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1、第七章拟胆碱药抗胆碱药,外周神经系统药物,第一节 拟胆碱药Cholinergic Drugs,N1位于神经节突触后膜，可引起自主神经节的节后神经元兴奋，肾上腺素释放增加。,M受体，心脏活动抑制（M2），平滑肌收缩（M3），腺体分泌增加（M1、M3），瞳孔缩小（M3）等。老年痴呆（M1）,N2受体位于骨骼肌终板膜，可引起运动终板电位，导致骨骼肌收缩。,拟胆碱药指一类作用与乙酰胆碱相似的药物,直接拟胆碱药：作用并兴奋Ach-受体(M 受体/N 受体)间接拟胆碱药：抑制Ach-E，使Ach水解受到 抑制，增加内源性Ach在突触间隙中的量,分类,M受体激动剂胆碱酯酶抑制剂,M样作用：引起心肌收缩力减弱
2、，心率减慢；消化道、呼吸道及其他脏器平滑肌收缩；动脉血管平滑肌松弛，血管舒张，但大剂量又可使静脉血管收缩；腺体分泌增加。M受体激动剂属于直接作用于胆碱受体的拟胆碱药。M受体激动剂主要用于手术后腹气涨、尿潴留；降低眼内压，治疗青光眼；大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用，可用于止痛。,一、M受体激动剂 muscarinic receptor agonists,ACh对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生副作用。ACh为季铵结构，不易透过生物膜，因此生物利用度极低。ACh化学稳定性差，在水溶液、胃肠道和血液中均易被水解或胆碱酯酶催化水解，失去活性。,一）人工合成的乙酰胆碱类似物,乙酰胆碱（AC
3、h）,方法要点：亚乙基上增加一个甲基取代，水解。乙酰基氨乙酰基，酯基稳定性。,胆碱酯类M受体激动剂的构效关系,五原子规则,氨甲酰基取代使酯键稳定,S-异构体的活性大大高于R-异构体,二）生物碱类M受体激动剂,毛果芸香碱，Pilocarpine，叔胺类化合物。在体内以质子化的季铵正离子为活性形式。两个手性碳，3S-cis。,用途：具缩瞳、降低眼内压作用（M1，M3）。用其硝酸盐或盐酸盐制成滴眼液治疗原发性青光眼,毛果芸香碱的稳定性,水解和3-差向异构，失活,毛果芸香碱的衍生药物,方法一：制成前药，生物利用度，化学稳定性,方法二：氨甲酸酯类似物，不易水解失活，长效,三）选择性M受体亚型激动剂,西维
4、美林 Cevimeline（M1/M3）2000年上市，口腔干燥症 呫诺美林 Xanomeline（M1），槟榔碱衍生物 阿尔茨海默病,二、乙酰胆碱酯酶抑制剂Acetylcholinesterase Inhibitors,乙酰胆碱酯酶的结构及其水解乙酰胆碱的机理可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂不可（难）逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂,ACh的生物合成、贮存、释放和摄取,乙酰胆碱的生物合成及降解,乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制,ACh-AChE可逆复合物,失活,复活,乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制,乙酸酯,几十毫秒,可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂,生物碱类：毒扁豆碱 季铵类：溴新斯的明叔胺类：盐酸多奈哌齐 其他类
5、,溴新斯的明Neostigmine Bromide溴化-N,N,N-三甲基-3-(二甲氨基)甲酰氧基苯铵N,N,N-三甲基-3-(二甲氨基)甲酰氧基苯铵,用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。,溴新斯的明的发现,第一个用于临床的抗胆碱酯酶药，选择性，毒性，中枢副作用。,结构特点,中枢作用，稳定性，口服，注射。,代谢,主要代谢物是酯水解产物溴化3-羟基苯基三甲铵，具有与Neostigmine相似但较弱的活性。,与胆碱酯酶的相互作用过程,氨基甲酸酯,几分钟,同型药物,溴新斯的明 Neostigmine Bromide,溴吡斯的明 Pyridostigmine Bromide,苄吡溴铵 Benzpyr
6、inium Bromide,地美溴铵 Demecarium Bromide,非经典的抗胆碱酯酶药-抗AD药,他克林 Tacrine，1993,多奈哌齐 Donepezil，1997,卡巴拉汀，2000 Rivastigmine,非经典的抗胆碱酯酶药-抗AD药,加兰他敏 Galantamine,石杉碱甲 Huperzine A,美曲膦酯 Metrifonate,敌敌畏 Dichlorvos，DDVP,不可逆,第二节 抗胆碱药Anticholinergic Drugs,M受体拮抗剂N受体拮抗剂,一、M受体拮抗剂,muscarinic receptor antagonists,作用：抑制腺体（唾液腺
7、、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔，加速心律，松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用。临床用于治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等。分类：1）天然茄科生物碱类及其半合成类似物 2）合成M受体拮抗剂,一）茄科生物碱类M受体拮抗剂,阿托品Atropine,东莨菪碱Scopolamine,山莨菪碱Anisodamine,樟柳碱Anisodine,硫酸阿托品Atropine Sulphate,1、托品（莨菪醇）和托品酸（莨菪酸）酯化,结构特点：,2、莨菪醇：氢化吡咯+哌啶；2个C*，内消旋化，无旋光性,3、莨菪酸：1个C*，2个光学异构体,天然：S-(-)-托品酸 托品酸在分离提取过程中极易发生消旋化，
8、故 Atropine为外消旋体。左旋体抗M胆碱作用比消旋体强2倍 左旋体的中枢兴奋作用比右旋体强850倍，毒性更大 所以临床用更安全、也更易制备的外消旋体。,化学性质：,1、叔胺：碱性较强，pKa为9.8，水溶液可使酚酞呈 红色,2、酯键：pH3.5-4.0稳定，碱性下分解成莨菪醇和 消旋莨菪酸,3、Vitali反应,茄科生物碱类中枢作用：氧桥，羟基,阿托品Atropine,东莨菪碱Scopolamine,山莨菪碱Anisodamine,樟柳碱Anisodine,阿托品的半合成类似物,东莨菪碱的半合成类似物,支气管胃肠道,二）合成M受体拮抗剂,药效基本结构：氨基乙醇酯 酰基上的大基团：阻断M受
9、体功能,合成M受体拮抗剂的结构通式,由阿托品结构改造得到：叔胺类和季胺类,合成M受体拮抗剂的构效关系,n=2,酯基醚也可去掉,-OH-H-CH2OH-CONH2,苯环或碳环,叔胺或季胺取代基：甲基乙基丙基异丙基或形成杂环,格隆溴铵,奥芬那君,丙环定,托特罗定,托吡卡胺,异丙碘铵,发展方向：,M受体亚型选择性拮抗剂,哌仑西平 Pirenzepine,替仑西平 Telenzepine,M1，治疗胃及十二指肠溃疡，慢性阻塞性支气管炎,奥腾折帕 Otenzepad,喜巴辛 Himbacine,M2，窦性心动过缓，心传导阻滞,索非那新 Solifenacin,达非那新 Darifenacin,M3，尿频
10、、尿失禁,二、N受体拮抗剂,nicotinic receptor antagonists,N1受体拮抗剂，神经节阻断剂，在交感和副交感神经节选择性拮抗N1受体，阻断神经冲动在神经节中的传递，主要呈现降低血压的作用，现多被其他降压药取代。N2受体拮抗剂，神经肌肉阻断剂，与骨骼肌神经肌肉接头处的运动终板膜上的N2受体结合，阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递，导致骨骼肌松弛。临床用作麻醉辅助药。,神经肌肉阻断剂neuromuscular blocking agents,去极化型肌松药，与N2受体结合并激动受体，使终板膜及邻近肌细胞膜长时间去极化，阻断神经冲动的传递，导致骨骼肌松弛。非去极化型肌松药，
11、和乙酰胆碱竞争，与N2受体结合，因无内在活性，不能激活受体，但是又阻断了乙酰胆碱与N2受体的结合及去极化作用，使骨骼肌松弛，因此又称为竞争性肌松药。可给予抗胆碱酯酶药逆转。双重作用,生物碱类N受体拮抗剂 氯筒箭毒碱 四氢异喹啉类N受体拮抗剂 苯磺阿曲库铵 甾类N受体拮抗剂 泮库溴铵,一、生物碱类：氯筒箭毒碱,临床上第一个非去极化型肌松药，作用较强，但毒副作用大，已少用。,结构特点：1）双季胺结构2）季胺N相隔1012 个原子3）N原子处在氢化异 喹啉环上并连有苄基,苯磺阿曲库铵Atracurium Besylate,避免了对肝、肾代谢的依赖性，解决了其它神经肌肉阻断剂应用中的一大缺陷蓄积中毒问
12、题。作用强度约为氯筒箭毒碱的1.5倍。起效快（12 min），维持时间短（约半小时），不影响心、肝、肾功能，无蓄积性，是比较安全的肌松药。,二）季胺类,“软药”,软药（soft drugs）：指本身具有治疗作用的药物，能根据预见的代谢途径和可控制的速度进行代谢分布，在发挥它的治疗作用后即代谢为无毒物质排出体外的药物。与之相对的是硬药。,硬药（Hard drugs）：指具有发挥药物作用所必需的结构特征的化合物，该化合物在生物体内不发生代谢或转化，可避免产生某些毒性代谢产物。,Hofmann消除反应,Atracurium 的主要代谢方式：a:Hofmann消除反应 b:酯水解反应,Atracuri
13、um的同型药物,Atracurium分子结构中有4个手性中心，以1R-cis，1R-cis的顺苯磺阿曲库铵（Cisatracurium Besilate）活性最强，为Atracurium Besilate的3倍，无引起组胺释放和心血管副作用，已用于临床。,Atracurium的同型药物,多库氯铵,米库氯铵,起效快维持短短效,起效慢维持长长效,安全,泮库溴铵Pancuronium Bromide,5雄甾烷双季铵衍生物无雄性激素作用 起效快，时间长，安全大手术辅助药首选药物,三）甾类,Pancuronium Bromide的同型药物,维库溴铵 Vecuronium Bromide,罗库溴铵 Rocuronium Bromide,哌库溴铵 Pipecuronium Bromide,瑞帕库溴铵 Rapacuronium Bromide,内容小结,拟胆碱药,抗胆碱药,胆碱受体激动剂：,胆碱酯酶抑制剂：,M受体拮抗剂,N受体拮抗剂,简单构效关系、代表药,机制、分类、代表药,生物碱类：阿托品、结构、性 质、构效关系,合成类：结构通式、构效关系、代表药,生物碱类：代表药，结构特点,合成类：异喹啉类、甾类、软药,
