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1、抗癌药物紫杉醇的研究进展,导 师：杨 凌 研究员报告人：胡 莹2005年10月,Seminar I,内 容,紫杉醇简介药用紫杉醇的药源问题药用紫杉醇的药效(水溶性)问题未来发展方向,紫杉醇简介,紫杉醇：二萜类化合物最早由太平洋红豆杉Taxus brevifolia的树皮中分离广泛用于治疗卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌等十几种癌症目前主要来源于红豆杉属植物,理化性质,英文名：Paclitaxel,Taxol or TM分子式：C47H51NO4水溶性：0.7mgml稳定性：pH48 稳定；pH 8 易分解；在特定条件下紫杉醇可被氧化，但极难还原；,紫杉醇简介,紫杉醇研发过程,紫杉醇简介,NCI称其
2、为过去15年中开发的最好的抗癌药物20世纪90年代抗肿瘤药的三大成就之一汤姆森科技桂冠奖,Ramesh Panchagnula,International Journal of Pharmaceutics.1998(172)1-15.,独特的药理作用机制,3位与-tubulin N末端的1-31氨基酸残基结合2位与-tubulin 217-233氨基酸结合7位与-tubulin Arg282结合He LF,Orr GA,Horwitz SB drug Discovery Today 2001:1153,紫杉醇简介,市场需求,抗癌一线用药销售额年增长率5亿美元 理论需求量 2g/人,500万人/
3、年 1000kg/年实际销量350 kg/年,紫杉醇简介,紫杉醇供需相差十分悬殊,图1：国际紫杉醇原料药需求走势图（单位：公斤）,图2：国际紫杉醇销售额（亿美元）,紫杉醇开发的关键问题,上游产业药源问题 下游制剂产业药效（活性、水溶性）安全性生物相容性,药源问题,红豆杉 主要原料植物 国家一级保护野生植物，全球十大濒危物种 之一生长缓慢 分布有限 Taxol含量低 树皮中Taxol含量:0.00001-0.069%3000棵树=10吨树皮=1kg Taxol=500病人,药源问题解决办法（一）,人工栽培 采用种子繁殖、扦插等无性繁殖方法快速、大面积人工繁育红豆杉幼苗寻找红豆衫的替代物 从红豆杉
4、非树皮部位提取 产紫杉醇的非红豆杉植物,优点：生长周期缩短 简便、直接,缺点：1、紫杉醇含量低 生长缓慢 2、提取工艺复杂,药源问题解决办法（二）,化学合成全合成 1994年获得成功 现有六种途径半合成 以10-DAB和Baccatin 作为半合成原料获得紫杉醇 新方法用10-DAT,缺点：合成过程相对复杂（11步化学转化和7步分离）,缺点：1、合成过程烦琐复杂，几十步 2、费用高，化学试剂昂贵 3、总收率太低（2%）,优点：1、原料枝叶含量丰富、提取相 对容易，充分利用再生资源 2、产率高 3、最具实用价值可以工业化生产 4、获取紫杉醇构效关系信息，进 行结构改造,药源问题解决办法（三）,生
5、物方法组织和细胞培养微生物发酵生物合成 研究阶段 红豆杉生物合成途径基本明确 10种相关酶基因被克隆表达 利用基因工程手段改造红豆杉提高紫杉醇产量,优点：1、摆脱自然因素，可长期稳定 生长 2、适应市场、方便调节 3、成分简单，有利于分离纯化 4、成本低、生长周期短 5、为半合成提供原料 6、有望工业化生产,缺点：1、产量低、不稳定 2、工业化放大研究,药效问题,紫杉醇水溶性很差0.77mM/L使用增溶剂：聚氧乙烯蓖麻油和无水乙醇 存在问题稳定性和水溶性较差（7mm/L）过敏反应产生沉淀,药效问题解决办法（一）,紫杉醇结构修饰和改造,红色：活性必需基团蓝色：最易修饰基团,Kingston DG
6、I.TIBTECH 1994,222-227,前药开发的要求水溶液中稳定性前药进入体内后，在发生次极代谢前，迅速转化为活性原药,药效问题解决办法（一）,修饰紫杉醇开发水溶性前药,有价值的紫杉醇前药,小分子修饰的紫杉醇前药丁二酸、戊二酸衍生物氨基酸衍生物N-甲基吡啶盐衍生物水溶性高分子支载的紫杉醇前药乙二醇（PEG）衍生物聚甲基丙烯酸的共聚物聚谷氨酸、聚天冬氨酸衍生物,脂质体药物包封于磷脂、胆固醇等类脂质中靶向给药新剂型药质体：药物通过共价键与脂质结合提高靶向性，增加稳定性环糊精包合提高药物的稳定性、生物相容性大分子结合物给药系统利用单抗、白蛋白、球蛋白等能在肿瘤部位聚集的大分子与紫杉醇结合(7
7、-succinylpaclitaxel-HAS结合物)提高靶向性、水溶性聚合物（微囊、微球等）用生物可降解聚合物包载紫杉醇生物适应性好可生物降解,紫杉醇药物输送体系,药效问题解决办法（二）,未来发展方向,紫杉醇生产植物细胞培养，微生物发酵和生物合成是有潜力的生产方法Bristol-Myers Squibb公司获得2004总统绿色化学挑战奖-植物细胞发酵萃取制造抗癌药物Taxol如何控制植物细胞生产紫杉醇的不稳定性是难点之一,未来发展方向,药物安全性、生物相容性、耐药性毒性和药代动力学耐药化合物研究靶向药物的开发,参考文献,Kingston DGI.Taxol,a molecule for al
8、l seasons,Chemical Communications 2001,(10):867-880Arturo Battaglia,Carlo Bertucci,Ezio Bombardelli,etal.Synthesis and HAS binding characterisation of the water soluble 7-succinylapaclitaxel,Eurpean Journal of Medicinal Chemistry,2003(38):383-389.Mathew AE,Mejillano MR,Nath JP,et al.Synthesis and Ev
9、aluation of Some Water-soluble Prodrugs and Derivatives of Taxol with antitumor-activity.Journal of Medicinal Chemistry,1992,35(1):145-151,Ramesh Panchagnula,Pharmaceutical Aspects of Paclitaxel,International Journal of Pharmaceutics.1998(172)1-15.Oberlies NH,Kroll DJCamptothecin and Taxol:Historic
10、achievemetns in natural products research,Journal of Natural Products,2004 67(2):129-135 FEBHe LF,Orr GA,Horwitz SBNovel molecules that interact with microtubules and have functional activity similar to Taxol(TM)Drug Discovery Today 2001 6(22):1153-1164元英进 等 抗癌新药紫杉醇和多烯紫杉醇化学工业出版社，2002Daniel Guenard,Francoise Gueritte-Voegelein,Taxol and Taxotere:Discovery,Chemistry,and Structure-Activity Relationships Acc.Chem.Res.1993,26,160-167,参考文献,敬请老师和同学批评指正!谢谢!,
