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1、第七章 拟胆碱药和抗胆碱药,1.拟胆碱药Cholinergic Drugs一.概述乙酰胆碱的合成、贮存、释放、与受体作用、代谢 突触前膜 突触间隙 突触后膜,乙酰胆碱的生物合成乙酰胆碱的代谢:(酯酶水解),二.药物拟胆碱药的分类 胆碱能神经系统药物 拟胆碱药 抗胆碱药 胆碱受体激动剂 胆碱酯酶抑制剂,1.胆碱受体激动剂:,胆碱受体 与乙酰胆碱结合 M-胆碱受体 N-胆碱受体副交感神经节后纤维 神经节细胞和支配的效应器细胞膜上 骨骼肌细胞膜上 毒蕈碱(Muscarine)尼古丁(Nicotine)M样作用 N样作用,（1）乙酰胆碱是神经化学递质,但在胃、血液中易水解,对M-受体和N-受体 均有作
2、用,选择性不高.,发现过程,（2）以乙酰胆碱为先导化合物,进行构效关系的研究:,乙酰胆碱的结构修饰,季胺盐,乙酰氧基,亚乙基桥,季胺盐：与内在活性和与受体的亲和力有关,三乙基：则呈现抗胆碱作用,亚乙基桥：,“五原子规则”，即在季铵氮原子和乙酰基末端氢原子之间，以不超过五个原子的距离（HCCOCCN），才能获得最大拟胆碱活性,乙酰氧基：易于水解增加位阻，活性增加，氨甲酰基，氨基给电子，对羰基碳的亲电性降低,Bethanechol Chloride,氯化2-(氨基甲酰）氧基-N,N,N-三甲基-1-丙胺性质：1.S（+）R（-）,氯贝胆碱（Bethanechol Chloride）,2.合成,3.
3、对胃肠道和膀胱平滑肌选择性较高（M3），对心血管系统的作用几乎无影响,硝酸毛果云香碱,性质：1两个手性碳原子，3Scis2酯键：水解和差向异构，失活,用途：为M胆碱受体激动剂。具缩瞳、降低眼内压作用，治疗原发性青光眼（M1，M3）,NaOH,epimerization,3.N1：12.57；N3：7.15,M受体亚型的选择性激动剂,Arecoline,乙酰胆碱酯酶抑制剂,水解反应,酶的复活,可逆性抑制剂,酶的老化,不可逆性抑制剂,+,+,Pralidoxime iodide,Pralidoxime chloride,乙酰胆碱酯酶复活剂,溴新斯的明(Neostigmine Bromide)化学名
4、：溴化-N,N,N-三甲基-3-(二甲氨基)甲酰氧基苯铵 3-(dimethylamino)carboyloxy-N,N,N-trimethylbenzenaminium bromide,发现及优化,理化性质,合成路线,(CH3)2SO4,NaOH,(CH3)2NCOCl,BrCH3,作用机制,临床用途溴新斯的明为可逆性胆碱酯酶抑制剂.用于重症肌无力、手术后腹气胀、尿潴留.大剂量时可引起恶心呕吐腹泻流泪等,可用阿托品对抗.抗老年痴呆药(非经典)经典的抗胆碱酯酶药:药物本身也是AChE催化反应的底物非经典的抗胆碱酯酶药:药物对AChE 的亲和力比乙酰胆碱更强,药物本身不是AChE催化反应的底物,
5、只是在一段时间内占据了酶的活性部位使之不能催化乙酰胆碱的水解.(可逆性AChE抑制剂),1.M胆碱受体阻断剂：莨菪生物碱：阿托品，山莨宕碱，东莨菪碱，丁溴东莨菪碱合成类：溴丙胺太林2.N1胆碱受体阻断剂：美卡拉明，六甲溴铵3.N2胆碱受体阻断剂中枢：氯唑沙宗外周：,第二节 抗胆碱药,去极化型：氯化琥珀胆碱非去极化型：苯磺酸阿曲库铵，泮库溴铵,硫酸阿托品,莨菪醇（托品）:有3个手性中心，内消旋不产生旋光性莨菪酸(羟甲基苯乙酸)：Vitali反应一个手性中心，S(-)毒性和活性都大，临床用(+)，旋光度不得超过0.4叔胺，碱性较强，pKa为9.8，水溶液可使酚酞呈红色酯键：pH3.5-4.0稳定，
6、碱性下分解成莨菪醇和消旋莨菪酸注射液注意调Ph.加1氯化钠作为稳定剂采用硬质中性玻璃 注意灭菌温度4.用途：对于M1和M2受体均有作用，用作解痉，散瞳和有机磷中毒的解救 等。毒性大。,1,2,3,4,5,6,*,化学名：-(羟甲基)苯乙酸-8-甲基-8-氮杂双环3.2.1-3-辛酯硫酸盐一水合物,氢溴酸东莨菪碱,天然品654-1，合成品654-2特点：兴奋呼吸中枢，抑制大脑皮质用途：镇静药，全麻前给药，晕动病，震颤麻痹，狂躁型精神病，有机磷中毒及感染性休克。,环氧基：,脂溶性,极性,中枢作用强于阿托品,特点：山莨宕醇（不对称）药用（-），但（+）也可,氢溴酸山莨菪碱,6-羟基：极性大，难以透过
7、血脑屏障，中枢作用弱口服吸收差，注射尿排迅速,用途：感染性中毒休克，血管性疾病，各种神经痛及平滑肌痉挛等。,丁溴东莨菪碱,1.在水中和氯仿中易溶，在乙醇中略溶2.显莨菪酸的特征反应3.为东莨菪碱的季铵化物，中枢作用较弱，为外周抗胆碱药，用于胃肠道痉挛等。4.口服不吸收，肌注或静注给药。,氯化琥珀胆碱,二氯化2,2-(1,4-二氧-1,4-亚丁基)双(氧)双N,N,N-三甲基乙铵二水合物，又名司可林1双酯键：固体稳定，水中水解，碱性下极易水解。体内代谢水解。-注射剂应注意冷藏或制成粉针-注射液丙二醇作溶液，稳定性好。-不能与碱性药物合用，如与硫喷妥钠。2杂质限量检查：胆碱，琥珀酸和琥珀酸单酯 用途：本品为去极化型外周骨骼肌松弛剂，持续时间较短。常用于气管内插管手术的全身麻醉,4,1,2,3,2,2,阿曲库铵苯磺酸盐,对称的1-苄基四氢异喹啉类药物，双季胺结构4手性碳，异构体混合物在体内经Hofmann消除和酯解代谢，副作用小阿曲库铵苯磺酸盐对心血管系统无影响，可用于肾衰病人，副作用小。,具有雄甾烷母核，但无雄激素活性。环A和环D，各有一个乙酰胆碱样结构片断大手术的首选药物甾类非去极化型神经肌肉阻断剂,1，1-3a，17b-双-（乙酰氧基）-5a-雄甾烷-2b，16b-二基双-1-甲基哌啶鎓二溴化物,泮库溴铵,
