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1、吴冠桦 22011507112016.12.02,2016,糖尿病肾病发病机制讨论,疾病情况,糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病主要的慢性并发症之一，是一种较为常见的疾病，也是导致终末期肾病(end-stage renal disease，ESRD)的主要原因。目前中国已有9 200万糖尿病患者，1.48亿糖尿病前期患者，随着全球范围内的糖尿病患者的不断增加，DN 的患病率也随之提 高。,糖基化终产物形成,多元醇通路的激活,细胞因子参与,01,02,03,糖基化终产物生成,糖基化终产物形成,01,葡萄糖及其代谢产物酮糖与多种蛋白质，尤其是长寿命蛋白如胶原蛋白，
2、基质蛋白等发生非酶催化的糖基化反应，首先与蛋白质氨基酸残链-氨基或氨基末端的-氨基生成可逆性的 Schiff 碱，随后自动发生 Amodori 重排，生成较稳定的酮胺化合物，然后再降解为-酮醛化合物，主要为 3-脱氧葡萄糖醛酮（3-DG），再 经十分复杂的重组、脱氢、交联，最终形成不可逆的 AGEs。,糖基化终产物形成,01,在细胞外基质蓄积的AGEs与层粘连蛋白、IV型胶原蛋白、纤维连接蛋白形成交联结构，导致血管硬度增加；AGEs上调肾小管上皮细胞转化生长因子-(TGF-)以及VEGF表达，促进肾小管间质纤维化；AGEs上调系膜细胞的单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemotact
3、ic protein 1，MCP-1)表达，促进单核细胞浸润和迁移，增加血管通透性，导致肾小球损伤。AGEs的自氧化以及其与细胞膜上AGEs受体（RAGE）结合后均可产生羟基和超氧阴离子等活性自由基。,糖基化终产物形成,01,抑制AGEs形成 AGEs抑制剂包括氨基胍、吡哆胺、ALT946、OPB-9195以及LR-90等。其中，氨基胍是第 一个被发现能有效抑制AGEs的化合物；然而，临床研究发现该化合物并不能阻止糖尿病肾病的 形成。吡哆胺是通过抑制Amadorin反应从而减少中间产物转化为AGEs。动物实验证明，吡哆 胺能改善肥胖型2型糖尿病小鼠胰岛素抵抗。,裂解AGEs的交联结构 在体动物
4、和离体细胞实验证明，ALT-711通过影响AGEs交联结构显著降低肾AGEs水平，减轻肾损伤。另有文献报道ALT-711能抑制大鼠平滑 肌细胞增殖与血管重构，其机制与减少细胞内活性氧生成有关。,阻断AGEs与受体的相互作用 RAGE抗体和可溶性RAGE阻断AGEs与RAGE结合，减轻糖尿病神经病变。临床试验已证明，噻唑啉二酮类药物如吡格列酮上调可溶性 RAGE表达，显著减轻2型糖尿病患者动脉粥样硬化。钙通道阻滞剂如硝苯地平能下调肾小管上皮 细胞RAGE表达，减轻肾损伤。,多元醇通路的活化,02,还原 型谷胱甘肽（GSH）是细胞内重要的抗氧化物质，以 往认为高血糖情况下细胞 GSH 水平下降是由
5、于 PP 激活后细胞内山梨醇堆积，渗透压改变使 GSH 漏出增加，同时细胞膜氨基酸转运障碍致 GSH 合成减 少。山梨醇堆积 渗透压改变 GSH渗出增加 抗氧化能力增加 氧化应激（OS）增加 活性自由基可直接作用于细胞膜脂质和蛋白质，引起脂质氧化和蛋白质变性，最终导致相关组织的结构和功能损害而新近的研究发现 DM 病人红细胞 GSH 水平 明显降低，且与山梨醇水平呈负相关。这是因为 PP 激活后，AR 在催化葡萄糖转化为山梨醇的过程 中，竞争性地消耗了 NADPH，而后者正是氧化型谷 胱甘肽（GSSG）转变为 GSH 过程中谷胱甘肽还原酶 的辅酶。,细胞因子参与,TGF-1,细胞因子-TGF-
6、1,03,TGF-1不仅对糖尿病并发症有最主要的调节作用，还是促进肾脏肥大及 ECM 堆积的关键因素。在糖尿病患者还是糖尿病模型动物中，都可检测到肾脏 TGF-1 基因表达及蛋白质分泌增加。促肾脏细胞肥大的机制为 TGF-1 的增加促 进了蛋白依赖激酶(cyclin-dependent kinase，CDK)抑制剂(如 p27kip1、p21 等)的表达，结合并降低 CDK 复合体的活性，使系膜细胞周期停滞于 G1 期，导致肾脏肥大。,VEGF,细胞因子-VEGF,03,对血管通透性的影响:VEGF 可直接引起血浆外渗，增强血管通透性，使蛋白滤过增多。对肾脏肥大的作 用:VEGF 与系膜细胞表面的 VEGF 受体结合，活化细胞内丝裂 原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase，MAPK)信号转导途径，促进系膜细胞合成胶原，导致肾脏肥大。对病理性新生血管的生成与维持:VEGF是选择性最强的血管内皮细胞促有丝分裂剂;并可刺激内皮细胞 产生 NO，使其浓度程剂量依赖性增加，起到血管维持作用,肾小球硬化,肾脏细胞肥大 细胞外基质增多 使得对肾小球内微循环有重要作用的微动脉的流通受阻 对包括内皮细胞的组织供养减少 内皮细胞坏死，滤过屏障破坏,吴冠桦 22011507112016.12.02,谢谢大家,THANKS,
