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1、The dream of transplantation,The 3rd Century,1,Murray J(1954),Thomas E(1955):Nobel Prize in 1990 for transplantation,2,3,概 述,移植(transplantation)：将细胞、组织或器官从某一个体/或部位植入另一个体/或部位的过程。移植物、供者、受者/宿主,4,自体移植：移植物取自受者自身同系移植：指遗传基因型完全相同或基本近似的个体间的移植同种异体移植：指同一种属内遗传基因不同的个体间的移植，临床移植大多属此类型异种移植：不同种属个体间的移植,5,移植排斥反应（graft
2、 rejection）：移植术后，移植物抗原可刺激受者的免疫系统，受者的组织抗原也可刺激移植物中的免疫细胞，从而诱发免疫应答。,6,第一节 针对同种异型抗原的识别、提呈和效应机制,特点：激活高比例的T细胞；供、受者双方免疫细胞参与反应1.主要组织相容性抗原（MHC抗原）2.次要组织相容性抗原（mHc抗原）3.其它抗原：组织特异性抗原、ABO血型抗原,（一）诱导移植排斥反应的抗原,7,（二）同种异型抗原的提呈与识别机制,提呈同种异型抗原的APC供者DC，过客白细胞（passenger leukocyte），成熟或未成熟 受者DC内皮、上皮细胞,8,1.直接识别（direct recognitio
3、n）,供者APC递呈同种异型抗原给受者T细胞识别。,2.间接识别（direct recognition）,9,10,直接识别特点：供者APC递呈同种异型抗原给受者T细胞识别，速度快，在急性排斥反应中起作用参与直接反应的T细胞约为110，强度大对免疫抑制药（环胞霉素）敏感间接识别特点：间接途径依赖于受者APC对同种异型抗原的处理，排斥反应晚参与间接识别的T细胞约为0.010.1对免疫抑制药相对不敏感,11,细胞免疫：Th1细胞、CTL（型超敏反应），Th17细胞体液免疫：、超敏反应固有免疫损伤机制,（三）同种移植排斥反应(急性)的效应机制,12,13,第二节 临床同种异型移植排斥反应的类型,宿主
4、抗移植物反应（host versus graft reaction,HVGR）：宿主免疫细胞识别移植物的同种异体MHC抗原并被激活，从而产生针对移植物的排斥反应。移植物抗宿主反应（graft versus host reaction,GVHR）：免疫攻击的方向是移植物针对宿主，即移植物中的免疫细胞对宿主的组织相容性抗原产生免疫应答并引起组织损伤。,14,1.超急性排斥反应,移植器官与受者的血管接通后数分钟至数小时内发生的排斥反应。发生机制：预存抗体、补体,15,2.急性排斥反应,最常见的一种排斥反应，一般在移植后数天至2周左右出现，8090发生于一个月内。发生机制：细胞免疫应答发挥主要作用。,
5、3.慢性排斥反应,发生于移植后数月至数年，与移植器官内血管内皮损伤和增生有关，其最终结果是血管内径缩小、血栓形成直至移植物坏死。发生机制：急性排斥反应的延续和血管的慢性炎症反应所致；非免疫学因素。,16,4.移植物抗宿主反应,发生条件：宿主与移植物组织不相容、移植物中含足够数量的免疫细胞、受者免疫无能或极其低下。骨髓/造血干细胞移植，胸腺、小肠、肝、脾移植发生机制：细胞免疫为主,18,19,第三节 同种异型移植排斥反应的防治,基本原则：供、受者间HLA尽可能相符非特异性抑制受者免疫应答诱导受者免疫耐受,20,（一）供者选择,检测预存抗体 HLA配型：HLA-DR、HLA-B、HLA-A对移植物
6、进行预处理,（二）免疫抑制治疗,激素和抑制代谢药物：糖皮质激素、硫唑嘌呤、环磷酰胺抑制T细胞活化的药物：CsA、FK506、Rapamycin抗体及其他生物制剂：抗CD25、CD3、CD4、CD8、ICAM-1、VACM-1、LFA-1等的单抗,21,（三）诱导免疫耐受,诱导同种异基因嵌合体 以供者抗原主动诱导耐受阻断共刺激通路：CTLA-4Ig、抗CD40L单抗诱生及过继耐受性DC,22,（四）急性排斥的免疫学监测,临床症状、组织活检及生化检测 免疫学指标:T细胞数量增多；CD4+/CD8+T细胞比值上升；补体水平下降；溶菌酶升高；某些细胞因子（如TNF-、IL-1、IL-4、IL-6、IF
7、N-等）水平升高；某些可溶性细胞因子受体（如可溶性IL-2受体）及粘附分子受体（可溶性ICAM-1受体）水平升高等。,23,移植领域的主要问题,排斥反应 免疫抑制剂的副作用 费用高昂 移植物短缺,24,移植物短缺的解决策略,异种器官移植HAR 人膜相CCP转基因猪：人DAF、MCP和CD59转基因猪，其器官移植给灵长类动物，未见HAR发生。2 例转人DAF猪肝过渡性临床移植，猪肝在体内显示良好的合成/分泌功能。GGTA1敲除猪：肾脏移植给狒狒，受体存活长达83天；心脏移植给狒狒，受体存活长达6个月，均未出现HAR。双功能猪：HAR基本解决，但急性血管性排斥反应、细胞介导排斥反应、异种移植物的生
8、理功能及异种移植受者的病原体感染等问题巨大的障碍。,25,克隆人-动物嵌合体？克隆人器官？,26,27,同种异基因移植排斥主要是受者T细胞通过直接识别和间接识别而介导针对供者同种异型抗原的免疫应答。HVGR和GVHR的发生条件不同。各种排斥反应的效应机制不同，但均属于II、III、IV型超敏反应同种异基因移植排斥防治策略：MHC相容的供者、抑制受者免疫反应、诱导移植耐受,小 结,精品课件！,精品课件！,30,思考题,名词：transplantation，graft rejection，direct recognition，indirect recognition，HVGR，GVHR，GVHD，hyperacute rejection为何说移植排斥反应的本质是免疫应答？同种异型反应性T细胞直接识别的靶结构有哪些？何谓HVGR和GVHR？试比较其异同点。有哪些可能措施可减轻或延缓移植排斥反应的发生？,
