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1、第12章 适应性免疫应答的 特点及免疫调节,Introduction,特异性免疫应答的主要特点：特异性记忆性耐受性获得性排他性多样性转移性,第一节 免疫应答的特异性,免疫应答的抗原特异性表现在：免疫应答的启动来自特异性抗原刺激免疫应答效应的靶目标为特异性抗原活化的抗原特异性CTL仅杀伤和破坏表达特异性抗原的靶细胞B细胞克隆产生的特异性抗体，仅与特异性抗原发生反应免疫应答的结局旨在清除特异性抗原异物,一、BCR(Ig)多样性及其分子基础 1.BCR(Ig)胚系基因结构,第一节 免疫应答的特异性,人免疫球蛋白功能性基因片段数,肽链 所在染色体 V D J C,H 14 40 25 6 9 2 40
2、 5 1 22 30 4 4,第一节 免疫应答的特异性,一、BCR(Ig)多样性及其分子基础 2.BCR(Ig)初次基因重排 3.抗体库的再次多样性体细胞高频突变基因转换类别转换,IgH基因组装：14号染色体,V基因 片段,D基因片段,J 基因片段,恒定区基因片段,以形成VH 区,选择其中一个片段形成C区,假基因,不成熟mRNA,成熟mRNA,40,25,成熟mRNA,翻译,抗体重链,抗体重链,可变区,恒定区,区,区,FR1,FR2,FR3,FR4,翻译成蛋白质,恒定区（折叠成各功能域）,可变区,抗原表位,第一节 免疫应答的特异性,一、BCR(Ig)多样性及其分子基础 2.BCR(Ig)初次基
3、因重排,组合引起的多样性,2、连接引起的多样性：N-核苷酸、P-核苷酸插入；不精确连接 CDR3区位于V、J和V、D、J片段连接处，两片段之间的连接可以丢失或加入数个核苷酸，从而显著增加了CDR3的多样性，增加了抗原识别受体多样性的数目,第一节 免疫应答的特异性,一、BCR(Ig)多样性及其分子基础 2.BCR(Ig)初次基因重排 3.抗体库的再次多样性体细胞高频突变基因转换类别转换,表12-1 人胚系BCR(Ig)、TCR 基因和基因重排后多样性比较,小结,一、免疫记忆的特点：强而迅速的再次应答抗原原罪现象定义：抗原初次进入机体后产生的记忆细胞在另一种相关抗原进入时，原抗原特异性记忆细胞克隆
4、部分激活产生免疫反应，并抑制后抗原特异性记忆细胞产生的现象。实质是一种交叉反应。多见于病毒感染。,第二节 免疫应答的记忆性,Owen的观察 于1945年首先报道了在胚胎期接触同种异型Ag所致的免疫耐受现象,胚胎期嵌合体形成耐受天然免疫耐受动物模型的发现,第三节 免疫耐受性,异卵双生的牛,免疫耐受有特异性，是在胚胎期接触同种异型抗原所致,胚胎期嵌合体形成中的耐受,Experimental animal model of Immunological tolerance induced by Medawar,A,A,A,Artificial induction of Immunological to
5、lerance in embryonic stage,Chimeras,Definition,是指已被耐受原致敏的机体再次接触同一抗原时，呈现特异性的免疫无应答状态，而对其他抗原的刺激仍有免疫应答的能力。对抗原特异应答的T、B细胞，在抗原的刺激下，不能被激活产生特异免疫效应细胞，从而不能执行正免疫应答效应的现象。免疫耐受是指机体免疫系统接触某种抗原后所表现出的特异性免疫无应答状态。,Introduction,Non specific,Specific（immune tolerance),先天性(native)：免疫缺陷,获得性(acquired)：采取免疫抑制措施,免疫无应答,先天性获得性,I
6、ntroduction,特点：免疫特异性免疫记忆性免疫耐受与正免疫应答均是免疫系统的重要功能组成。,免疫耐受与免疫抑制的区别,二、诱导免疫耐受的条件：1.抗原方面的因素：抗原性状：小分子、可溶性、非聚合单体物质抗原剂量：低带耐受、高带耐受抗原进入进入机体的途径：静脉腹腔肌肉皮下,第三节 免疫耐受性,低带耐受与高带耐受主要特征比较,低带耐受,高带耐受,抗原量 小 大参与细胞 T T、B产生的速度 快 慢持续的时间 长 短抗原 TD-Ag 任何抗原,T细胞耐受与B细胞耐受的差异,T细胞耐受,B细胞耐受,耐受原 TD-Ag TI-Ag抗原剂量 小或大 大耐受形成的诱导 较短（24小时）较长（1-2周
7、）耐受的持续 长（数月）短（数周）耐受的形成 较易 较难,二、诱导免疫耐受的条件：2.机体方面的因素机体发育程度或年龄（免疫系统成熟性）（胚胎期最易、新生期次之、成年期最难）动物种属和品系机体生理状态：使用免疫抑制剂,第三节 免疫耐受性,三、免疫耐受形成的机制：1.中枢免疫耐受克隆选择学说,第三节 免疫耐受性,三、免疫耐受形成的机制：1.中枢免疫耐受克隆选择学说T细胞在胸腺获得中枢耐受,第三节 免疫耐受性,mTEC:胸腺髓质上皮细胞,三、免疫耐受形成的机制：1.中枢免疫耐受克隆选择学说T细胞在胸腺获得中枢耐受B细胞在骨髓的阴性选择,第三节 免疫耐受性,三、免疫耐受形成的机制：1.中枢免疫耐受B
8、细胞在骨髓的阴性选择受体编辑：骨髓未成熟B细胞接触自身抗原，通过内源性轻链基因重排而改变其BCR特异性，避免对自身抗原的识别，从而产生免疫耐受未成熟B细胞表面BCR表面mIgM接触可溶性自身抗原，则启动胞内抑制信号，抑制mIgM继续表达，使抗原特异性B细胞不再对相应抗原产生应答，导致克隆失能,第三节 免疫耐受性,三、免疫耐受形成的机制：2.外周免疫耐受机体存在潜在自身反应性的淋巴细胞机制：胸腺和骨髓基质细胞未表达外周器官组织特异性抗原；自身反应性淋巴细胞的抗原识别受体与胸腺和骨髓上皮细胞表面pMHC亲和力过低，逃避阴性选择进入外周血。,第三节 免疫耐受性,三、免疫耐受形成的机制：2.外周免疫耐
9、受机体通过多种机制清除外周自身反应性淋巴细胞，从而维持自身免疫耐受机制：口服耐受：低剂量抗原诱导Treg激活，抑制免疫应答；且不足以活化T细胞克隆清除：Tauto接触持续高浓度自身抗原，通过AICD被清除克隆失能：未成熟DC低表达共刺激分子；表达自身抗原的组织细胞不表达共刺激分子,第三节 免疫耐受性,四、免疫耐受的维持和终止：抗原和机体因素起决定作用 1.免疫耐受的终止：中枢免疫耐受的终止外周耐受的终止隐蔽性自身抗原释放交叉抗原的作用细胞因子产生异常免疫调节功能紊乱多克隆淋巴细胞激活：TI-Ag，SAg,第三节 免疫耐受性,1、特异识别MBP的TCR转基因小鼠能正常生活，无AID：原因MBP处
10、于免疫隔离部位，使Th处于无能状态 中枢神经系统中MBP表达量高，外周MBP表达量低。2、实验诱导EAE：注射加有完全弗氏佐剂的MBP外周APC活化T被活化，效应Th1细胞表面表达AM（LFA-1、VLA-4）与相应AM粘附效应Th1细胞穿过血脑屏障，进入中枢神经系统与表达MBP的细胞结合致EAE,实验性变态反应性脑脊髓膜炎（EAE）,Animal Model,四、免疫耐受的维持和终止：抗原和机体因素起决定作用3.人工诱导免疫耐受 抑制免疫应答 拮抗免疫原口服免疫原，建立全身免疫耐受静脉注射抗原，建立全身免疫耐受移植骨髓及胸腺，建立或恢复免疫耐受自身抗原肽拮抗剂的使用阻断共刺激信号，诱导耐受。如CTLA-4Ig,第三节 免疫耐受性,四、免疫耐受的维持和终止 4.研究免疫耐受的意义：理论意义解决“免疫”根本问题为阐明免疫应答和免疫调节机制研究提供依据医学实践方面的意义,第三节 免疫耐受性,
