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1、第32章人工合成抗菌药,井冈山大学医学院药理学教研室授课教师 周细根,抗生素和合成抗菌药,抗生素:某些微生物产生的代谢产物或其人工半合成衍生物,具有抑制或杀灭其它微生物 作用。合成抗菌药：完全由人工合成的具有抑制或杀灭微生物作用的药物。,合成抗菌药,喹诺酮类 磺胺类与甲氧苄啶类 硝基呋喃类 硝基咪唑类,第1节喹诺酮类,喹诺酮类(Quinolones),第一代：萘啶酸，已淘汰（1962）第二代：吡哌酸，已淘汰（1974）第三代：诺氟沙星（1979）第四代：曲伐沙星（1997）注：第三、四代喹诺酮类分子结构中均引入了氟原子，统称氟喹诺酮类,氟喹诺酮类药物的品种,G-菌为主,G-菌G+菌,G-菌G+
2、菌厌氧菌,12种,4种,名称 英文名 抗菌谱,上市 上市国家 时间,注：按国际非专用药名（INN）命名原则，氟喹诺酮类均采用“oxacin”定名，我国音译为“沙星”。,【抗菌作用】,抗菌谱：广谱、杀菌剂 对需氧及厌氧菌均有杀菌作用 G-菌，包括铜绿假单胞菌 G+菌，包括耐药金葡菌 结核杆菌，支原体，衣原体，军团菌 弯曲菌,需氧菌,厌氧菌,G+球,G+杆,G-球,G-杆,葡萄球菌属：金黄色、表皮、腐生葡萄球菌链球菌属：肺炎球菌 丹毒、猩红热,1白喉杆菌；2炭疽杆菌,奈瑟氏菌属：1淋球菌；2脑膜炎双球菌；3卡他莫拉菌,除常见的两种G+杆外，其余杆菌多为G-杆,如伤寒、鼠疫、痢疾、流感、绿脓、大肠杆
3、菌等,1破伤风杆菌；2产气夹膜杆菌；3肉毒杆菌；4艰难杆菌；5放线菌,【抗菌机制】,抑制细菌DNA螺旋酶II和IV 抑制DNA螺旋酶的A亚单位功能 DNA超螺旋结构不能封口 细菌DNA单链断裂 细菌死亡 意义：选择性抑制细菌DNA螺旋酶，对人体拓扑异构酶影响小，故一般毒性小,喹诺酮类抗菌机制示意图,高度卷紧的DNA,松散的DNA,染色体实际长度,负超螺旋下的长度,DNA螺旋酶,喹诺酮类,【抗菌机制】,改变细胞壁糖肽的构成 糖肽降解 菌体裂解诱导DNA的SOS修复 DNA错误复制 基因突变,【耐药机制】,细菌细胞膜通透性改变，使药物不能进入细菌胞体内或耐药菌外排药物低浓度耐药细菌DNA螺旋酶基因
4、突变，使作用靶位构象改变高浓度耐药,【临床应用】,临床应用广泛呼吸系统感染：尤其是下呼吸道感染，对铜绿 假单胞菌、肺炎球菌、厌氧G+球菌等较弱泌尿生殖系感染胃肠感染骨、关节、软组织感染耐青霉素、头孢菌素及四环素的细菌感染,【不良反应】,不良反应少，发生率平均约为5%胃肠反应中枢神经系统反应：头痛、失眠、眩晕等，并可诱发或加重精神疾病及癫痫（多见于大量用药、有中枢神经系统疾病或癫痫病史者、与非甾体抗炎药合用者）环丙沙星依诺沙星培氟沙星 机制：透过血脑屏障，阻断GABA与受体结合 防范：精神病或癫痫病史者禁用，VitB1、B12可部分对抗,【不良反应】,皮肤反应及光敏反应 表现：光感性皮炎，皮肤灼
5、伤和水疱 防范：避免直接暴露于阳光，慎用司帕沙星、洛美沙星，培氟沙星，依诺沙星、氟罗沙星软骨损害 表现：关节痛，关节炎 机制：可损害幼年动物关节软骨 防范：孕妇和14岁以下儿童禁用,吡哌酸（pipemidic acid）,第二代喹诺酮类对大肠杆菌、痢疾杆菌、变形杆菌、铜绿假单胞菌等有较强的抑制作用用于G-杆菌所致泌尿道、肠道、胆道感染及中耳炎、鼻窦炎、前列腺炎等口服吸收差，不良反应较多,诺氟沙星（Norfloxacin，氟哌酸）,食物影响其吸收，空腹比饭后服药血药浓度高2-3倍抗菌谱广，作用强。对G-菌（包括铜绿假单孢菌及淋病奈氏菌）和G+菌（包括耐药金葡萄菌）都有较强的杀灭作用主要用于泌尿道
6、、肠道、呼吸道感染及淋病等,氧氟沙星（ofloxacin，氟嗪酸）,第三代喹诺酮类抗菌谱广，对厌氧菌，支原体、结核杆菌及铜绿假单胞菌作用良好痰、尿液及胆汁中药物浓度高，可通过血脑屏障，尿液中浓度是喹诺酮类中最高用于下呼吸道感染，耐药伤寒、淋球菌，衣原体或支原体混合泌尿系、胆道、腹腔及耳、鼻、喉科感染；难治性结核病,左氧氟沙星（levofloxacin，利氧沙星）,本品是氧氟沙星左旋体，抗菌谱相同，口服生物利用度高，水溶性增强，抗菌活性高（对耐甲氧西林的葡萄球菌、链球菌及肠球菌的抗菌活性强于环丙沙星），可用于各种急慢性感染、难治性感染，不良反应是常用喹诺酮类药物中最少的。,依诺沙星(Enoxac
7、in，氟啶酸）,抗菌作用略强于诺氟沙星主要用于治疗淋病及呼吸道、泌尿道感染等,培氟沙星（Pefloxacin，甲氟哌酸）,抗菌谱与诺氟沙星相似，但作用较弱适用于敏感菌引起的败血症、心内膜炎、脑膜炎、骨关节炎及泌尿道、呼吸道、消化道感染,第三代喹诺酮类抗菌谱最广，体外抑菌活性是喹诺酮类药物中最强（广谱、高效）对G-菌作用强，对耐药金葡菌、表葡菌，铜绿假单胞菌，淋球菌及流感杆菌、结核杆菌抗菌作用良好，对多数厌氧菌无效对氨基苷类、第三代头孢菌素耐药G+及G-菌仍敏感,环丙沙星（ciprofloxacin，悉复兴）,洛美沙星（Lomefloxacin）,口服吸收好，生物利用度约98%，主要原形肾排泄抗
8、菌谱广，对G+菌（包括耐甲氧西林的葡萄球菌、链球菌及肠球菌）的抗菌活性与氧氟沙星相似，对G-菌的抗菌活性与诺氟沙星相似，对厌氧菌的抗菌活性不如氧氟沙星用于敏感菌引起的呼吸道、泌尿道、肠道、骨及皮肤软组织感染不良反应以光敏反应常见,氟罗沙星（Fleroxacin，多氟沙星）,口服吸收好，生物利用度近100%，主要原形肾排泄具有广谱、高效、长效的特点，体内抗菌活性强于诺氟沙星、氧氟沙星和环丙沙星，半衰期长用于敏感菌引起的呼吸道、泌尿道、外科及艾滋病人的细菌感染不良反应较多见，主要是关节损伤、胃肠道反应和神经系统反应,第三代喹诺酮类对G+球菌，耐药金葡菌、表葡菌、肺炎链球菌抗菌活性增强，对耐药结核杆
9、菌有效，对各种厌氧菌作用强于其他氟喹诺酮类组织浓度高，半衰期长（17.6 h）用于敏感菌、厌氧菌、支原体及衣原体感染，耐药结核病,司帕沙星（sparfloxacin）,曲伐沙星（trovafloxacin）,第四代喹诺酮类，对G-球菌和厌氧菌抗菌活性明显增强，是喹诺酮类中抗耐青霉素肺炎球菌，化脓性链球菌、粪肠球菌活性最高,【药物相互作用】,抑制茶碱、咖啡因、多柔比星、呋喃妥因、口服抗凝药肝中代谢，也可增加非甾体抗炎药的中枢毒性反应，避免合用与氨基苷类抗生素合用会加重肾毒性与抗酸药、抗胆碱药、H2受体阻滞药合用，可降低胃液酸度，减少喹诺酮类吸收，应避免同服氯霉素和利福平可使本类药物的作用降低主要
10、经肾排泄，肾功能减退时，应调整剂量,第二节磺 胺 类与甲氧苄啶类,临床评价第一个用于人体的抗菌药抑菌剂，耐药菌株增多，不良反应较多对流脑、鼠疫等感染性疾病具有独特的疗效可人工合成，价廉，性质稳定，使用方便 二线用药,一、磺胺类,分 类,根据口服吸收难易及应用不同，分为三类用于全身性感染的磺胺药：口服易吸收 根据t1/2长短分为三类：短效类（24 h）：磺胺对甲氧嘧啶（SMD）磺胺间甲氧嘧啶（SMM）磺胺多辛（SDM，周效磺胺）,用于肠道感染的磺胺药：口服吸收少,外用磺胺药磺胺米隆：对多种G+和G-菌有抗菌作用，尤对铜绿假单胞菌作用较强，且不受脓液，坏死组织及对氨苯甲酸等影响，用于烧伤及大面积创
11、伤磺胺嘧啶银（SD-Ag）：对铜绿假单胞菌具有强大抗菌作用，并具收敛作用，既控制创面感染，又能促进创面干燥、结痂及早期愈合磺胺醋酰钠：对眼科细菌感染及沙眼衣原体抗菌作用较强，用于沙眼、结膜炎、角膜炎等,【抗菌作用】,抗菌谱广，对多数致病菌均有抑制作用对化脓性链球菌、脑膜炎奈氏菌、肺炎链球菌、痢疾志贺菌较敏感对金黄色葡萄球菌、鼠疯耶尔森菌、大肠埃希菌、流感嗜血杆菌、沙眼衣原体也有效磺胺甲噁唑对伤寒沙门菌，磺胺嘧啶银对铜绿假单孢菌也有较强抑制作用,抗菌机制,氨苯磺酰胺结构与PABA(对氨苯甲酸)相似 竞争性地与FH2合成酶结合 抑制FH2合成 抑制核酸合成 抑制细菌生长繁殖,二氢蝶啶+L-谷氨酸+
12、PABA,FH2合成酶,FH2,FH2还原酶,FH4,磺胺类,一碳单位,嘌呤嘧啶,核酸,二氢蝶啶+,P,谷氨酸,PABA+,G,P,PABA,PABA,G,二氢叶酸（FH2),FH2,PPABAG,P,S,G,P,P,S,G,G,S,正常FH2合成,FH2合成受阻,FH2合成酶,FH2合成酶,FH2合成,无合成,耐药机制,细菌PABA产生增加，削弱磺胺竞争性细菌FH2合成酶改变，亲和力下降细菌灭活药物能力增强细菌代谢途径改变细胞膜或胞壁对药物通透性降低,临床应用,全身性感染：流行性脑脊髓膜炎首选磺胺嘧啶（SD），鼠疫，痢疾肠道感染：细菌性痢疾，溃疡性结肠炎局部感染：烧伤或大面积创伤，眼部感染,
13、不良反应,肾脏损害表现：结晶尿、血尿、管形尿，以SD常见机制：其乙酰化物在尿中溶解度小，易形成 结晶，损害肾脏预防：查尿常规；服等量NaHCO3；多饮水血液系统损害表现：红细胞、粒细胞、血小板减少机制：抑制造血系统FH4合成预防：查血常规；及时停药，6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏者慎用,不良反应,核黄疸症表现：新生儿致死性脑核黄疸症机制：与胆红素竞争结合血浆蛋白，游离 胆红素增多，进入脑中胆红素增多预防：新生儿、婴幼儿、孕妇禁用肝损害表现：黄疸，肝功能减退；急性肝坏死机制：经肝脏代谢，肝中药物浓度高预防：肝功能不全者禁用过敏反应：皮疹，血管神经性水肿,磺胺嘧啶（sulfadiazine,SD）,中效
14、磺胺类对脑膜炎双球菌，溶血链球菌、肺炎球菌、淋球菌及弓形虫均有较强抑制作用治疗脑膜炎球菌所致流行性脑膜炎首选药 与乙胺嘧啶合用治疗弓形虫病 用于艾滋病患者奴卡菌感染肾损害较常见,用于全身感染的磺胺药,磺胺甲噁唑（sulfamethoxazole，SMZ）,中效类磺胺，又称新诺明抗菌谱广，作用强，抑制大多数G-和G+菌对放线菌、奴卡菌、衣原体、弓形虫敏感用于单纯性（大肠杆菌性）尿道感染，伤寒、流行性脑膜炎等变态反应较常见，可造成肾损害,用于全身感染的磺胺药,磺胺异噁唑（sulfafurazole）,短效类磺胺对金葡菌、链球菌、肺炎球菌作用良好对炭疽杆菌、破伤风杆菌、淋球菌、脑膜炎球菌、流感杆菌敏
15、感用于敏感菌所致泌尿道感染、脑膜炎、化脓性扁桃体炎、慢性鼻窦炎、慢性胆囊炎及慢性前列腺炎不良反应较多,用于全身感染的磺胺药,柳氮磺吡啶（Sulfasalazine，SAPA）,口服吸收较少，在肠道分解释放出磺胺吡啶和5-氨基水杨酸。磺胺吡啶有抗菌作用，而5-氨基水杨酸有抗感染和免疫抑制作用可用于治疗溃疡性结肠炎、克罗恩病或肠道手术前预防感染注：克罗恩病又称局限性肠炎、节段性肠炎或肉芽肿肠炎，是一种病因不明的肠道炎症性疾病，在整个胃肠道的任何部位均可发生，但好发于末端回肠和右半结肠。以腹痛、腹泻、肠梗阻为主要症状，且有发热、营养障碍等肠外表现。病程多迁延，常有反复，不易根治,用于肠道感染的磺胺药
16、,磺胺嘧啶银（Sulfadiazine Silver，SD-Ag）,抗菌谱广，对铜绿假单孢菌抑制作用强大银盐尚有收敛作用，能促进创面的愈合适用于烧伤、烫伤创面感染,局部外用的磺胺药,磺胺嘧啶锌（Sulfadiazine Zine，SD-Zn）,抗菌谱同磺胺嘧啶，因含有人体必需的微量元素锌，在促进伤口愈合方面优于磺胺嘧啶银用于烧伤、烫伤感染的局部用药,局部外用的磺胺药,磺胺米隆（Mafenide SML，甲磺灭隆）,对铜绿假单孢菌、金黄色葡萄球菌及破伤风芽孢梭菌有效能迅速渗入创面及焦痂中，抗菌作用不受脓液和坏死组织的影响，并能促进创面上皮组织生长适用于烧伤和大面积创伤后感染,局部外用的磺胺药,磺
17、胺醋酰钠（Sulfacetamide Sodium）,局部应用穿透力强，可透入眼部晶状体及眼内组织，几乎无刺激性可用于沙眼、结膜炎和角膜炎,局部外用的磺胺药,二、甲氧苄啶（trimethoprim,TMP）,又称磺胺增效剂抗菌谱与磺胺甲噁唑相似，抗菌活性弱对G+、G-菌敏感，但单用易产生耐药性抗菌机制：抑制FH2还原酶，使FH2不能还原成FH4，妨碍核酸合成,甲氧苄啶,TMP与磺胺合用机制抗菌谱相似，主要适应症相同双重阻断叶酸代谢，增强抑菌作用，甚至出现杀菌作用减少耐药菌株产生药代动力学特性相似 TMP毒性小，合用减少磺胺和自身用量，减少不良反应发生,二氢蝶啶+L-谷氨酸+PABA,FH2合成
18、酶,FH2,FH2还原酶,FH4,磺胺类,TMP,一碳单位,嘌呤嘧啶,核酸,第3节硝基咪唑类,甲硝唑（metronidazole,灭滴灵）,抗菌作用：抗厌氧菌、贾第鞭毛虫、阿米巴原虫、滴虫，耐药性少作用机制：体内转变成具有细胞毒作用的还原物质，抑制DNA合成，促进DNA降解，干扰厌氧菌生长繁殖，使细菌死亡临床应用：用于治疗和预防厌氧菌感染，阿米巴病，是治疗贾第鞭毛虫病、阴道滴虫病首选药不良反应：胃肠反应（舌炎、口腔金属味），过敏反应（荨麻疹、红斑等），神经系统反应（头痛、共济失调及惊厥）禁忌证：妊早期、哺乳期妇女禁用，用药期间及停药一周内应禁洒,第4节 硝基呋喃类,呋喃妥因（nitrofurantoin,呋喃坦啶）,抗菌谱：对多数G+和G-菌作用较强，对铜绿假单胞菌无效作用机制杀菌药 干扰细菌酶系 代谢紊乱或损伤DNA 临床应用：泌尿道感染（尿药浓度高）不良反应：胃肠道反应，肺纤维化禁用：葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏者、婴儿（1月）及妊娠3个月孕妇,呋喃唑酮（furazolidone,痢特灵）,对伤寒、副伤寒杆菌、大肠杆菌、痢疾杆菌、霍乱弧菌、弯曲菌属、阴道滴虫有效不易产生耐药性，无交叉耐药性口服吸收很少（约5%），肠道药浓高用于细菌性痢疾，霍乱等肠道感染，幽门螺杆菌所致胃窦炎不良反应：胃肠道反应,The End,
