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1、同种异体肾移植内科诊疗规范同种异体肾移植（a1.1.ograftrena1.transp1.antation）是终末期肾病（endstagerena1.disease,ESRD）的重要治疗手段，也是理想的肾脏替代治疗方法。同种异体肾移植根据供肾来源,可分为尸体肾移植和活体肾移植。近年我国由于尸体供肾的减少及人们观念的转变,活体肾移植数量显著增加。随着组织配型技术的进步、排斥反应免疫学机制的研究进展及新型免疫抑制剂的问世,肾移植技术取得长足进步，患者和移植肾长期存活率显著提高。为保证肾移植的顺利进行及移植肾和患者的长期存活,需要对拟行肾移植的患者进行严格的术前评估、术后规范处理及长期管理,此均为
2、肾移植的内科问题。下面简要介绍。【受者选择】（一）移植指征各种病因导致的不可逆的ESRD并达到透析指征时，均可考虑肾移植。原发病为糖尿病者因心血管并发症发生率高，可适当提早肾移植，其最理想模式是同时接受肾脏和胰腺移植。（一）禁忌证绝对禁忌证包括配型不符、患者不能耐受移植手术等。相对禁忌证包括活动性感染，如活动性乙型和丙型肝炎病毒感染、未控制的结核分枝杆菌感染和活动性艾滋病等;进展期代谢性疾病;新近发现（v2年）或不能有效治疗的其他脏器恶性肿瘤;无法保证移植肾血供的血管疾病等。此外，预期寿命短、静脉吸毒、原发性高草酸血症、无法承担移植后费用及依从性差者不建议行肾移植。一些疾病术后易出现移植肾肾病
3、复发，虽不是移植禁忌证，但需考虑选择供肾类型，一般不选择活体供肾。对于自身免疫性疾病相关性肾病，需治疗至循环抗体阴性后再手术，否则易复发。此外，婴幼儿应先行透析治疗,待体重增长至10-20kg以上时再手术;高于65岁尤其是伴有其他脏器严重疾病时，选择移植应慎重。【供者选择】供者应符合下列条件:年龄为20-65岁。无相应脏器疾病。肾功能和尿液检查正常，无慢性肾脏病病史和可累及肾脏的慢性病如糖尿病、高血压等。无恶性肿瘤（非转移性颅内肿瘤除外）。无传染性疾病或系统感染性疾病。T淋巴细胞毒交叉试验阴性。无精神异常。目前临床上相当部分为活体供肾，多来自血缘相近的亲属以及脑死亡捐肾者。为保证活体供肾者安全
4、,建议亲属供肾者年龄在2030岁以上，以2055岁为好，且无手术禁忌证和遗传性家族性疾病。【术前准备】(一)组织配型1 .H1.A配型供者与受者间相容性的主要决定因素是人类白细胞抗原(H1.A),包括I类和类,前者主要为H1.A-A、H1.A-B,后者主要为H1.A-DR,每种各有两个抗原，故主要有六个H1.A抗原。通常H1.A匹配程度越高，术后生存率越高。2 .交叉配型可了解受者体内含有的各种抗体,筛选出已致敏的受者。目前开展的是淋巴细胞交叉配型试验,可了解受者血清中是否存在针对供者淋巴细胞的抗体。3 .群体反应性抗体检测群体反应性抗体(PaneIreactiveantibody,PRA)为
5、一种特异性的抗H1.A抗体，通过检测可判断等候移植者的致敏情况。一般PRA10%称为致敏，50%为高度致敏。术前PRA水平越高，术后急性排斥反应发生率越高。4 .血型供者和受者血型原则上应相同,或达到输血要求。但也有报道血型不相容者行合适的移植前处理后成功肾移植。(-)受者病情评估和术前处理术前应对患者手术和术后免疫抑制剂治疗的耐受性作详细评估。1 .感染性疾病应做H1.V、乙型和丙型病毒性肝炎、巨细胞病毒(CMV)感染等检查。原则上H1.V阳性者不做移植；乙型和丙型病毒性肝炎患者需肾移植时,应待肝炎病情稳定后手术，并需排除早期肝癌，有严重肝衰竭者可同时做肝移植。此外，有条件时应行丁型肝炎病毒
6、检测，其携带者禁止行肾移植。2 .原发病的评估及治疗某些肾脏病在移植后易复发，故术前应尽可能明确原发病的诊断。ESRD患者如病情不稳定，应先行透析治疗，以纠正危及生命的紧急情况,提高患者手术耐受性。对于维持透析患者，应在术前48小时内行透析治疗。3 .心理评估和治疗术前应向患者及其家属简要介绍移植的有关知识，手术的必要性和可能出现的并发症等，以取得他们的合作，消除思想顾虑。(三)供者健康状况评估应作详细检查，以了解有无禁忌证。对于活体供肾者,还应行分肾肾小球漉过率检测,选择滤过率较低的肾脏给受者。对于脑死亡患者，除常规评估外，还应排除系统感染性疾病等潜在疾病，以免给受者带来严重并发症。(四)高
7、致敏受者的处理致敏受者术后发生急性排斥反应的风险大、远期预后差，因此多不建议肾移植。但因供肾减少，受者等待时间长，而新型免疫抑制剂的应用使排斥反应的发生得到显著改善，导致接受肾移植致敏者显著增加,但此类患者在移植前需进行预处理，以降低术后急性排斥反应的发生风险。【术后随访和治疗】-术后应密切随访肾功能、肝功能、血液学、尿液学、肾脏B超等，并监测尿量情况，以了解移植肾功能和血供情况、有无急性排斥反应及免疫抑制剂的不良反应等。(-)术后早期处理1 .维持水、电解质和酸碱平衡术后早期可出现明显多尿;也可因移植肾功能延迟恢复引起无尿或少尿,故易出现水、电解质和酸碱平衡紊乱,应及时识别和纠正。2 .防治
8、感染术后放置导尿管、肾和膀胱周围引流管，以及免疫抑制剂应用等极易诱发尿路、肺及创面感染，故应加强支持治疗和消毒隔离，早日拔除不必要的插管,并预防性应用抗生素和更昔洛韦或阿昔洛韦等。3 .饮食术后根据肠道情况，予流质、半流质和普通饮食；肾功能快速恢复者不限制蛋白质摄入量;原有高血压、心脏显著扩大或心功能减退者仍应适当限制钠盐与钾盐。(-)免疫抑制治疗免疫抑制治疗是预防和治疗排斥反应的主要措施，也是移植肾长期存活的关键。理想的免疫抑制剂应仅选择性地抑制排斥反应，但目前大多药物的免疫抑制作用是非选择性的，故可使机体对细菌、真菌和肿瘤等的免疫降低。I-非选择性免疫抑制剂糖皮质激素:手术前即刻或术中给予
9、甲泼尼龙200300mg静脉滴注,后快速减量并口服维持,术后1周泼尼松减为每H30mg.如病情稳定612个月，可减量至1015mg每日或隔日维持治疗。硫哩I吟:起始量为35mg(kgd),用药后约5天可获稳态血浓度，维持剂量为1.3m#(kgd)。该药经肝脏代谢，肾衰竭时无须调整剂量，不良反应有骨髓抑制、肝损害和秃发等吗替麦考酚酯(mycopheno1.atemofeti1.,MMF):为硫睦瞟吟的衍生物，免疫抑制作用较硫哩瞟吟强，不良反应则较小，可代替硫哩瞟吟。术后推荐每日口服2g,分两次服用。临床也可通过监测吗替麦考酚酯血药浓度来调整该药剂量,目前推荐的肾移植受者霉酚酸目标浓度为30-60
10、(mgh)/1.。环抱素A(CSA)和他克莫司(tacro1.imus,FK506),统称钙调磷酸酶抑制剂：CsA一般推荐为术前IOmgzkg一次，术后810mg(kgd),逐渐减量至35mg(kgd)维持用药，分两次服用；FK506起始剂量推荐为0.1-0.2mg(kg-d),分两次服用。两药均需根据血药浓度进行剂量调整，以免出现药物毒性。不良反应主要是肝、肾毒性，CSA也可引起高血压、毛发增多和牙龈增生,FK506则可引起糖耐量异常和糖尿病。西罗莫司(SirOIimUS,原称rapamy-cin)；结构与FK506相似，免疫抑制作用与FK506相当。通常采用每天1次给药方案,首剂负荷量为6
11、mg,第2天开始剂量为2m附d,此后根据药物谷浓度调整剂量，通常目标靶谷浓度为58ngm1.为避免食物对药物浓度的影响,可固定在餐前或餐后给药。不良反应有高脂血症和血栓性血小板减少性紫瘢等。该药的肾毒性小且有抗肿瘤作用,适用于钙调磷酸酶抑制剂肾毒性受者的替代治疗及有肿瘤病史者(表17-5-0-1)o表175-0-1肾移植后维持期免疫抑制药的剂量或血物溶度范围药物Co(谷溶C,2小时峰溶移植术后1个月，但VI年环抱素A200-他克莫司812ngm1.吗替麦考酚1.5gd泼尼松030mg约OOOngZm1.移植术后年环抱素A他克莫司吗替麦考酚100200ng/38ngm1.1.5gd400TOOn
12、g/泼尼松0IOmg2 .选择性免疫抑制剂目前常用的为淋巴细胞抗体，包括：抗淋巴细胞球蛋白(an1.i1.ymphocy1.eg1.obu1.in,A1.G)和抗人T淋巴(胸腺)细胞球蛋白(anti1.hymocyticg1.obu1.in,ATG),主要用于移植早期预防排斥反应，不良反应有畏寒、发热、尊麻疹、关节酸痛和血小板减少等。原位克隆OKT3(OrIhOCIoneOKT3),系针对CD3分子的特异性单克隆抗体,可有效逆转肾移植排斥反应，用于治疗对激素无反应性的急性排斥反应，包括心、肝移植排斥反应。用药过程中要注意首剂治疗反应。抗白介素-2受体单克隆抗体，可显著减少急性排斥反应发生率和糖
13、皮质激素剂量，不良反应明显低于OKT3。3 .肾移植术后免疫抑制方案的选择和应用免疫抑制方案包括免疫诱导和维持治疗。免疫诱导方案以上述特异性的蛋白类免疫抑制剂为主，其中ATG、A1.G及OKT3诱导治疗因可能会增加感染风险，临床已较少应用。目前常用的诱导药物为抗I1.-2RMab制剂，其不良反应少，用后感染发生无显著增加。维持性免疫抑制方案主要采用多种非特异性免疫抑制剂的联合应用。常用的联合治疗方案有环抱素+硫哩瞟吟+泼尼松、环抱素+吗替麦考酚酯+泼尼松、他克莫司+吗替麦考酚酯+泼尼松、西罗莫司+钙调磷酸酹抑制剂+泼尼松和西罗莫司+吗替麦考酚酯+泼尼松。临床可根据患者实际情况选用。(三)排斥反
14、应及其处理指受者对移植器官的一种免疫反应，包括超急性排斥反应、加速性急性排斥反应、急性排斥反应和慢性排斥反应等类型。早期诊断和及时治疗对保护移植肾功能、提高生存率十分重要。1.超急性排斥反应(hyperacuterejection,HAR)为移植肾在恢复血流后即刻或几小时内发生的急性不可逆的体液免疫反应。均发生于移植后48小时内，大部分发生于手术过程中或术后几小时。典型表现为移植肾开放血流后无尿或尿量减少并迅速停止或仅有少量血性分泌物,移植肾脏色泽迅速由红转花斑,进而呈暗红色、暗褐色甚至紫色。对于该病的治疗目前尚无良策，一旦发生,应尽早切除移植肾。严格的术前准备是防治的最好办法。2 .加速性急
15、性排斥反应(acce1.eraterejection)属急性体液性排异反应。多发生于移植术后25天，亦可延至4周或更晚。发生越早，程度越重。病理改变主要表现为肾小球和肾小动脉广泛性血管病理损害，如纤维蛋白和血小板沉积、纤维蛋白样坏死、内皮细胞水肿、中性粒细胞黏附于血管壁、血管腔内有不同程度血栓形成、出血和梗死灶等。常以发热或尿量减少为首发症状，可伴有乏力、恶心、呕吐、腹胀、肾区胀痛,并可出现肉眼血尿，继而少尿、无尿，肾功能快速减退和丧失,血压显著升高，移植肾区持续隐痛或剧烈刺痛难以耐受或仅有胀痛，肾质地显著变硬，常伴压痛,个别发生肾破裂出血。移植肾动态肾显像常显示无血流或极少血流通过。临床上如
16、怀疑该病，应尽早行移植肾活组织检查，一旦确诊，应及早用ArG或A1.G治疗，如无效,可考虑摘除移植肾。3 .急性排斥反应(acuterejeCtiOn)系细胞免疫反应所致，为术后1年内移植肾失功能的主要原因。多发生在术后36个月内。表现为急性肾损伤、高血压和轻度的白细胞增多，可有发热、移植肾肿大和胀痛，也可无明显症状。特征性病理表现为肾小管炎，肾小管上皮细胞间淋巴细胞浸润，肾间质炎症常见。需与肾前性因素引起的肾功能减退、CSA肾毒性、尿路感染和梗阻作鉴别。确诊有赖于肾活检病理检查。治疗首选甲泼尼龙冲击疗法，效果不佳时可应用A1.G、OKT3、CSA等。多数患者无须摘除移植肾，但是对于频繁发作、
17、难以控制的急性排异并伴有明显全身症状者、排异反应伴有不可逆的肾功能损害且局部症状明显者、移植肾特异性感染者、移植肾破裂难以手术修补者可考虑摘除移植肾。4 .慢性排斥反应(ChrOniCrejeCtiOn)指移植物慢性进行性功能减退，统称为慢性移植肾失(chronicrena1.a1.1.ograftdysfunction),原因包括原发肾脏病复发、高血压、CSA和FK506的肾毒性、慢性排斥反应等。多发生在术后612个月后，病情进展缓慢,是影响患者长期生存的主要因素。目前缺乏有效的治疗措施。应用ACE1.控制系统高血压和肾小球高血压有助于延缓肾功能减退。肾活检有助于鉴别诊断。（四）肾移植并发症
18、及处理随着肾移植技术的进步，外科并发症已逐步减少，内科并发症已成为移植患者的主要问题，也是影响患者预后、生活质量的重要因素，主要包括感染、心血管并发症、代谢性疾病、肿瘤等。1 .感染由于免疫抑制剂的应用，移植术后感染十分常见，是患者死亡的重要原因,且可诱发排斥反应。感染可发生在移植物，也可发生在其他脏器。感染部位和致病病原体与移植后时间和机体的免疫状态有关。术后1个月内的感染主要与外科手术直接相关，属医院内感染,包括伤口感染、肺炎、导管相关性脓毒症和尿路感染,致病菌主要为细菌和真菌。术后6个月后的感染则主要为机会性病毒、原虫和细菌感染，尤其易发生在加强抗排斥反应后。及时调整免疫抑制剂用量，避免
19、因误诊排斥反应而增大免疫抑制剂用量等对减少感染的发生很重要。细菌感染:术后1个月内的感染以细菌感染最为常见，手术创口、肺部和尿路是最常见的感染部位,导管相关性脓毒症也较常见。手术1个月后则以机会菌感染多见。由于免疫抑制剂和糖皮质激素的应用，感染的临床表现常较为隐匿或不典型,可迅速发展为全身性感染而无明显局部感染灶。故应早期识别和诊断，及时有效治疗。系统体检、血液学、影像学和病原学检查尤其是血培养对诊断十分有帮助。在治疗方面，细菌感染时除根据细菌培养和药物敏感性试验结果外，常应联合应用广谱抗生素,但药物的应用需考虑到其肝、肾毒性。病毒感染:常见于术后6个月内，多为疱疹病毒感染，其中以CMV感染最
20、为常见,后果也最为严重，可导致弥漫性肺部感染而致死。CMV感染多表现为发热、肝脾大、白细胞减少等,可侵袭胃肠道和肺。血清CMV-IgM抗体升高，血、尿、痰液中巨细胞病毒抗原检测阳性，尿液、扁桃体分泌物或支气管吸出液分离出病毒或涂片染色寻找到包涵体有助于诊断。CMV肺炎治疗的一线药物是更昔洛韦，疗程一般为24周。抗CMV特异性免疫球蛋白可用于辅助治疗。严重呼吸功能障碍者可同时应用中等剂量糖皮质激素（甲泼尼龙4080mgd）,并暂停其他免疫抑制剂。移植6个月后则以慢性病毒感染常见，如乙型和丙型肝炎病毒感染、CMV感染和EB病毒感染等。移植前乙型肝炎病毒无免疫者应接种疫苗。真菌感染:移植后深部真菌感
21、染是较常见的严重并发症。可发生在术后任何时期，但多见于头3个月内，多因反复大剂量激素冲击或长期用广谱抗生素或伴随于弥漫性肺部感染发生。常见菌株有念珠菌、曲菌和奴卡菌等。口腔和皮朕真菌感染需局部用药,深部真菌感染则需全身用药，可选择两性霉素B和叙康睦等。对于侵袭性曲霉菌肺炎,高分辨率胸部CT结合痰液的病原学检查具有较好的敏感性和特异性,G试验和GM试验也有辅助诊断价值，关键是掌握检测的时机和频度。曲霉菌感染可选用伊曲康哩或伏立康哩治疗。当高危患者出现咯血、胸痛等症状且高分辨率CT有特征性表现时，足以拟诊并开始治疗。对于真菌感染，早治疗是降低死亡风险的关键。卡氏肺抱菌感染：多见于长期免疫抑制剂治疗
22、和低球蛋白血症者。多发生于术后3个月内，临床表现为高热、干咳、呼吸困难，病程进展快，可出现低氧血症和呼吸衰竭，低氧血症可发生在呼吸困难或肺部X线改变之前。X线摄片早期可出现两肺野散在不规则、网状、细小结节状阴影，进而肺门周围有模糊阴影,增大成结节并融合。本病确诊较为困难，病原体检出率低。一旦高度怀疑，即应尽早选用喷他眯(Pentamidineisethionate)复方磺胺甲嗯ft(SMZ)或磺胺喀颊SD)治疗。高危者服用小剂量磺胺曙睫有一定预防作用。2 .心血管并发症术后高血压多见，是影响移植肾功能的重要因素。发生原因包括原发病、排斥反应、肾动脉狭窄和CSA肾毒性等。一旦出现血压高，应仔细鉴
23、别原因。治疗优选ACE1.ARB和钙通道阻滞剂，降压目标为130/8OmmHgO心脏并发症是肾移植患者的重要死亡原因，术前详细的心脏病筛查、及时防治相关危险因素是防治的重要措施。3 .内分泌和代谢并发症肥胖在肾移植患者多见，适当的饮食控制和锻炼有助于防治。60%左右的肾移植患者可发生高脂血症，其发病与免疫抑制药物的应用有关，治疗上应联合饮食干预和药物治疗。糖尿病也是移植术后的重要并发症，其发病与糖皮质激素、FK506及肥胖等有关。4 .肾脏原发疾病复发一些肾脏病在术后可复发。原发性肾小球疾病:局灶节段性肾小球硬化的复发率高达20%-30%;膜增生性肾炎和IgA肾病等术后也可复发。继发性肾小球疾病：如溶血尿毒症综合征、镰状细胞病、轻链沉积病、自身免疫性疾病相关肾病、过敏性紫瘢性肾炎、肾淀粉样变、原发性混合性冷球蛋白血症等。此外，草酸盐沉积症患者移植肾损害复发率极高。肾移植后原发肾脏病复发多发生在术后92个月，可表现为单纯蛋白尿、肾病综合征或普通型慢性肾炎，多数患者肾功能在较长时间内保持正常，亦有在术后早期或病程中突然出现进行性肾功能减退。肾活检病理检查有助于明确诊断。临床上原发肾脏病复发应与慢性排斥反应、CSA肾毒性和高血压肾损害等作鉴别。5 .恶性肿瘤长期应用免疫抑制剂患者恶性肿瘤的发生率为5%6%,是普通人群的IOO倍。以皮肤癌和恶性淋巴瘤等多见，临床应重视。
