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1、1,第八章 拟胆碱药和抗胆碱药,2,3,副交感神经系统可保持身体在安静状态下的生理平衡，其作用有三个方面：增进胃肠的活动，消化腺的分泌，促进大小便的排出，保持身体的能量。瞳孔缩小以减少刺激，促进肝糖原的生成，以储蓄能源。心跳减慢，血压降低，支气管缩小，以节省不必要的消耗，协助生殖活动，如使生殖血管扩张，性器官分泌液增加。,4,胆碱在神经末梢释放递质为乙酰胆碱。乙酰胆碱在体内引起两类效应：1.毒覃碱样作用（M受体）2.烟碱样作用（N受体）,5,6,N1位于神经节突触后膜，可引起自主神经节的节后神经元兴奋，肾上腺素释放增加。,M受体，心脏活动抑制（M2），平滑肌收缩（M3），腺体分泌增加（M1、M
2、3），瞳孔缩小（M3）等。老年痴呆（M1）,N2受体位于骨骼肌终板膜，可引起运动终板电位，导致骨骼肌收缩。,7,8,9,10,11,12,13,第一节 拟胆碱药,直接作用于胆碱受体的胆碱药(胆碱受体激动剂）胆碱酯抑制剂,14,拟胆碱药指一类作用与乙酰胆碱相似的药物,直接拟胆碱药：作用并兴奋Ach-受体(M 受体/N 受体)间接拟胆碱药：抑制Ach-E，使Ach水解受到 抑制，增加内源性Ach在突触间隙中的量,15,分类,M受体激动剂胆碱酯酶抑制剂,16,17,M样作用：引起心肌收缩力减弱，心率减慢；消化道、呼吸道及其他脏器平滑肌收缩；动脉血管平滑肌松弛，血管舒张，但大剂量又可使静脉血管收缩；腺
3、体分泌增加。M受体激动剂属于直接作用于胆碱受体的拟胆碱药。M受体激动剂主要用于手术后腹气涨、尿潴留；降低眼内压，治疗青光眼；大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用，可用于止痛。,M受体激动剂 muscarinic receptor agonists,18,直接作用于胆碱受体的胆碱药,1.完全拟胆碱药2.毒覃碱样作用拟胆碱药3.选择性M1受体激动剂研究前景,19,1.完全拟胆碱药,作用与乙酰胆碱相似，既作用于M受体，也作用N受体。如槟榔碱（84）和氯化氨甲酰胆碱（85）。毒副反应较大，现已少用。结构式：,20,2.毒覃碱样作用拟胆碱药,此类药物只对M样作用而无N样作用。除毒覃碱外，还有氯贝胆碱
4、（86）、氯醋甲胆碱（87）、氧特莫林（88）和匹鲁卡品等。,21,硝酸匹鲁卡品,结构式：学名：(3S,4R)-3-乙基4(1-甲基米唑基5）甲基3H二氢呋喃酮2硝酸盐。状态：无色结晶或白色结晶性粉末；无臭，味略苦，遇光易变质，易溶于水，略溶乙醇，不溶于氯仿或乙醚。适应症状：主要表现为毒覃碱样作用，对汗腺、唾液腺的作用特别强，有缩小瞳孔、降低眼内压作用。临床用于缓解和消除青光眼的各种症状。,22,3.选择性M1受体激动剂研究景,人口老龄化的发病率的提高，使老年痴呆病防治显得越来越重要。常见的阿耳茨海默病的治疗药物就是M1受体激动剂，乙酰胆碱释放增强剂以及胆碱酯酶抑制剂等开发的。上述各种拟胆碱类
5、药物为先导化合物进行结构改造研究，发现一批M1受体选择性激动剂。进行阿耳茨海默病治疗的临床研究。,23,24,25,26,ACh对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生副作用。ACh为季铵结构，不易透过生物膜，因此生物利用度极低。ACh化学稳定性差，在水溶液、胃肠道和血液中均易被水解或胆碱酯酶催化水解，失去活性。,乙酰胆碱（ACh）,27,28,29,30,31,32,33,34,35,乙酰胆碱的结构修饰,季胺盐,乙酰氧基,亚乙基桥,季胺盐：与内在活性和与受体的亲和力有关,三乙基：则呈现抗胆碱作用,亚乙基桥：,“五原子规则”，即在季铵氮原子和乙酰基末端氢原子之间，以不超过五个原子的距离（HCCO
6、CCN），才能获得最大拟胆碱活性,乙酰氧基：易于水解增加位阻，活性增加，氨甲酰基，氨基给电子，对羰基碳的亲电性降低,Bethanechol Chloride,36,二.乙酰胆碱酯酶抑制剂,乙酰胆碱酶能迅速地催化水解神经末梢释放的乙酰胆碱使之失去活性。临床使用的胆碱酯酶抑制剂可与乙酰胆碱酯酶的酯解部分或负离子结合，从而阻碍乙酰胆碱酯酶对乙酰胆碱的水解，从而增强并延长了乙酰胆碱的生理作用。,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49,毒扁豆碱,又名依色林，产于西非洲。拟胆碱作用比乙酰胆碱大300倍。其水杨酸盐临床用于治疗青光眼和缩瞳。不易合成，毒性大，易成瘾，水溶
7、液不稳定易水解为毒扁豆酚失去抑制胆碱酯酶作用等缺点。故多进行合成代用品研究。,50,溴新斯的明,学名：溴化（3羟苯基）三甲铵的二 甲氨基甲酸酯。状态：白色结晶性粉末、无臭、味苦、有引湿性，易溶于水，不溶乙醚。适应症状：临床用于腹气胀和重症肌无力等，并可作为非去极化肌松药的拮抗剂。,51,结构式：合成路线：,52,三.有机磷酸酯的抗胆碱酯酶作用和胆碱酯酶复能药,有机磷酸酯、磷酰胺、磷酰氟等是一类强烈的乙酰胆碱酯酶抑制剂。可与乙酰胆碱酯酶的酯解部位反应形成膦酰化酶，胆碱酯酶被膦酰化者，致使体内乙酰胆碱浓度异常升高，引起气管收缩，使之惊厥，最终导致死亡。开辟胆碱酯酶复能药的研究领域，是为了使被膦酰化
8、的胆碱酯酶恢复活性，解救有机磷农药的中毒，现已研究的典型药物有碘解磷定、氯解磷定、双复磷。,53,碘解磷定学名：碘化N甲基吡啶2甲醛胯状态：黄色颗粒状结晶或结晶性粉末;无臭，味苦，不溶于水，微溶于乙醇，pH在3.24.9之间最稳定，碱性条件下分解，并生成CN，使毒性增加。结构式：合成：,54,第二节 抗胆碱药,抗胆碱药是用于治疗因胆碱能神经过度兴奋引起的病理状态的一类药物。此类药物可与胆碱受体结合，阻碍乙酰胆碱同其受体相互作用，干扰由胆碱能神经传递引起的生理功能。按作用部位和阻断受体亚型不同可分为三类：1.N1受体阻断剂 临床用于治疗高血压。2.N2受体阻断剂 临床用作全麻辅助药。3.M受体阻
9、断剂 临床用于解痉止痛，散瞳。,55,56,57,58,59,一.颠茄生物碱,颠茄生物碱是从茄科植物中提取的一类生物碱，具有M受体阻断作用。是二环氨基醇结构的莨菪醇的不同有机酸所成的酯。莨菪醇结构中存在对称面，不具光学活性，但有椅式和船式两种异构体，船型的能量比椅型稍大。,60,阿托品学名：(1H,5H）莨烷3醇（）莨酸酯状态：无色结晶或白色结晶性粉末，无臭，味苦，易溶于水和乙醇，不溶于乙醚或氯仿。适应症：具有兴奋中枢神经、散瞳、解痉和抑制腺体分泌等药理作用，副作用大。临床用于各种内脏绞痛和散瞳，可迅速解救有机磷酸酯的中毒。结构式,61,62,63,64,65,66,67,68,69,70,7
10、1,72,73,74,东莨碱学名：6，7环氧1H，5H莨3醇（S）（）莨酸酯性质：结晶性粉末，无臭，味苦，辛，微有风化性。易溶于水，不溶于乙醚。适应症：本品微M1受体阻断剂，具中枢抑制作用。用于麻醉前给药、眩晕药、震颤麻痹、精神病和躁狂症等症。结构式：,75,氢溴酸山莨碱学名：6羟基莨醇（S)莨醇氢溴酸盐性质：白色结晶性粉末，无臭。极易溶于水，易溶于乙醇。适应症：具明显的外周抗胆碱作用，对乙酰胆碱引起的平滑肌痉挛有松弛作用。也可解除血管痉挛，改善微循环，并有镇痛作用。结构式：,76,合成：,77,二.合成抗胆碱药,颠茄生物碱药理活性虽然广泛，但应用时常导致某些不希望出现的副作用。如今随着M受体
11、亚型分类及其功能研究的进展，选择性高，副作用小的M受体亚型阻断剂成为一活跃的领域。现在临床应用的合成抗胆碱药主要分为叔胺类和季铵两类。,78,79,80,81,82,83,现在临床应用的合成抗胆碱药主要分为叔胺类和季铵两类（一）叔胺类,叔胺类M受体阻断剂口服易吸收，解痉作用明显，也具胃酸分泌的抑制作用。结构上主要有两种：1.二环丙醇胺类2.取代苯乙酸酯类,84,1.二环丙醇胺类,二环丙醇胺类因疏水更大，更易进入中枢，被列为中枢性抗胆碱药。用于治疗帕金森症引起的震颤、肌肉强直和运动功能障碍。盐酸苯海索学名；1环己基1苯基3(1-哌啶）丙醇盐酸盐性质：白色轻质结晶性粉末，无臭，味微苦。微溶于水，不
12、溶乙醚，溶于乙醇或氯仿。结构式：,85,合成：,86,2.取代苯乙酸酯类,贝那替秦学名：二苯羟乙酸二乙氨基乙酯盐酸盐性质：白色结晶性粉末，无臭，味苦。易溶于水和乙醇，不溶于乙醚等有机溶剂。适应症：本品具阿托品的解痉作用，强度为阿托品的0.250.2倍。也有抑制胃酸分泌作用和中枢安定作用。副作用大。,87,（二）季铵类,季铵类因不易通过血脑屏障，很少发生中枢作用，对胃肠道平滑肌的解痉作用较强，并有不同程度的精神节阻断作用。口服吸收较差。中毒量时导致神经肌肉传递阻断，引起呼吸麻痹。典型药物有格隆溴铵和溴丙胺太林等,88,格隆溴铵学名：环戊基羟基苯乙酸N甲基3吡咯烷酯甲基溴化物，又名胃长宁。性质：白
13、色结晶性粉末，无臭，味苦。易溶于水，乙醇及甲醇。不溶于乙醚和氯仿。适应症：本品为节后抗胆碱药，抑制胃酸分泌的作用显著，对胃肠解痉作用不明显。适用于胃及十二指肠溃疡、慢性胃炎、胃酸分泌过多及痉挛等。,89,合成：,90,91,溴丙胺太林学名：溴化N甲基-N-（1-甲基乙基）-N-2-(9H-占吨-9-甲酰氧基）乙基-2-丙胺，又名普鲁本辛。性质：白色或类白色结晶性粉末，无臭，味极苦，微有引湿性。易溶于水、乙醇、或氯仿，不溶于乙醚。适应症：本品对胃肠道有选择性，抑制胃肠道平滑肌的作用较强、且持久，很少发生中枢作用。适用于胃及十二指肠溃疡、胃炎、幽门痉挛、胰腺炎、结肠痉挛、妊娠呕吐及多汗等。结构式：
14、,92,合成：,93,94,临床上应用的的季铵盐类还有溴甲胺太林（溴本辛）和奥芬溴铵（安胃灵）等。,95,96,习题及答案,1.胆碱受体可分为哪两类？受体激动剂和拮抗剂的临床用途分别是什么？2.为什么内源性的乙酰胆碱不能成为临床上的治疗药物？3.阿托品有哪些理化性质？4.理解M受体拮抗剂的构效关系。5.理解乙酰胆碱的构效关系。6.抗胆碱药按作用机理可分为几类？各举一例,97,胆碱受体可分为哪两类？受体激动剂和拮抗剂的临床用途分别是什么？,胆碱受体主要分为：毒蕈碱受体和烟碱受体；受体激动剂可用于治疗胆碱能神经系统兴奋性底下引起的疾病；受体拮抗剂用于治疗因胆碱能神经系统过度兴奋所造成的疾病。,98
15、,为什么内源性的乙酰胆碱不能成为临床上的治疗药物？,乙酰胆碱对所有的胆碱能受体无选择，导致产生副作用；乙酰胆碱为季铵化合物，不易通过生物膜，因而生物利用度极底；乙酰胆碱的化学稳定性差，在体内易被酯酶水解而失活。,99,阿托品有哪些理化性质？,阿托品具有强碱性，与氯化汞反应先生成，黄色的氧化汞沉淀，加热后转变为红色，而碱性弱的东莨菪碱无此反应，可用于区别。阿托品能与多种生物碱显色剂及沉淀剂反应。阿托品具有外周及中枢M胆受体拮抗作用，可解除平滑肌痉挛、抑制腺体分泌、散大瞳孔等。阿托品与硫酸及重铬钾加热时水解生成的莨菪酸被氧化苯甲醛，有苦杏仁的特异臭味。,100,R1 R4 R 2 C X(CH2)
16、n N R5 R6 R3,当R1和R2为碳环或杂环，可产生 较强的M受体拮抗活性；R3可以是H、OH、CH2OH或CONH2,理解M受体拮抗剂的构效关系。,101,4.多数抗胆碱药结构中的X为COO，但 酯基并不是抗胆碱活性必须，X可以是O或去掉。5.氨基部位通常为季铵或叔铵。6.环取代基到N原子之间的距离以n=2为最好，碳链长度一般在24个碳原子之间，延长碳链则活性下降或消失。,102,理解乙酰胆碱的构效关系。,三甲铵基阳离子对拟胆碱活性是必需的，若改换成乙基等较大的基团，则拟胆碱作用明显减弱。乙酰氧基部分的乙酰基被丙酰基等高级同系物取代时，活性下降。乙酰基上的氢原子被芳环等较大量的基团取代后，其生物活性则有拟胆碱变为抗胆碱作用。亚乙基桥部分的主链长度改变时，活性随链长度的增加而迅速下降。,103,抗胆碱药按作用机理可分为几类？各举一例,M受体拮抗剂 阿托品,N1受体拮抗剂 美加明,N2受体拮抗剂 筒箭毒碱,
