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1、目的探讨成年1型糖尿病(TlDM)合并自身免疫性甲状腺疾病(ArrD)的患病及其代谢情况。方法回顾性选取省TlDM转化医学研究2011年6月至2018年11月登记的R8岁的患者1158例，其中男524例，女634例，分为单纯TlDM组(n=982)和合并AlTD组(n=176),进一步根据入组时甲状腺功能将合并ArrD组分为甲状腺功能亢进组(n=42),减退组(n=31)和正常组(n=103),分析患者入组及随访1年后的糖化血红蛋白(HbAIC)、体质指数(BMI)、促甲状腺激素(TSH),血压等指标变化，并比较不同分组间随访1年前后的代谢指标水平。采用I检验、Mann-WhitneyU检验或
2、?检验进行统计学分析。结果起病时，合并ArrD组代谢紊乱更严重。随访1年后，两组HbAIC均较入组时明显下降合并ArrD组：8.40%(7.03%,10.78%)比7.65%(6.60%,8.93%),P0.01；单纯TlDM组：8.50%(7.20%,10.80%)比7.75%(6.70%,9.10%),P0.05)随访1年后，合并AlTD组亢进组TSH水平仍显著低于正常组0.15(0.01,0.39)比1.92(1.34,3.17)nmolL,P程序性死亡受体-I(Programmeddeath-1,PD-I)和程序性死亡配体-1(programmeddeathIigand-I,PD-Ll
3、),重新激活效应T细胞杀伤肿瘤细胞的功能，从而发挥抗肿瘤的效果1。目前ICl分为三类：PD-I抑制剂、PD-Ll抑制剂和CTLA-4抑制剂。ICl已被批准用于多种肿瘤，但其通过调控免疫应答杀伤肿瘤的同时，过度活化的免疫细胞也可能导致机体多个系统产生自身免疫等临床表现，即免疫相关不良反应2。内分泌不良反应是最为常见的不良反应之一，主要涉及垂体、甲状腺、胰腺、肾上腺等内分泌腺体，引起相应的内分泌腺体功能紊乱3。ICl累及胰腺引起的1型糖尿病(ICl-inducedtype1diabetesmellitus,ICI-TlDM)虽较少见，但易发生危及生命的糖尿病酮症酸中毒(diabeticketoac
4、idosis,DKA),且多数患者需要终生胰岛素治疗，应当引起临床工作者的足够重视。笔者就ICl-TlDM的流行病学、发病机制、免疫遗传学特征、临床特征以及临床管理逐一论述，以期提高临床医生的认识。一、流行病学ICI-TIDM是相对少见的免疫相关不良反应，目前缺乏大规模的队列研究报道，尚无明确的发病率或患病率报道。迄今为止，共有90余例ICl-TIDM病例报道4o临床试验报道其发生率总体偏低。Stamatouli等5报道2960例受试者中27例发生ICI-TIDM(0.9%),Tsang等6报道538例接受ICI治疗的黑色素瘤患者中10例发生ICI-TlDM(1.9%)ICI-TlDM中位发病
5、时间和中位用药周期时间并不尽相同，但多见于用药半年内。Stamatouli等5报道的27例ICI-TlDM患者中位发病时间为20(1228)周，中位用药周期为6(1-78)周期。MayO中心21例病例中位发病时间为21(31O3)周，中位用药周期为4(117)周期7。出现DKA、胰岛自身抗体阳性、PD-I和CTLA-4抑制剂联合治疗的患者发病时间更短81ICI-TlDM发生率低，多数见于接受PD-1PD-Ll抑制剂治疗的患者，其中PD-I抑制剂更为多见，CTLA-4抑制剂相关TlDM偶有报道9.这其中的机制尚未完全明确。因此，开始ICI治疗的半年内是关键时期，应加强血糖监测；对于接受ICI治疗
6、的患者发生DKA相关表现时需要警惕TIDM的可能；治疗前后重视检测胰岛自身抗体；接受PD-I/PD-Ll抑制剂治疗或联合PD-I和CTLA-4抑制剂治疗的患者亦应加强血糖监测。二、发病机制PD-I是表达于活化T细胞表面的一类免疫检查点蛋白。PD-Ll可在T细胞、B细胞、树突状细胞、巨噬细胞以及血管内皮细胞等表达，更重要的是可在胰岛细胞中表达，某些肿瘤也表达PD-L1。PD-I和PD-Ll结合可抑制T细胞的活化和增殖，使肿瘤细胞逃避免疫杀伤，而阻断这一通路可以重新激活T细胞，并产生抗肿瘤效应。PD-I和PD-Ll抑制剂则能阻断这一通路，不仅靶向肿瘤的T细胞存活，而靶向胰岛细胞等的自身反应性T细胞
7、也得以存活，发生自身免疫性糖尿病1,10。PD-I抑制剂虽均通过阻断PD-1/PD-L1通路，重新启动免疫系统对肿瘤细胞的杀伤功能发挥抗肿瘤作用，但由于不同PD-I抑制剂的PD-I结合表位不同，与PD-I的亲和力不同，以及人源化水平和免疫原性不同，是否对临床疗效、免疫损伤产生不同的影响尚不明确。Clotman等10报道的42例ICl-TlDM病例中，34例接受PD-I抑制剂治疗(21例纳武利尤单抗，12例帕博利珠单抗，1例未报道)。Wrighl等9汇总的数据亦发现，接受PD-I抑制剂治疗发生ICI-TlDM的患者中52.7%使用纳武利尤单抗，23.3%使用帕博利珠单抗。上述研究提示ICI-Tl
8、DM多见于接受PD-I抑制剂治疗者；虽同为PD-I抑制剂，纳武利尤单抗ICl-TlDM发生率可能更高。但上述研究为回顾性研究，可能存在偏倚，仍需更多的临床研究进一步观察。三、遗传学特征人类白细胞抗原(humanIeukocyleanligen,HLA)基因是TlDM最重要的遗传易感性基因。在高加索人群中，HLA-DR3-DQ2(DR3)和HLA-DR4-DQ8(DR4)单倍型是已明确的TlDM高危基因，而DR3/DR3、DR3/DR9和DR9/DR9在我国和日韩地区TlDM患者中频率增高11,12。ICI-TlDM患者中最多见的HLA基因型是HLA-DR4(76%)。deFilette等4汇总
9、分析的91例病例中，51例进行了HLA基因分型，其中HLA-DR4为23例、HLA-DR3为8例、HLA-DR9为5例，提示相当一部分人群携带HLA易感基因。由此可见，与TlDM相似，ICl-TlDM可能也存在遗传易感性。但目前仅有少数人进行HLA分型，未来还需要大规模的研究进一步评估HLA基因以及其他的遗传风险因素与ICI-TlDM的关联性。四、免疫学特征1 .细胞免疫：胰腺中CD8+T细胞浸润明显。HUgheS等13检测了4例HLA-A*020I使用PD-I抑制剂治疗后新发TlDM患者外周血中抗原特异性CD8+T细胞，发现其中2例患者的胰岛抗原特异性CD8+T细胞增加。YOneda等14观
10、察发现一例ICI-TlDM患者的胰腺中胰岛B细胞残存量非常少，T淋巴细胞浸润明显，且多为CD8+T细胞。该研究是自身免疫机制参与ICI-TlDM的有力证据。与以往报道的TlDM相比，残存B细胞似乎更少，因此推测与经典TlDM相比，ICI-TlDM患者B细胞可能受到更为彻底的损伤。2 .体液免疫：半数出现胰岛自身抗体阳性。胰岛自身抗体是胰岛B细胞遭受免疫破坏可靠的生物学标志。但胰岛自身抗体和ICI-TIDM的关系尚不清楚。Clotman等10发现56%(22/39)ICI-TlDM患者胰岛自身抗体阳性,其中谷氨酸脱装酶抗体(glutamicaciddecarboxylaseantibody,GA
11、DA)均阳性，其余依次为蛋臼酪氨酸磷酸防抗体(PrOteintyrosinephosphateantibody,IA-2A,4例)、胰岛细胞抗体(isletcellantibodyICA,2例)、胰岛素自身抗体(insulinautoantibody,IAA,1例)、锌转运体8抗体(ZinCtransporter8autoantibody,ZnT8A,1例),deFilette汇总的91例病例中,至少一个抗体阳性为53%(4784),阳性率最高为GADA(51%,43/85),其余依次为IAA(26%,9/35),IA-2A(18%,10/55),ICA(13%,3/23),ZnT8A(4%,
12、1/24)4。综上，约半数IQ-TlDM患者可检测到胰岛自身抗体，且多为GADA阳性。因此，GADA可作为一线筛查指标，如GADA阴性，可再筛查其他胰岛自身抗体。值得注意的是，Stamatouli等5发现I例患者在治疗前已存在胰岛自身抗体阳性(GADA、1A-2A、ZnT8A阳性)，有趣的是，未发生TlDM的患者中有3例患者存在单个胰岛自身抗体阳性(2例GADA,1例IA-2A),但未检测到多个抗体阳性。胰岛自身抗体的存在与否是否代表ICl-TlDM的不同形式，是否加速免疫相关不良反应的发生仍值得探讨。目前抗体检测对治疗和预测疾病转归的应用价值尚不明确,抗体阳性和阴性可能代表不同的病理生理过程
13、。与GADA阴性的患者相比，GADA阳性的患者发病时间似乎更短。ClOtman等10发现从ICl治疗开始到诊断TlDM,GADA阳性的病例中位时间为5周，GADA阴性病例为9周。deFilette等发现GADA阳性的病例应用ICI中位用药时间为3.1周期，GADA阴性病例为5.9周期4o五、临床特征1 .发病年龄晚：和经典TlDM相比，ICl-TlDM发病年龄较晚，考虑可能与肿瘤患者起始ICl的年龄和时间有关。deFilelte等4汇总的91例病例平均发病年龄61岁(22-84岁)，男性占60%,性别无明显差异，与Stamatouli等5和Clotman等10报道的年龄、性别基本一致。2 .临
14、床表现多样：ICl-TlDM临床表现可为无症状或多饮、烦渴、多尿、体重减轻等高血糖症状，甚至严重的恶心、呕吐、昏迷等DKA症状。ICl-TlDM起病前流感样症状不常见，多数患者急性起病，可在短时间内出现高血糖或DKAo糖化血红蛋白(glycatedhemoglobinAle,HbAlc)可正常、轻度或明显升高，可协助诊治，但并非确诊的主要依据。Stamatouli95报道59%(16/27)的患者表现为DKA,HbAlC为7.95%(6.0%10.5%)oQOlman等10报道71.4%(30/42)的患者表现为DKA,HbAlc中位数为7.5%(6.4%10.7%)。3 .胰岛功能衰竭快：绝
15、大多数患者发病时几乎无残存的胰岛功能。85%93%的患者起病时C肽水平低或检测不出5,10。亦有研究15观察了4例患者血糖波动情况，发现葡萄糖变异系数高达43%57%,其中一例患者发生两次严重低血糖，推测与患者起病后1个月内C肽分泌几乎完全缺失、进入脆性糖尿病期、血糖波动大相关。由此可见，与经典TIDM相比，IQ-TlDM胰岛功能衰竭似乎更快，ICl致胰腺自身免疫损伤一旦启动，胰岛功能极速衰竭，类似暴发性TlDM。ICl-TlDM中约43%可被诊断为暴发性TlDM。但与暴发性TlDM的胰岛自身抗体多为阴性不同的是,ICl-TIDM半数胰岛自身抗体可为阳性16。4 .易合并其他腺体损伤：研究发现
16、ICI-TIDM易合并其他内分泌腺体损伤，如甲状腺、垂体、肾上腺等，其中甲状腺腺体损伤发生率较高，可表现为甲状腺毒症、原发性甲状腺功能减退、甲状腺炎。GUnjUr等17汇总的13例ICl相关内分泌多腺体损伤病例中，12例存在ICI-TlDM。笔者整理了文献报道的26例ICl相关内分泌多腺体损伤病例，其中24例存在ICl-TlDM,其中甲状腺疾病和TlDM是最常见的合并疾病（92.3%,24/26）18。因此已发生一种自身免疫性损伤者，应加强血糖监测，特别关注是否发生胰腺免疫损伤。对于接受ICI治疗的患者在发生TIDM后仍应密切监测，以便及时发现其他内分泌腺体的损伤。六、临床管理1 .早期诊断：
17、高危人群的识别是管理ICI-TlDM的第一步，因此迫切需要寻找合适的生物标记物。目前尚未发现合适的生物标记物，但一些临床线索能帮助临床医生早期识别易感个体：（1）接受PD-I/PD-Ll抑制剂治疗的患者，应格外关注ICI-TlDM的发生，加强血糖监测。（2）和TIDM发生相似的，ICI-TlDM可能也存在遗传易感性，如有条件，可进行HLA基因分型。（3）部分病例报道在ICI治疗前即存在胰岛自身免疫，是否有必要在治疗前检测胰岛自身抗体值得进一步探讨。（4）存在一种自身免疫疾病的患者易于发生其他自身免疫疾病，因此对于已发生内分泌不良反应的个体，应加强监测，以期早期识别。2 .强调教育随访：加强对接
18、受ICI治疗的患者健康教育，提高对疾病的认识，定期监测血糖、HbAlc,一旦发生IeI-TlDM,需进行胰岛功能的评估、胰岛自身抗体检测、HLA基因分型10。3 .首选胰岛素治疗：最初考虑ICI-TlDM为自身免疫所介导，有研究尝试使用糖皮质激素治疗，但均未获得成功，目前多数指南不推荐使用糖皮质激素。胰岛B细胞功能损伤往往是不可逆的，胰岛素替代治疗是首选的治疗方案19,20。ICI-TlDM的管理、是否停用ICl治疗，主要依据患者的临床表现、血糖升高程度、是否合并DKA等综合判断17,18。明确患者ICI不良反应分级，如不良反应1级可以继用ICI治疗，如22级考虑暂停ICI直到血糖控制恢复到1
19、级。七、展望ICI-TlDM是临床实践带来的新问题，虽然针对ICI-TlDM管理的指南陆续推出，但仍有一些临床问题尚未解决。如已经存在TlDM患者是否可以使用ICI?临床疗效如何？不良反应是否发生更早，发生率是否增加？由于对潜在不良反应和预期疗效的担忧，已存在自身免疫性疾病，通常被排除ICl临床试验，因此临床试验数据有限。然而随着ICl的广泛应用，临床医生在临床实践中更易遇到该种情况，如何应对该类临床问题。但和其他自身免疫性疾病不同的是，TlDM作为器官特异性自身免疫性疾病，使用胰岛素治疗疾病可控，通常并不需要使用免疫抑制剂。虽然目前来自真实世界研究的经验尚有限,但与患者及家属充分沟通、注重个体化的药物管理决策、加强监测、慎重对待、权衡利弊是临床决策的重要一步。综上,随着ICI临床广泛应用，ICI-TlDM势必越来越多,临床医生应当提高对ICI-TIDM的认识与警惕，总结ICl-TIDM病例管理经验，追踪该领域新进展，以期早期识别、更好做出临床决策。同时加强与肿瘤科沟通联系，促进多学科合作，使患者最大程度获益。另外，目前ICl相关内分泌腺体损伤的确切发病机制仍未明确，与基础研究专家等深入探讨、加强合作十分有必要。未来应实施前瞻性临床研究评估ICl-TlDM发生的相关危险因素，这将有助于降低DKA的风险，更好地指导临床实践。
