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1、正性肌力药物在心衰中的合理应用,丁宏泰兴市人民医院2016-04-22,心衰的定义,心力衰竭（简称心衰，）是由于任何心脏结构或功能异常导致心室充盈或射血能力受损所致的一组复杂临床 综合征，其主要临床表现为呼吸困难和乏力（活动 耐量受限），以及液体潴留（肺淤血和外周水肿）。年中国中华医学会心力衰竭学组,2,心衰的定义,LVEF降低的心衰(heart failure with reduced left ventricular ejection fraction，HF-REF)LVEF保留的心衰(heart failure with preserved left ventricular ejecti
2、on fraction，HF-PEF)。,3,心衰的定义,慢性心衰：在原有慢性心脏疾病基础上逐渐出现心衰症状、体征的为慢性心衰。慢性心衰症状、体征稳定1个月以上称为稳定性心衰。慢性稳定性心衰恶化称为失代偿性心衰。急性心衰：如失代偿突然发生则称为急性心衰。急性心衰的另一种形式为心脏急性病变导致的新发心衰。,4,血流动力学阶段,心衰治疗的变迁,5,20世纪70年代之前，心衰为心肌收缩力不足所致,20世纪70年代至90年代，心衰中前后负荷的重要性,20世纪90年代之后，认识RAS及交感副交感神经内分泌因子,基因在心衰中的作用,心衰治疗的变迁,病理机制转变:从负荷加重到神经内分泌激活诊断依据转变:从症
3、状到影像心衰指南的转变:从“治”到“防治”治疗模式转变:从药理学到 生物学治疗;从药物到药物治疗,6,指南推荐,2012ESC急慢性心衰诊治指南：正性肌力药通常用于心排血量严重降低以至于重要器官受损的患者。若要避免与受体阻滞剂的疗效相对抗，从药理学的角度可以使用磷酸二脂酶抑制剂米力农。如果认为-阻滞剂是引起低灌注的原因，可考虑用左西孟坦（或磷酸二酯酶抑制剂）静脉输注，以逆转-阻滞剂的作用。,7,指南推荐,2013ACCF/AHA心衰治疗指南,8,指南推荐,2014中国心力衰竭和治疗指南（II b C级）：正性肌力药物适用于低心排血量综合征，如伴症状性低血压（85 mmHg）或CO降低伴循环淤血
4、患者，可缓解组织低灌注所致的症状，保证重要脏器血液供应。,9,指南推荐,10,指南推荐,11,指南推荐,HF-PEF的临床研究均未能证实对HF-REF有效的药物可改善此类患者的预后和降低死亡率。（PEF-CHF、CHARM-preserved、I-preserve、J-DHF）VALIDD实验提示对伴有高血压的HF-PEF心衰降压治疗是有益的。,12,指南推荐,针对HF-PEF的症状、并存疾病、危险因素采用综合性治疗：积极控制血压应用利尿剂控制和治疗其他基础疾病和合并症血运重建治疗如同时合并有HF-REF，以治疗后者为主,13,指南推荐,14,总体评价,正性肌力药物曾长期用于治疗心力衰竭，目前
5、仍是心源性休克的基础用药。可即刻改善急性心衰患者的血液动力学和临床状态，但也有促进和诱发心率增快、心律失常、心肌缺血、低血压等不良反应。现有的循证医学证据显示此类药能改善心衰症状，但不能改善预后，甚至增加总死亡率。指南推荐的的正性肌力药物包括洋地黄类药物(地高辛、西地兰)、多巴胺、多巴酚丁胺、米力农、左西孟旦。,15,总体评价,作用有限地位下降谨慎适用,16,正性肌力药物药理机制,17,正性肌力药物作用机制,洋地黄类,18,儿茶酚胺类,磷酸二酯酶抑制剂,左息孟旦,Na+-Ca2+交换,Na+/K+-ATP酶,AC酶活化,受体,Ca2+通道开放,游离型Ca2+,cAMP,磷酸二酯酶活性,收缩蛋白
6、对Ca2+敏感性,心衰指南推荐正性肌力药物,洋地黄类药物多巴胺、多巴酚丁胺米力农左西孟旦,19,洋地黄,20,二年生或多年生草本植物从紫花洋地黄叶中已分离出20余种强心甙，又从其种子中又分离出达30种强心甙,洋地黄在心衰中的应用要点,通过正性肌力作用及抑制神经内分泌系统激活治疗心衰2014中国心衰指南推荐地高辛适用于已应用ACEI或ARB,受体阻滞剂治疗，醛固酮受体拮抗剂和利尿剂治疗，仍持续有症状，LVEF45%的患者，特别是心衰合并快房颤者。(a类，B级)慢性心衰治疗中，可改善症状和心功能，降低因心衰住院的危险，停用地高辛可导致血流动力学和临床症状恶化在急性心力衰竭治疗中，洋地黄类能轻度增加
7、心输出量降低左心室充盈压和改善症状(II a类，C级)。,21,洋地黄在心衰中的应用要点,5.急性心力衰竭并非适用洋地黄的指症，除非合并快速心事率的房颤心衰伴快速心室率房颤患者，地高辛和受体阻滞剂联用可更有效的控制心室率。不推荐早期应用，不推荐应用于心功能I级的患者。对总死亡率的影响为中性,其安全性、耐受性良好。不良反应主要见于大剂量时。,22,洋地黄在心衰中的应用要点,9.洋地黄类在临床上虽属较为常用和历史最久的正性肌力药物，但其正性肌力作用并不强，冠心病如急性心肌梗死、严重心肌缺血，以及重症心肌炎等伴严重心肌损伤的疾病，均不适合应用。10.洋地黄不改善舒张功能，单纯舒张功能不全并不是洋地黄
8、的适应证。11.右心衰竭可使用洋地黄、但疗效不佳。少数右心衰竭是原发的，如慢性肺心病、急性肺栓塞、某些先天性心脏病、原发性肺高压等，应以治疗原发病为主。,23,常用洋地黄制剂,急性心衰伴快速心室率的房颤患者：西地兰0.20.4 mg缓慢静脉注射，24 h后可再用0.2 mg。慢性心衰治疗：地高辛维持量0.1250.25 mgd 老年或肾功能受损者剂量减半。3.控制房颤的快速心室率：剂量可增加至0.3750.50 mgd。应严格监测地高辛中毒等不良反应及药物浓度，血药浓度维持在0.50.8ng/ml。,24,常用洋地黄制剂,原则上同一天尽量使用同一种制剂。一般心衰无需先用快速制剂，开始就用地高辛
9、。紧急时先用毛花甙丙，后换用地高辛，衔接的快慢依心衰程度和心率而定。在使用地高辛期间加用毛花甙丙不受地高辛用药时间的限制，但易致洋地黄中毒，只有急性或严重左心衰伴房扑和房颤且室率快时方适合，最好临时加用一次，且尽量使用小剂量。勿连续数日快速与缓慢洋地黄合用。,25,禁忌症及慎用洋地黄情况,洋地黄中毒及过敏、低钾血症肥厚梗阻型心肌病单纯的重度二尖瓣狭窄预激伴房颤窦房传导阻滞二度或高度房室传导阻滞（除非已安装永久性起搏器）AMI急性期（24h）的患者。,26,禁忌症及慎用洋地黄情况,与能抑制窦房结或房室结功能的药物(如胺碘酮、受体阻滞剂)合用时须谨慎。奎尼丁、维拉帕米、胺碘酮、克拉霉素、红霉素、伊
10、曲康唑等可使地高辛血药浓度增加，增加地高辛中毒的发生率，需减量。老年人、肾功能不全患者、COPD、肺心病患者适用洋地黄时易出现中毒，应减量使用。,27,洋地黄不良反应,主要见于大剂量时心律失常，最常见为室性早搏，快速性房性心律失常又伴有传导阻滞是洋地黄中毒的特征性表现胃肠道症状(厌食、恶心和呕吐)神经精神症状(视觉异常、定向力障碍、昏睡及精神错乱)。常出现于血清地高辛药物浓度2.0ng/ml时，也见于地高辛水平较低时，如低钾、低镁、心肌缺血、甲状腺功能低下时。地高辛经肾清除排泄，肾功能受损患者易中毒。,28,洋地黄中毒处理,洋地黄中毒的处理是立即停药。快速性心律失常者，补钾补镁，室性心律失常可
11、用利多卡因，禁用电除颤。缓慢性心律失常者，予阿托品0.51.0mg静注。,29,多巴胺及多巴酚丁胺,30,盐酸多巴酚丁胺为多巴胺同系物，为一选择性心脏1-受体兴奋剂。,多巴胺(dopamine)是NA的前体物质，是下丘脑和脑垂体腺中的一种关键神经递质,多巴胺在心衰中的应用要点,IIa类，C级 作用于呈剂量依赖性的三种受体：小剂量（3g/kg.min）作用于多巴胺受体，选择性扩张肾动脉，促进利尿；中等剂量（35g/kg.min）作用于受体，正性肌力作用，增加心肌收缩力和心率及心排血量；大剂量（5g/kg.min）作用于受体，有外周血管收缩作用。2.用药个体差异大，从小剂量开始，逐渐增加剂量，短期
12、应用。可引起低氧血症，应监测SaO，必要时给氧。常用于心衰合并血压低的患者。当患者对利尿剂反应不佳或者合并有肾功能不全时，小剂量的多巴胺联合利尿剂可以增加利尿剂的反应性，同时改善肾功能及增加肾血流。,31,多巴胺常用制剂,规格：20ml 20mg口服无效，静脉注入1-2min 起效，缓慢滴注可延长至10min,一般静注后10min作用达高峰，作用时间的长短与用量不相关。半衰期约为2分钟左右。，不易通过血-脑脊液屏障,32,多巴胺常见不良反应,心悸恶心头痛，胸痛气短心动过速，心律不齐血压升高，甚至肺动脉高压发生药物外渗，局部坏死,33,多巴胺应用注意事项,梗阻型肥厚型心肌病禁用不能与受体阻滞剂联
13、用Af伴快速心事率患者可先用洋地黄治疗，再应用多巴胺适用时监测生命体征，根据病情调节合适剂量与速度尽量选择深静脉用药，同一血管长期用药易导致局部皮肤损伤，注意更换血管,34,多巴酚丁胺,短期应用可增加心输出量，降低LVEDP，改善外周灌注，缓解症状对心率影响不明显，FIRST研究表明：在重症心衰患者持续静滴多巴酚丁胺增加总死亡率。用法：220g/kg.min静脉滴注。根据症状的变化调整剂量。常见不良反应有心律失常、心动过速、加重心肌缺血。其半衰期短，停药1012分钟后98的药被清除。正在应用受体阻滞剂的患者不推荐应用多巴酚丁胺和多巴胺。,35,a类，c级,多巴胺及多巴酚丁胺,36,多巴酚丁胺应
14、用注意事项,肥厚梗阻性心肌病禁用瓣膜性机械梗阻禁用心房纤颤慎用，加快房室传导，心室率加速，如须用本品，应先给予洋地黄类药大剂量心率增快，心肌耗氧增多，梗死面积增加偶见室性心律失常心率增加不超过基础心率的10%,37,磷酸二醋酶抑制剂,米力农(b类，c级)OPTIME-CHF研究表明米力农在慢性心衰急性失代偿住院患者中，在标准治疗的基础上常规加用米力农对院内死亡率和60天死亡率无影响对于慢性心衰急性失代偿，由于患者长期应用阻滞剂，不适合使用多巴酚丁胺和多巴胺，此时米力农是一个合适的选择。,38,米力农其他药理作用,1.利尿和保护肾功能作用：通过扩张肾脏入球小动脉增加肾小球滤过率,增强利尿作用；通
15、过增强心功能,增加肾脏有效循环血量,增强利尿作用;2.对神经内分泌的影响 通过增加肾脏血流抑制了肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性。减少TNF-，IL-6等炎症因子和改善aFas、sFas:sFas-L比率等细胞凋亡因子,使HF的病理生理改变向良性循环转化。，,39,米力农常用制剂,40,米力农常见不良反应,极少数出现低血压(大剂量后的扩血管效应)心律失常（窦速，室早）的发生率极低罕见的血小板减少个别肝功轻度异常少数出现头痛，头晕等(推注速度相关),41,米力农应用注意事项,肥厚梗阻性心肌病患者禁用（可使流出道梗阻加重）用药期间监测心率、心律、血压、必要时调整剂量室性心律失常，只要及时发现，给予
16、利多卡因、胺碘酮及时治疗（不需预防应用）给药前后和用药期间需注意纠正低血容量、电解质失衡合并用强利尿剂（托拉塞米）时，应注意纠正血容量不足与电解质平衡米力农（PH3.24.0）不能与呋塞米（PH8.59.5）在同一静脉通路中使用，可能会相互作用生成沉淀物,42,米力农应用注意事项,7.肾功能不全患者从最小维持量开始用药（0.125g/kg/min）。8.米力农与丙吡胺同用可导致血压过低。联合使用多巴胺或肾上腺素等升压药。心率（或心室率）150次/分等，均可用药（专家建议)心衰合用快速心律失常时，力康可联合胺碘酮、受体阻滞剂或洋地黄处理；快速的房颤和房扑，需先用洋地黄纠正心室率，等心室率减慢后，
17、再用力康。,43,米力农使用注意事项,44,出现以下两种情况需停药：1.影响了血液动力学效应；2.患者不能耐受。如无以上情况，即使出现心律失常，亦无需停药。,钙离子增敏剂,左西孟旦(II a类，B级)：正性肌力作用独立于肾上腺素能刺激，可用于正接受受体阻滞剂治疗的患者。SURVIVE研究显示该药在缓解临床症状、改善预后等方面不劣于多巴酚丁胺，且使患者的BNP水平明显下降。冠心病患者应用不增加病死率。,45,左西孟旦常用剂量及注意事项,用法：负荷剂量12mg/kg（10min）静脉推注，继后0.050.2mg/kg.min静脉滴注，可酌情减半或加倍。对于收缩压100 mmHg的患者，不需负荷剂量
18、，可直接用维持剂量，防止发生低血压。应用时需监测血压和心电图，避免血压过低和心律失常的发生。左西孟旦的半衰期相当短，但它的血流动力学效应因为其有活性的代谢产物的存在而延长,46,终末期心脏衰竭中的应用,终末期心脏衰竭是一种渐进性疾病，死亡率高，治疗手段有限。长期使用目前的正性肌力药不能改善甚至使总死亡率上升。然而在我国现实医疗条件下，患者行心脏移植和使用心脏辅助装置可能性很小，正性肌力药物仍有其使用价值。难治性终末期心衰患者，对于静脉滴注正性肌力药(如多巴酚丁胺、米力农)和血管扩张剂(如硝酸甘油、硝普钠)，可作为姑息疗法，短期(35 d)应用以缓解症状(1I b类，C级)。一旦情况稳定，即应改
19、换为口服方案。能中断应用静脉正性肌力药者，不推荐常规间歇静脉滴注正性肌力药(类，B级)。若患者无法中断静脉治疗，可持续静脉输注多巴酚丁胺、米力农，通常应用于等待心脏移植的患者。,47,新的希望,新的正性肌力药物药的研发方向是能改善心肌收缩性能而不增加心肌耗氧量。目前正在进行的istaroxime、SERCA2a基因治疗、Omecamtiv mecarbil等的临床试验可能带来心衰治疗的新希望。,48,总结,应用此类药需全面衡量1.必须综合评价临床状况，如是否伴组织低灌注的表现，仅用于有明确的严重心脏收缩功能不全、低血压和低心排（低灌注）证据的患者。2.血压降低伴低心输出量或低灌注时应尽早使用，而当器官灌注恢复和(或)循环淤血减轻时则应尽快停用。3.药物的剂量和静脉滴注速度应根据患者的临床反应作调整，强调个体化。4.用药期间应持续心电、血压监测。5.血压正常又无器官和组织灌注不足的急性心衰患者不宜使用。,49,50,谢谢,
