位数水平左侧 为无心力衰竭患者中间 为非心源性病因而有LV功能不全病史所致呼吸困难患者右侧 为心力衰竭所致呼吸困难患者,110225 pg/ml346390 pg/ml675450 pg/ml,4个NYHA心功分级中，每个分级病人
9、BNP的中位数水平,NEJM Volume 347 July 18,2002,荟萃分析（1）美国波士顿麻省总医院PRIDE研究（2）新西兰Christchurch医学院（3）荷兰Maastricht大学医院（4）西班牙巴塞罗那圣保罗医院共1256例因急性呼吸困难而急诊罗氏法测定NT-pro BNP找寻诊断AHF和估计预后的最佳水平切割点720例（57.3%）患有AHF。NT-pro BNP水平的中位数明显增高为4639pg/ml，无HF患者则仅为108pg/ml（P=0.001）,NT-pro BNP水平与HF症状的严重程度明显相关（P=0.008）。,ICON研究（2006）,呼吸困难患者，
10、不同年龄段诊断或排除急性心衰的切割点,诊断AHF的最佳方案是采用不同年龄段的切割点，年龄50岁，5075岁，75岁NT-pro BNP切割点分别为450、900和1800pg/ml。排除AHF（非年龄依赖）的切割点为300pg/ml，其阴性预测值为98%。,AHF患者，NT-pro BNP水平5180pg/ml时，高度预示76天内发生死亡（OR=5.2，95%CI 2.28.1，P0.001）。,影响BNP水平因素 年龄 肾功能不全 BNP水平 女性 肥胖 BNP水平,担心什么？,肾功能与脑钠肽,无论肾功能异常的程度和左心室功能异常的类型，在肾脏疾病患者中BNP和NT-proBNP具有很强的相
11、关性,ICON 的三重界值无需根据肾功能对NT-proBNP界值进一步调整,Anwaruddin,et al,JACC,2006,ICON 三重界值ICON“排除”界值(300pg/L),PRIDE研究显示不同性别之间三重界值阳性预测值等效,Krauser,et al,JCF,2006,ICON 试验在BMI分层后三重界值阳性预测值等效,Bayes-Genis,et al,Arch Int Med,2007,n=1103,病人因急性呼吸困难来急诊,病史采集,体格检查,ECG,胸片+NT-proBNP,NT-pro BNP300pg/mL,NT-pro BNP灰色区域,NT-pro BNP450
12、pg/mL-900pg/mL-50-75 岁1800pg/mL-75岁,充血性心力衰竭 高度不可能,充血性心力衰竭可能,其他检查,充血性心力衰竭 高度可能,Bayes-Genis A.Rev Esp Cardiol 2005,300,年龄调整的阳性*,*450/900/1800 by age,灰色区域,如何处理NT-pro BNP处于“灰区”的患者,ICON中的1256例患者,215例的NT-pro BNP水平位于“灰区”。116例(54%)诊断为心力衰竭。计算最终诊断急性HF的预测因素，并评价预后。,“灰区”中心力衰竭的独立预测因子,van Kimmenade,et al,AJC,2006,
13、除病史和体格检查外，NT-pro BNP检测是评估呼吸困难病人有用的辅助检查。为了排除AHF，推荐NT-pro BNP300pg/mL。推荐使用ICON研究中三界值 450/900/1800pg/mL。灰色区域不应被忽略!评估呼吸困难病人时，NT-pro BNP检测结果应该与病史和体格检查相结合。NT-pro BNP年龄分层降低了假阳性和假阴性，提高了阳性预测值，但没有改变总体的敏感性和特异性。,诊断和排除充血性心力衰竭,急性和慢性心力衰竭预后分析 短期和长期冠心病的危险评估,预后,关注心力衰竭的预后的意义,心力衰竭是一种流行病 每5个人中有1个心力衰竭是致命性疾病 1 年死亡率 17%比肿瘤
14、要严重心力衰竭是花费巨大的疾病 预计在2050花费会增加75%,Lloyd-Jones et al.Circulation 2002Stewart et al.Eur J Heart Fail 2001Garett et al.Dis Manag 2007,短期长期,NT-proBNP的预后意义,充血性心力衰竭病人的60天死亡率（ICON）,急性心力衰竭:短期,5%,18%,急性心力衰竭:长期,Anand et al Circulation 2003;107:1278,Januzzi et al.Arch Intern Med 2006,急性心力衰竭:长期,NT-pro BNP变化可预示死亡率
15、或再入院的可能性,NT-pro BNP水平降低30时，患者再入院的比率明显降低,充血性心力衰竭的预后,无论何种原因引起的呼吸困难,NT-pro BNP水平升高是很强的预后不良的预测指标。所以不管诊断如何,对急性呼吸困难者推荐检测NT-pro BNP。AHF，4000pg/ml是短期预后的界值，对于1年危险度的分层，最佳界值是1000pg/ml。虽然AHF患者就诊时的NT-pro BNP值能高效评估预后,但经过治疗后的NT-pro BNP值有较大的意义。所以推荐检测NT-pro BNP值包括基线和治疗后水平。,急性冠脉综合征的危险评估,对ACS患者进行系列NT-pro BNP检测的动态危险评估,
16、Heeschen,C Hamm et al.Circulation 2004;110,NT-pro BNP对稳定性冠心病的预后影响,Kragelund,C.et al.NEJM 2005;352:666,稳定和不稳定性缺血性心脏病的预后,NT-pro BNP是独立的对冠心病(CAD)病情评估的标志,对冠心病并发的心衰或死亡预测价值更强。稳定和不稳定性冠心病患者NT-pro BNP升高水平与其危险性成比例,即升高水平越高,危险性越高.因ACS就诊的患者，推荐就诊即时或尽早检测NT-pro BNP。若NT-pro BNP水平升高,尤其肌钙蛋白同时升高者,应考虑早期介入治疗.入院24-72小时应再次
17、检测NT-pro BNP,可提供更充分的信息。缺血性心脏病患者NT-proBNP值持续250pg/ml提示不良预后。,NT-pro BNP的变化可以指导治疗吗?,Troughton et al.Lancet 2000;355:1126,NT-pro BNP水平测定,研究显示,对急性不稳定性心衰患者住院治疗NT-pro BNP下降30%是合理的目标。如果没有测基线时的水平,治疗目标为4000pg/ml。患者从不稳定状态恢复到稳定状态需检测相应指标,包括临床情况和生化指标,测量NT-pro BNP的频率最理想为两个时间点:-基线/就诊时-感觉到病情稳定后,NT-pro BNP检对病情变化和治疗的指
18、导意义,TIME-CHF研究,BNP指导治疗组和症状指导治疗组的死亡率风险比,BNP指导治疗组与症状指导治疗组相比较并不改善临床预后和生活质量,Pfisterer M,JAMA.2009 Jan 28;301(4):432-4.,PRIMA研究（ACC2009),345例病人NT-proBNP 水平检测指导用药随访12个月结果发现：常规监测NT-proBNP水平并在问题的信号出现时立刻调整治疗只能使患者留在院外的时间和随访期总生存率有轻度的改善，但没有统计学显著性。,在心力衰竭研究领域，BNP/NT-pro BNP的作用日益受到重视。检测其水平被视为诊断心力衰竭的重要依据之一。新近研究显示，心力衰竭患者的治疗过程中，监测BNP/NT-pro BNP水平的动态变化可能有助于评估治疗效果与判断预后，但目前尚缺乏充分的循证医学证据。BNP指导心力衰竭治疗的时机尚未成熟,结论,
