大输液生产工艺规程.doc

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1、大输液生产工艺规程部门：生产部题目：大输液生产工艺规程1/15文件编号：STP-PC-99000（01）新订：替代：起草：部门审阅：审核：批准：执行日：变更记录：修订人： 批准执行日：变更原因及目的：目 的：建立一个大容量注射液（大输液）生产的通用工艺规程，为车间提供一个通用技术标准适用范围：大输液的生产工艺责 任 者：生产部经理、输液车间主任、工艺技术员、质监员及操作员 容：一、 生产工艺流程图（见下页）。二、 操作过程及工艺条件。1、 制水将饮用水（来自青城山）经石英砂过滤和活性碳过滤去除水中有机质及微粒，经电渗析初步脱盐（脱盐率755%后，再经过“阳阴阴混”离子交换柱去离子化制得去离子水

2、，再经过切割分子量为10000（相当于0.001m）中空纤维滤材组成的超滤系统过滤后制得超纯水（纯化水），再经五效蒸馏水机制造蒸馏水，经微孔滤膜（孔径0.45m）过滤后制得注射用水。2、 洗瓶将检验合格的输液瓶在车间外脱去外包装（麻袋或纸箱），在玻瓶进入口处转入周转箱中，运至理瓶室理瓶机旁，逐一上瓶于转盘上，开动外洗瓶机，淋水下对玻瓶进行外刷洗，同时灌入约100ml自来水，传送至内洗瓶（粗洗）机，先用0.5%NaOH 洗刷，再用自来水洗刷，再用自来水洗刷，最后用纯化水冲洗，传送至精洗瓶机，用注射用水（经0.45m滤过）冲洗两次，精选剔除不合格瓶，并经检查不得带有残余洗涤剂和洗水澄明度检查合格，

3、pH5.07.0，合格的输液瓶传送至灌装间待用。3、 胶塞处理新胶塞及使用过的回收胶塞，均需按以下程序进行处理： 用1.2%（g/ml）NaOH液煮沸1小时，用自来水洗净，pH为7.0； 用1%（ml/ml） HCl液煮沸1小时，用自来水洗净，pH为7.0； 用蒸馏水煮沸1小时，用蒸馏水漂洗至最后一次洗涤水经检查不显氯化物反应，洗水澄清（允许少量白点存在）为合格，转移至洁净不锈钢盛桶内备用； 当天未使用完的胶塞隔天重新经蒸馏水煮沸、漂洗合格后再用。4、 涤纶薄膜处理将按计划领取的薄膜在分散前用牙刷小心刷去毛边、飞屑等微粒，然后浸泡于0.9%NaCl中除去静电并消毒12小时，从盐水中捞起，逐张分

4、散浸泡于经过滤后的95%乙醇中，浸泡12小时以上，滤干，用注射用水反复漂洗至最后一次洗涤水经澄明度检查应无白块、小白点在二个以下（含二个）为合格，将合格的薄膜分装于不锈钢盛器内备用。5、 配料按批生产指令和流水通知单等规定领取原辅料，仔细检查所使用的原辅料必须有检验合格证，仔细核对原辅料品名、批号及外观无误无损后，根据处方计算投料量，填写投料处方，逐一称量，计算与称量必须双人复核并签名，投料进行配制（浓配稀配或稀配），药液配好后，经中间品检验pH值、含量限度符合规定后，经钛棒过滤（0.65m）送入贮药罐，再经微孔滤膜过滤0.45m或（和）0.22m，澄明度检查合格后送至灌装间灌装。生产时必须确

5、认所用器具、管道、配液罐及贮液罐已经清洗干净并消毒备用。6、 灌封大输液生产工艺规程部门：生产部题目：大输液生产工艺规程2/15文件编号：STPPC99000（01）新订：替代：起草：部门审阅：审核：批准：执行日：变更记录：修订人： 批准执行日：变更原因及目的： 胶 塞 隔离膜 输液瓶 原辅料 饮用水 瓶外清洗 碱酸处理 乙醇浸泡 称量 离子交换 清洁剂处理 饮用水初洗 蒸馏水清洗 刷洗内壁 浓配 去离子水 饮用水清洗 蒸馏水煮沸 蒸馏水清洗 过滤 蒸馏水 去离子水清洗 蒸馏水清洗 注射用水清洗 注射用水清洗 稀配 注射用水 注射用水清洗 粗滤 精滤 灌装 放膜 注射用水清洗 上胶塞 翻塞 盖

6、铝盖 铝盖 轧口 出厂 入库 包装 贴签 灯检 灭菌 注：洁净级别 100级 1万级 10万级大输液生产工艺规程部门：生产部题目：大输液生产工艺规程3/15文件编号：STP-PC-99000（01）新订：替代：起草：部门审阅：质量审核：批准：执行日：变更记录：修订人： 批准执行日：变更原因及目的：药液经中间检验各项指标合格后输送至灌装机，开机灌装入洁净的输液瓶中，立即盖薄膜，膜必须放正，然后对准膜中心，垂直塞入胶塞，经翻塞机翻塞后传送到轧盖。药液配制好后至灌装结束不得超过4小时。7、轧盖灌封好的药瓶送至轧盖间，开机上铝盖、轧盖，随时检查轧盖质量，凡有胶塞损伤、轧盖不严（一手持瓶，一手以大拇指、

7、食指、中指卡住铝盖铝边缘，成三角锥形直立，向一个方向转动，无松动表明轧盖牢固，为合格）以及其他不良等剔出，进行返工处理。8、灭菌轧盖好后的药瓶逐层装入灭菌车内，每车装满后推至灭菌柜前门侧，开柜门，将灭菌车沿内轨推入柜中，等柜内装满或装毕，关闭柜门，打开进汽阀、进水阀，按以下灭菌条件设定灭菌参数后，开机运行自动灭菌程序：“准备升温灭菌冷却结束”。灭菌方法采用热压灭菌，以温度为依据、汽压为参考，自动记录温度压力和F0值。灭菌结束后，开灭菌柜后门侧，拉出已灭菌物品车，挂上“已灭菌/可以灯检”等状态标示并记录。送至已灭菌物品暂存室备用。药液从灌装轧盖至灭菌的间隔时间不得超过2小时。灭菌条件表（特殊品除

8、外） 品种 灭菌温度 灭菌时间 汽压 F0值 100ml 115(1) 32min 0.08MPa(0.005MPa) 8.0 250ml 115(1) 32min 0.08MPa(0.005MPa) 8.0 500ml 115(1) 32min 0.08MPa(0.005MPa) 8.0 9、灯检已灭菌的半成品推至灯检理瓶机，开机，逐瓶上于转盘上，经传送带送入灯检室，在不反光的黑色背景下逐瓶灯检，光源采用20W日光灯，照度为10001500Lx，检品与眼睛的距离为20-25cm，检查标准按卫生部WS-362（B-121）-91规定逐瓶直立、倒立、平视三步法旋转检视，每瓶检视时间不超过15秒，

9、但不得少于4秒，取出不合格品并分因素暂放于不合格暂存间，按各品种要求进行回收或报废处理。灯检每检视2小时必须停检，让眼睛休息20分钟，灯检员每年必须检查视力一次，视力在0.9以上并无色盲色弱等眼疾。10、 贴签包装操作前必须核对待包装品的品名、批号、规格是否与批包装指令一致，有无清场合格证。无清场合格证必须先清场合格后方可进行贴签包装。按计划指令领取所需标签、纸箱、装箱单等，先将标签逐一盖好规定的批号，开贴签机贴签或手工贴签，批号必须字迹清晰、端正无误，贴签必须适中、端正、贴牢、不皱折、不漏贴、不缺角等。贴好瓶签后小心装入纸箱内，不得短少、损伤瓶签，每箱放一张装箱单，待每箱装满后封箱签封牢，堆

10、码整齐，转运到成品待验库，由车间工艺员填写请验单，由QA抽样全检。11、 工作区域及清洁消毒方法工作区域分一般生产区和控制区，控制区又分为100级1万级洁净区和1万10万级洁净控制区及10万级一般控制区。大输液生产工艺规程部门：生产部题目：大输液生产工艺规程4/15文件编号：STP-PC-99000（01）新订：替代：起草：部门审阅：质量审核：批准：执行日：变更记录：修订人： 批准执行日：变更原因及目的：工作区域及清洁消毒方法 岗位 区域 洁净度级别 清洁消毒方法 制水 一般生产区 A每日用自来水冲洗、抹净，管道、罐 体蒸镏水清洗后用纯蒸汽灭菌。洗瓶 理瓶 一般生产区 B每日用0.1%新洁尔灭

11、对设备、墙壁、门窗抹净，地面用水拖净。 粗洗 一般控制区 10万级 C 每日用0.1%新洁尔灭对设备、墙壁、门窗抹净，拖净地面。 精洗 洁净控制区 1万级 D每日用0.1%新洁尔灭对设备、墙壁门窗抹净，拖净地面，并紫外灯或臭氧灭菌30分钟。 漂洗薄膜 洁净控制区 1万级 每日用0.1%新洁尔灭对设备、墙壁、门窗抹净，拖净地面，并紫外灯或臭氧灭菌30 分钟。 洗胶塞 粗洗 一般控制区 10万级 每日用0.1%新洁尔灭对设备、墙壁、门窗抹净，拖净地面。 精洗 洁净控制区 1万级 每日用0.1%新洁尔灭对设备、墙壁、 门窗抹净，拖净地面，并紫外灯或臭氧灭菌30分钟。配液 洁净控制区 1万级 每日用0

12、.1%新洁尔灭对设备、墙壁、门 窗、抹净，拖净地面，并紫外灯或臭氧 灭菌30分钟。罐体及管道、滤器清洗后 蒸汽灭菌30分钟。 灌装 洁净区 1万100级 每日用0.1%新洁尔灭对设备、墙壁、门窗 抹净，拖净地面，并紫外灯对照30分钟， 臭氧灭菌30分钟。轧盖 一般控制区 10万级 每日用0.1%新洁尔灭对设备、墙壁、门窗 抹净，拖净地面。灭菌 一般生产区 每周用湿毛巾抹净设备、门窗，地面用1% 来苏水或2%苯酚拖净。灯检 一般生产区 每周用湿毛巾抹净设备、门窗，地面用1% 来苏水或2%苯酚拖净。大输液生产工艺规程部门：生产部题目：大输液生产工艺规程5/15文件编号：STP-PC-99000（0

13、1）新订：替代：起草：部门审阅：质量审核：批准：执行日：变更记录：修订人： 批准执行日：变更原因及目的： 包装 一般生产区 每周用湿毛帽抹净设备、门窗，地面用1% 来苏水或2%苯酚拖净。 12、菌落检查菌落检查由QA部指定专人负责完成。洁净区每班做一次菌落检查，平均菌落数3个洁净控制区每天做一次菌落检查，平均菌落数10个一般控制区（10万级）每月做一次菌落检查，平均菌落数15个；三、 处方和依据（详见各品种工艺卡）四、 技术安全1、 按GMP要求，药品生产必须严格执行经批准的各项规章制度、规程（SOP）和指令，一切操作必须“按章执行”，特别是以下制度要时刻牢记并执行。双人复核制： 计算时 称量

14、时 投料时 检测时工序清场制： 每一工序结束时 每一批生产结束时 更换品种时 更换规格时 包装结束时或开始时关键点质控制（详见关键质控要点） 半成品质量检查制： 薄膜精洗水检查 胶塞精洗水检查 玻瓶精洗水检查 稀配液中间检验 灌封品中间检查安全生产制：2、 凡电器设备只能电工维修，各岗位的机器设备均由专人负责操作并有固定替身，非指定人员不得擅自开动。3、 压力设备（配液罐、灭菌柜等）必须定期检查。4、 生产过程中发现电机外壳过热和运动中发生异常声音时，必须立即停车检查，所有机器运转部份在转动时禁止用手或其它物件接触。 5、每当机器进行调整后，一定将松过的螺钉紧固好才能开机。 6、灭菌时，从关柜

15、门开始进汽进水到停止灭菌开柜门止，操作人员不允许离开工作岗位，随时观察并如实记录灭菌情况，严禁一个人进行灭菌操作。开灭菌柜门前必须确认：灭菌柜处于“准备”或“结束”状态；灭菌柜内压力指示为0Mpa；灭菌柜内温度小于冷却温度（一般为60）。开柜门拉出货物时必须穿戴好防护面罩。大输液生产工艺规程部门：生产部题目：大输液生产工艺规程6/15文件编号：STP-PC-99000（01）新订：替代：起草：部门审阅：质量审核：批准：执行日：变更记录：修订人： 批准执行日：变更原因及目的：7、使用浓酸、浓碱或其它有腐蚀性物品时，必须戴防护手套、面罩、不得裸手操作。8、岗位操作人员必须按有关规定穿戴好工作衣、帽

16、、袜子及口罩，定期换洗、消毒；各岗位工作服不得穿出本岗位规定范围，未穿戴工作服和劳保用品，不准上岗操作。五、 工艺卫生1、 进入车间所有人员必须更衣更鞋，穿戴合格并净化处理后才能进入不同区域和岗位。 一般生产区 穿分体夹克或衣裤、戴帽和口罩、穿工作鞋或白大褂（非岗位人员）。 一般控制区 穿分体夹克或衣裤、戴帽和口罩，穿拖鞋。 洁净控制区 二次更衣鞋分体式或连体式洁净衣、帽和口罩、工作鞋。 洁净区 二次更衣鞋连体式洁净衣、帽和口罩、工作鞋。2、 生产性人员每年必须体检一次并建立健康档案，传染病患者不得从事接触药品的生产。3、 在生产过程中，不准用手直接接触药液。灌装间不准裸手操作。4、 保持生产

17、操作场所环境整洁，通风（净化后）良好，各墙面（含天棚）无剥落及霉斑、无缝隙，工具、用具定点存放，物料定点堆放，走廊清洁通畅，无杂物存在于操作场所。所有物料的外包装不准进入生产区。5、 生产场所不准吸烟、吃食品，不得带入或存放与生产无关的物品。6、 每天生产完毕或更换产品时均要做好地面、设备、工具的清洗消毒工作，一般生产区每周大清扫一次，控制区按规定每天至少用消毒液擦拭门窗、地面、桌面、设备面和墙面一次，公共场所每天进行清扫，保持清洁卫生。7、 进入控制区、洁净区的人员，操作前必须先洗手，再用0.1%新洁尔灭浸泡或淋洗消毒，再纯水冲净。进入洁净区人员不准留指甲、不准化妆或佩戴饰物（含手表），患有

18、感冒、外伤及其它法定传染病，必须立即调出车间。8、 控制区内不准游岗、串岗，不准高声喧哗，不准打喷嚏、咳嗽和吐痰。不准有其它不卫生行为。六、劳动保护1、 所有岗位操作人员必须按规定更衣鞋合格后才能上岗；2、 所有浓酸、浓碱或其它有腐蚀性的物品一般在车间外配制完毕再带入或有耐酸碱手套和防护面罩保护下才能作业；3、 使用压力容器时必须小心谨慎，要穿戴好防护面罩；4、 进入车间的人员必须戴帽，女士不宜留长发，以免有传动装置带来意外；5、 灯检员每连续灯检二小时后必须让眼睛休息20分钟并每月发放鱼肝油丸保护眼睛；6、 所有操作人员必须注意个人卫生，勤洗澡勤换衣，并按规定领取劳保用品。七、 主要技术经济

19、指标1、 理论产量 500ml规格 总配制量（升） 理论产量（瓶）= 0.51(升/瓶)250ml规格 大输液生产工艺规程部门：生产部题目：大输液生产工艺规程7/15文件编号：STP-PC-99000（01）新订：替代：起草：部门审阅：质量审核：批准：执行日：变更记录：修订人： 批准执行日：变更原因及目的： 总配制量（升） 理论产量（瓶）= 0.255(升/瓶)100ml规格 总配制量（升） 理论产量（瓶）= 0.102(升/瓶)2、 总配制量 总配制量（升）= 一次投料配制量+ 回收量（折纯） 成品入库数（瓶） 3、 成品率（%）= 100 理论产量（瓶） 成品入库数（瓶）回收数（折纯 4、

20、 一次成品率（%）= 100 一次投料理论产量（瓶） 成品入库数5、 灯检合格率（%）= 100 成品入库数+灯检不合格数 成品入库数6、 瓶子利用率（%）= 100 领用玻瓶数 总投料量（不折纯）7、 消耗定额（kg/万瓶）= 成品入库数（万瓶）8、成品入库数=成品数（留样数+检验取样数）各品种消耗定额指标 品 名 原辅包材名 单位 消耗定额 5%葡萄糖注射液 葡萄糖 kg/万瓶 28310%葡萄糖注射液 葡萄糖 kg/万瓶 567葡萄糖氯化钠注射液 葡萄糖 kg/万瓶 283 氯化钠 kg/万瓶 52复方氯化钠注射液 氯化钠 kg/万瓶 52 氯化钾 kg/万瓶 1.7大输液生产工艺规程部

21、门：生产部题目：大输液生产工艺规程8/15文件编号：STP-PC-99000（01）新订：替代：起草：部门审阅：质量审核：批准：执行日：变更记录：修订人： 批准执行日：变更原因及目的： 氯化钙 kg/万瓶 1.9氯化钠注射液 氯化钠 kg/万瓶 53甘露醇注射液 甘露醇 kg/万瓶 568甲硝唑注射液 甲硝唑 kg/万瓶 5.7 氯化钠 kg/万瓶 9.1 输液玻瓶 个/万瓶 10500(5%) 橡胶塞 只/万瓶 10100(1%) 铝塑盖 个/万瓶 10300(3%) 标签 /万瓶 10200(2%) 纸箱 个/万瓶 515(3%)八、 包装要求与贮存方法（一） 装箱内容 包装规格 每箱装量

22、（瓶） 每瓶贴标签（） 箱内附装箱单（） 500ml 20 1 1 250ml 30 1 1 100ml 100 1 10 (二)纸箱规格 装箱规格 尺寸（长宽高） 卡子（长宽高） 纸板 公差 500ml 427335210 422330200 五层瓦楞67mm 2 mm 250ml 445370170 440365165 五层瓦楞67mm 2 mm 100 ml 590293270 五层瓦楞67mm 2 mm （三） 纸箱质量要求： 四角方正，棱角硬直，无涂块，不起泡，不分层，造型美观、平面随压力符合要求； 尺寸大小应符合规定，产品包装时，不宽不挤，大小适宜； 印字清晰，颜色鲜明，端正不歪，

23、装订牢实。（四） 包装要求和贮存方法 标签专人领取，按每日批生产指令限额领取，领取后专人专柜专锁保管，剩余和报废的标签，由操作员与质监员共同销毁并记录，多余的未打批号的标签退回，经手人签字并记录； 标签领回后逐一盖好（印好）批号，贴签要端正，位置适中； 每批结束时统计数量是否与灯检数量相符，防止差错，零头不足一箱时，贮放一房，等有同品种、同规格时混合装箱，箱签上盖上两批批号； 将包装好的成品运入成品待验库，分批、分品种堆放；注意防热、防潮、小心轻放，切勿倒 置，码整齐，挂贴“待验”标示，填写成品请验单，由QA部全检合格并出具合格证，将“待大输液生产工艺规程部门：生产部题目：大输液生产工艺规程9

24、/15文件编号：STP-PC-99000（01）新订：替代：起草：部门审阅：质量审核：批准：执行日：变更记录：修订人： 批准执行日：变更原因及目的：验”标示换成“合格”标示，等待出厂销售；若经QA部全检不合格，将“待验”标示换成“不合格”标示，移至“不合格品”库，通知生产部处理。不合格品在库不得超过6个月。不合格品不准出厂。九、 关键质检要点（下表）输液工序关键质控要点工序质 控 项 目质 控 要 点检查频率制水常水机械净化处理后应符合饮用水标准1次/季去离子水电导率5s/cm，其它符合蒸镏水标准1次/2小时超纯水全检中国药典（最新版）注射用水标准1次/月pH、氨CI-、电导率按药典单项标准检

25、查，电导率2s/cm1次/天注射用水全检中国药典（最新版）注射用水标准1次/月pH、氨CI-、电导率按药典单项标准检查，电导率1s/cm1次/2小时贮水贮水罐蒸镏水清洗后蒸汽灭菌1次/天贮罐材料316L，呼吸器带疏水性过滤器贮水时间洗瓶水贮存不超过12小时，配制水不超过8小时或者在80贮存不超过24小时每天检查记录洗瓶洗瓶室分成理瓶、粗洗、精洗隔断，精洗空气洁净度10万1万级洗瓶后澄明度装洁净水检查，澄明度检查合格；不得有残留水滴，PH5.0-7.04次/天浓配活性炭用量按工艺卡规定每批检查浓配浓度按工艺卡规定每批检查煮沸时间按工艺卡规定每批检查粗滤除净炭未钛棒每天清洗消毒浓配空气洁净度10万1万级1次/月稀配药液含量限度按工艺卡规定1次/批pH值按工艺卡规定1次/批精滤钛棒（0.65m），微孔