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1、白蛋白紫杉醇在NSCLC领域临床研究,目 录,1,一、晚期NSCLC化疗回顾及指南推荐二、白蛋白紫杉醇NSCLC临床研究回顾三、克艾力生物等效及白蛋白紫杉醇正在开展临床研究,1,晚期NSCLC化疗回顾,1,NSCLC的主要化疗药物,化疗的目的是根除肿瘤细胞肺癌病人在诊断时大多数（2/3）超越了手术切除的范围，1/2已经有了临床或潜在的播散，因此化疗在NSCLC的治疗中占有重要地位 表1 NSCLC主要化疗药物,紫杉类药物溶剂对治疗的影响,循环中的胶束将使紫杉醇困在血浆中导致非线性药代动力学，致使紫杉醇的抗肿瘤活性不是剂量依赖性的,Aapro et al.EJC Suppl.2008;6:311
2、Hamad et al.Expert Opin Drug Deliv.2008;5:205219,紫杉醇类药物，促进微管蛋白聚合，抑制解聚，从而抑制肿瘤细胞生长。广泛应用于乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、头颈部肿瘤、胃癌的治疗。,纳米白蛋白紫杉醇：取其精华 去其糟粕,第一个基于纳米技术平台无需溶剂的靶向化疗药物130纳米大小的白蛋白-紫杉醇复合物解决了紫杉醇的溶解性和溶液稳定性问题同时增效、减毒，提高便利性、经济性,NCCN指南-NSCLC晚期或转移性肿瘤的全身治疗 非鳞癌一线,患者对紫杉或多西他赛过敏或患者不能接受标准的预处理方案，白蛋白紫杉醇可以替代紫杉醇或多西他赛,患者对紫杉或多西他赛过敏
3、或患者不能接受标准的预处理方案，白蛋白紫杉醇可以替代紫杉醇或多西他赛,NCCN指南-NSCLC晚期或转移性肿瘤的全身治疗 鳞癌一线,目 录,1,一、晚期NSCLC化疗回顾及指南推荐二、白蛋白紫杉醇NSCLC临床研究回顾三、克艾力生物等效及白蛋白紫杉醇正在开展临床研究,Socinski,MA;Bondarenko,I;Karaseva,NA;Makhson,AM;Vynnychenko,IO;Okamoto,I;Hon,J;Hirsh,V;Bhar,P;Iglesias,JASCO 2011,白蛋白结合型紫杉醇联合卡铂对比聚氧乙烯蓖麻油紫杉醇联合卡铂一线治疗晚期非小细胞肺癌的随机期临床试验,白蛋
4、白结合型紫杉醇的生物学依据,白蛋白结合型紫杉醇利用gp60/caveolin-1/SPARC*的转胞吞途径进入肿瘤微环境，肿瘤内药物高浓度效果(Desai,2008)caveolin-1和SPARC在NSCLC中的过度表达与预后不良相关(YOO,2002;Chin 2005;Koukorakis,2003),*Gp60 白蛋白受体 Caveolin-1 窖蛋白 SPARC 富含半胱胺酸的酸性分泌蛋白,白蛋白紫杉醇联合卡铂vs紫杉醇联合卡铂治疗晚期NSCLC,试验设计,分层因素：年龄(70 vs 70)、性别、分期(IIIb vs IV)、组织类型(鳞癌 vs 非鳞癌)、地区,主要研究终点：OR
5、R次要研究终点：PFS、OS、安全性,Socinski MA et al.J Clin Oncol.2012 Jun 10;30(17):2055-62.,R,1:1,白蛋白紫杉醇显著提高ORR,P=0.005,P 0.001,P=0.808,白蛋白紫杉醇组的ORR显著高于紫杉醇组(33%vs 25%,P=0.005)白蛋白紫杉醇和紫杉醇相比，可显著提高鳞状细胞癌患者ORR：41%vs 24%(P0.001)非鳞癌患者无显著性差异：26%vs 25%，p=0.808,Socinski MA et al.J Clin Oncol.2012 Jun 10;30(17):2055-62.,延长患者P
6、FS和OS,白蛋白紫杉醇组对比紫杉醇组，PFS及OS延长但无统计学差异,Socinski MA et al.J Clin Oncol.2012 Jun 10;30(17):2055-62.,白蛋白紫杉醇组显著延长北美、大于70岁以上患者的OS,Socinski MA et al.J Clin Oncol.2012 Jun 10;30(17):2055-62.,安全性,白蛋白紫杉醇显著降低中性粒细胞减少、感觉神经病变、肌痛、关节痛的发生率，显著增加了血小板减少和贫血的发生率,最常见的3级的不良事件,*：白蛋白紫杉醇更优#：紫杉醇更优,Socinski MA et al.J Clin Oncol.
7、2012 Jun 10;30(17):2055-62.,结论,白蛋白紫杉醇组的客观缓解率显著高于紫杉醇组(33%vs 25%,P=0.005)白蛋白紫杉醇组和紫杉醇组在鳞状细胞癌亚组患者中的缓解率分别为41%vs 24%(P0.001)白蛋白紫杉醇组显著延长了70岁的老年患者（19.9月 vs.10.4月，P=0.009）的生存期白蛋白紫杉醇耐受性好，与溶剂型紫杉醇相比，显著降低感觉神经病变、肌痛和中性粒细胞减少，而贫血和血小板减少发生率显著增加,白蛋白紫杉醇顺铂对比吉西他滨顺铂,研究设计,分层因素:组织学(鳞癌 vs 非鳞癌),主要研究终点:独立放射学评价基于RECIST标准的客观缓解率OR
8、R（CR+PR）次要研究终点:PFS 及OS(治疗后随访18个月)安全性（NCI CTCAE v3）,直至发生PD或不可接受的毒性。,疗效,总体人群 ORR：TP VS GP52%VS 27%P0.001TP组明显优于GP组,鳞癌亚组ORR：TP VS GP60%VS 36%P=0.024TP组明显优于GP组,疗效,中位PFS：TP组 VS GP组：18.5月 VS 7.5月（P0.05),安全性,TP组血液不良反应更低一些,小结：,总ORR：TP：GP 52%VS 27%，TP组明显优于GP组两组耐受性良好，而TP组血液不良反应更低一些白蛋白紫杉醇联合顺铂方案优于吉西他滨联合顺铂方案,白蛋白
9、结合型紫杉醇、卡铂联合贝伐单抗一线治疗进展期非鳞非小细胞肺癌的II期临床研究,J Thorac Oncol.2009 Dec;4(12):1537-43,Reynolds C,Barrera D,Jotte R,Spira AI,Weissman C,Boehm KA,Pritchard S,Asmar L.US Oncology Research,Inc.,The Woodlands,Texas,USA,研究设计,IIIB/IV期NSCLC白蛋白结合型紫杉醇300mg/m2，卡铂AUC=6，贝伐单抗15mg/kg，21天/周期，直至疾病进展或不可耐受的毒副作用最多进行4周期可以根据患者和临床
10、医生的慎重决定选择再进行2周期不进行贝伐单抗维持治疗主要研究终点为客观缓解率(RR),J Thorac Oncol.2009 Dec;4(12):1537-43,研究结果,CR-完全缓解,PR-部分缓解,CI-置信区间,SD-疾病稳定,J Thorac Oncol.2009 Dec;4(12):1537-43,同类研究的比较分析,目 录,1,一、晚期NSCLC化疗及指南推荐二、白蛋白紫杉醇NSCLC临床研究回顾三、克艾力生物等效及白蛋白紫杉醇正在开展临床研究,29,试验设计生物等效性研究采用随机、两周期、自身交叉对照研究设计（PAB为试验药T，Abraxane为参比药R），受试者随机接受RT或
11、TR 2周期治疗（260mg/m2/21天）；非PD受试者进入延长用药期，均应用试验药（260 mg/m2/21天）直至疾病进展或毒性不可耐受。评价标准两制剂的Cmax、AUC0-和AUC0-t的对数转化形式的比的90%置信区间在80%-125%等效区间内，认为两制剂具有生物等效性。,克艾力生物等效临床研究,中华医学杂志,试验设计,2016年3月1日至5月24日，共纳入40例转移性乳腺癌患者,克艾力与原研药生物等效,中华医学杂志,31,总紫杉醇平均浓度-时间图,游离紫杉醇平均浓度-时间图,在本研究中，试验药注射用紫杉醇（白蛋白结合型）安全性和耐受性良好，不良反应大多数是1-2级，未发生Abra
12、xane未报道的不良反应。,中华医学杂志,克艾力与原研药不良反应一致,本研究结果显示ORR为40%（95%CI,24.8%-55.2%），一线治疗有效率高于非一线治疗（43.8%vs 25%），未接受过紫杉类治疗有效率高于接受过的患者（45.5%vs 37.9%），中位PFS为49周（95%CI,30周-NA）。,中华医学杂志,克艾力疗效肯定,初步结论,药代动力学,安全性,有效性,260 mg/m2注射用紫杉醇（白蛋白结合型）试验药与参比药在人体内的总紫杉醇及游离暴露程度具有生物等效性。,在本研究中，试验药注射用紫杉醇（白蛋白结合型）安全性和耐受性良好，不良反应大多数是1-2级，未发生Abraxane未报道的不良反应。,ORR为40%，一线治疗有效率高于非一线治疗（43.8%vs 25%），未接受过紫杉类治疗有效率高于接受过的患者（45.5%vs 37.9%），中位PFS为49周（95%CI,30周-NA）疗效肯定。,中华医学杂志,白蛋白紫杉醇NSCLC领域正在开展试验,白蛋白紫杉醇单药/与卡铂联合,白蛋白紫杉醇与PD-1/PD-L1抑制剂联合,白蛋白紫杉醇与其他药物联合化疗,谢谢,探索永无止境 希望就在前面,
